微波辐射快速合成喹诺酮类药物关键中间体7-卤代-6-氟-1-甲基-4-氧代-1, 4-二氢-[1, 3]硫氮杂环丁烷并[3, 2-a]喹啉-3-羧酸乙酯

采用微波辐射法简便、快速、高效地合成喹诺酮类药物关键中间体7-卤代-6-氟-1-甲基-4-氧代-1, 4-二氢-[1, 3]硫氮杂环丁烷并[3, 2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。中间产物及目标化合物的结构经 IR、¹H-NMR、MS谱和元素分析确证。结果表明在微波辐射下反应物分子内环合反应速度显著加快,中间产物及目标化合物的收率均有所提高。 关键词：微波辐射法;三环喹诺酮;环化     

莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢．4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯依次经醚键断裂、酯化、二氟甲基醚化得1．环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉．3-羧酸乙酯，然后经过螫合、与[1S，6S]-2．叔丁氧羰基．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷缩合、最后脱除叔丁氧羰基保护得到1-环丙基．8．二氟甲氧基-7-[（1S，6S）．2，8．二氮杂双环[4，3，0]壬烷．8．基]-6-氟．1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱（ESI）所确证，并测定了其体内外抗菌作用，结果表明该化合物优于对照药环丙沙星，与莫西沙星相当或略优，尤其对肺炎链球菌29074的体内活性突出，值得深入评价。     

硫酸二乙酯作乙基化剂制备-7氯-1-乙基-6-氟1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的工艺改进

本文采用硫酸二乙酯与7-氯-6-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯反应,然后用氢氧化钠液水解得7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。其总收率为80％,此法降低了原料成本,简化了工艺,适合工业生产。     

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)经40%氢溴酸水解得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸(4),再在三甲基氯硅烷存在下经乙醇酯化得1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1),总收率为52.1%。也可用2在无水三氯化铝作用下水解直接得到1,收率66.9%。     

普卢利沙星关键中间体的合成

3，4-二氟苯胺经一系列反应制得[（3，4-二氟苯胺基）（乙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯，再经闭环、羟基保护、氯代，最后脱保护、闭环得到普卢利沙星关键中间体6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-α]喹啉-3-羧酸乙酯，总收率23％。     

巴洛沙星的合成

目的 合成巴洛沙星（Balofloxacin），并进行工艺优化。方法 以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料，经保护、缩合、水解等反应制得抗菌药巴洛沙星。结果 合成目标化合物，总收率为54．9％。结论 本工艺反应条件平和，成本较低，收率较高。     

4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯的合成

以邻苯二胺为起始原料，经过缩合、氯代、烷基化和取代反应来合成4-[[1-[（4-氟苯基）甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。该合成方法操作简单，总收率达到30．7％。     

5-氨基-8-甲氧基-喹诺酮类的合成及其体外抗菌作用

以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料依次经过硝化、还原和水解三步反应制得5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后分别与2（R）-（-）／2（S）-（＋）或2（R，S）-甲基哌嗪缩合，得到3种目标化合物（5a、5b和5c）。测定它们对20株临床分离和标准革兰阴性菌和标准革兰阳性菌的最低抑菌浓度。结果表明，5a和5b的体外抗菌活性与外消旋体5c基本相当。     

普卢利沙星的合成

用3,4-二氟苯胺制得6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯,在乙醇中与盐酸反应得到巯基化合物后,经与1,1-二碘乙烷环合、与哌嗪缩合、酸性水解得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,最后与由3-羟基-2-丁酮和三光气反应后溴代得到的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合,得到氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,总收率26%(以3,4-二氟苯胺计).     

吡酮酸类抗茵药物的研究XVI．6-氟-1-（2-氟-5-吡啶基）-7-（1一哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗茵作用

合成了14个6-氟-1-(2-氟-5-吡啶基)-5．7．8-不同取代-1．4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物．测定了它们对14株革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的MIC值．并与环丙沙星对照。结果表明,这些化合物的抗菌活性均很弱。     

新型喹啉酸咪唑乙酯类化合物的合成及活性研究

目的：设计合成新型的抗厌氧菌喹诺酮类药物。方法：首先由1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑经氯代、碘交换生成1-碘乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，然后再与各种哌嗪4位取代的1-烷基-6-氟-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸作用生成目标化合物。结果：设计合成了一系列新型含咪唑结构的喹啉酸乙酯类似物，利用元素分析、核磁共振进行了结构确认，活性测试表明所合成的16个化合物中，化合物d4、d15的抗厌氧菌活性略高于甲硝唑，体外抗革兰氏阴性细菌的活性低于对照物诺氟沙星。     

6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯的合成

3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯,先后与由丙二酸二乙酯在无机碱中成的盐和氯甲基甲醚反应后加热环合,得到氟喹诺酮类抗菌剂普卢利沙星的中间体6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯,总收率85.7%.     

HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4的合成工艺研究

目的优化HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4合成方法。方法以D-乳酸乙酯和双乙烯酮为原料制备(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-3-氧代丁酸酯(3),3与2-噻唑-甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛制备得到(R)-(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(6),6与乙醇锂反应得到(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(7),7经NBS溴化后与吗啉反应得到目标化合物GLS4。结果与结论 GLS4结构经MS、~1H-NMR谱确证,并对其进行了旋光测定。该路线合成总收率为36.7%,较文献收率提高了12.5%,优化后的工艺各步反应条件温和,原料成本降低,可为工业化生产提供参考。     

氟哌酸原料药中微量脱羧物生成的另一途径

提出了氟哌酸原料药中微量脱羧物作为杂质6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉(1)产生的另一途径是:7-氯-6-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(2)乙基化时生成的副产物4被水解成羧酸5,5与哌嗪缩合的同时脱羧,生成1。并用~1HNMR方法测定了用不同烷化剂所得乙基化产物中4的含量。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

1-乙基-1,4-二氢-7-硝基-4-氧-6-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸的合成

氟哌酸(Norfloxacin,8)为吡酮酸类抗菌药物的优秀代表之一,由7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸同无水哌嗪缩合而得,由于氯、氟对亲核取代相竞争,在一般条件下有25％左右的氟被哌嗪取代了的副产物生成(J Med Chem 1980,23:1358)。基于芳香硝基对亲核试剂的敏感性高于氯(化学通报 1983,(5):38),我们设想把7-位氯改为硝基,即用1-乙基-1,4-二氢-7-硝基-4-氧-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(1)与无水哌嗪反应、有可能减少     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅱ.7-氨基-1-乙基-6-氟-l,4-二氢-4-氧掛喹啉-3-羧酸乙酯的合成

已报道了一系列2,6-取代的8-乙基-5,8-二氢-5-氧攒吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的合成与抗菌活性。最近Hiroshi Koga等通过构效关系的研究,指出6-位氟取代的吡酮酸类化合物不仅扩大了抗菌谱,而且增强了抗菌作用。为了进一步了解其构效关系并筛选更有效的抗菌药物,我们从4-氟-3-硝基苯胺(Ⅳ)出发,合成了7-氨基-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧掛喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅸ)。 为了用最简便的方法得到(Ⅳ),我们企图用工业原料(Ⅰ)进行部分还原而获得。关     

2-正丁基-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的合成

目的：合成2－正丁基－1，3－二氮杂螺[4,4]-壬－1－烯－4－酮。方法：以环戊酮合成的1－氨基环戊酸为起始原料。结果：1－氨基环戊酸经过酯化，与戊亚氨酸乙酯缩合得目标化合物。结论：该合成工艺有一定改进。     

加替沙星主要相关杂质的分离和鉴定

目的加替沙星原料药中相关杂质的分离及结构鉴定。方法用液相色谱/质谱联用技术分离并鉴定加替沙星原料中的主要相关杂质,并合成了两个化合物:1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(简称DMP)和1-环丙基-6-氟-8-羟基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(简称DMO)。比较合成的化合物与原料中相关杂质的液相色谱、紫外吸收光谱及质谱。结果相关杂质的分子量比加替沙星少14,即一个亚甲基,合成的DMP的液相色谱、紫外吸收光谱及质谱分析结果与原料药中相关杂质一致。结论确证了该相关杂质的结构为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。     

2—取代—6—氧代—8—氟—9—含氮杂环—6H—咪唑并（4，5，1—ij）喹啉—5—羟酸及其类似物的合成和抗菌活性

6－氟－7（4－甲基－1－哌嗪基）－8－氨基－4－氧代－1，4－二氢喹啉－3－羧酸乙酯（5A）和脂肪酸在PPA中缩合，得2－烃基－6－氧代－8－氟－9－（4－甲基－1－哌嗪基）－6H－咪唑并（4，5，1－ij）喹啉－5－羟酸（2Ab-2Ae），6－氟－7－含氮杂环－8－氨基－4－氧代－1，4－二氢－3－喹啉羧酸（9A-9D)与各种酸在PPA中缩合或与原甲酸三乙酯缩合或经重氮化反应，可分别得到其它目的物2Af-2Ah,2Bc,2Cc,2Aa-2Da,2Bi和2Ci。体外抗菌筛选证明仅化合物2Ab和2Ac具有中等程度的抗菌作用。