Lynch 综合征的诊治进展和家系管理*

Lynch 综合征（Lynch syndrome,LS）是遗传性结直肠癌中最常见（约占5%）的一类常染色体显性遗传病,错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其区别于其他遗传性结直肠癌的两大特点。近年来,研究发现在诊断和治疗上,LS与散发性结直肠癌有一定的区别;此外除了患者本人的诊断和治疗,整个家系的管理也至关重要。此类疾病应当引起临床高度重视。本文对LS的最初定义、诊断标准和筛查标准的变迁、最新治疗进展和家系管理进行综述,旨在帮助临床了解LS,给予患者合理的治疗,以及对其家系成员适当的干预和监控,尽可能降低患癌风险。      

Lynch综合征研究进展

摘 要：Lynch综合征（Lynch syndrome,LS）又称遗传性非息肉病性结直肠癌,是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征,占结直肠癌的２％～５％。指的是那些具有错配修复（MMR）基因突变导致易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的个体。文章就国内外近10年关于MMR基因突变的特点和对LS的诊断和筛选及其应用的进展作一综述。     

结直肠癌变的两个分子生物学途径

结直肠癌可以分为遗传性的和非遗传的,遗传性结直肠癌有两种,一种是家族性腺瘤息肉病（famlllaladenomatouspolypests,FAP）,另一种是遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditarynonpolyposiscol－orectalcancer,HNPCC）。非遗传性结直肠癌即为散发性结直肠癌。遗传性结直...     

Lynch综合征研究进展

[摘要] Lynch 综合征（Lynch syndrome,LS）是一种常染色体显性遗传病,是由于几种DNA 错配修复（mismatch repair,MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）中的一种出现种系突变,或由于EPCAM基因缺失导致MSH2 表达丢失引起。LS是遗传性结直肠癌（colorectal cancer,CRC）最常见的原因,其特征为患CRC和子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）的风险显著增加,且存在发生其他几种恶性肿瘤的风险。对于LS 的诊断,目前几种临床病理学标准（如阿姆斯特丹标准等）已被用于识别存在Lynch 综合征风险的个体。然而,这些标准的敏感性及特异性有限,仍有赖于临床医生对LS的警惕并关注其家族史。伴有MMR基因变异的LS相关肿瘤通常具有微卫星高度不稳定的特征,由于移码突变新抗原的存在,可以激发强大而持久的免疫反应和肿瘤浸润淋巴细胞浸润,所以对于LS患者,免疫检查点抑制剂将会是一种很有前景的治疗方法。由于LS是一种基因遗传病,与DNA错配修复缺陷具有独特关系,对其的充分理解对相关肿瘤的诊断、预防和治疗具有重要的临床意义。     

Lynch综合征筛查及治疗研究进展

家族遗传性结直肠癌是一类由于基因胚系变异导致的疾病,其中最常见的是Lynch综合征,也被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）。近年来随着对基因组认识的加深,研究显示Lynch综合征临床表型和治疗靶点均有别于散发型结直肠癌。本文将从Lynch综合征筛查策略、类Lynch综合征再定义,以及Lynch综合征免疫治疗和化学预防等方面综述其研究进展。      

艾滋病合并遗传性非息肉病性结直肠癌综合征1例报道

遗传性非息肉病性结直肠癌综合征（hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC）报道少见,艾滋病合并遗传性非息肉病性结直肠癌综合征更容易误诊。本文对1例艾滋病合并遗传性非息肉病性结直肠癌综合征进行了报道。     

错配修复基因与遗传性非息肉性结直肠癌

遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）系常染色体显性遗传性疾病，占所有结直肠癌的3％～30％[1]。它通常有两型：一是遗传性部位特异性结直肠癌（HSSCC），又称LynchI综合征，患者发病年龄较常见结直肠癌早，约70％位于近端结肠；另一是癌症家族综合征（CFS），又称LynchⅡ综合征，除具有HSSCC的特征外，还表现有结肠外恶性肿瘤的高发生率，包括子宫内膜癌，胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌等[1～3]。大多数HNPCC肿瘤存在着遗传不稳定性，表现为复制错误（ReplicationError，RER），即基因组DNA中1、2、3…     

结直肠癌微卫星不稳定（MSI）与其发病及预后的关系

抑癌基因及癌基因之间的相互作用是结直肠癌发病主要发病原因,近年研究发现微卫星不稳定成为结直肠癌发病另一重要机制,尤其是遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC）及部分散发性结直肠癌发生的重要原因。微卫星不稳定的结直肠患者具有独特的临床病理特征,如低分化、黏液腺癌、多位于右半结肠、淋巴细胞浸润明显等。化疗是结直肠癌患者手术后重要治疗手段,氟尿嘧啶类药物为结直肠癌患者化疗的基本药物,因此结直肠癌患者对于氟尿嘧啶类药物敏感性成为患者能否从化疗中获益的重要因素,也成为各位学者的研究热点。近年来有学者提出微卫星不稳定及其他分子标记物可预测结直肠癌患者化疗敏感性,同时也可成为判断预后的指标。微卫星不稳定将来可成为结直肠癌患者的预后及化疗敏感性的判断因素,也可为个体化治疗提供理论依据,但目前尚需大样本的前瞻性临床试验进一步证实。结直肠癌目前在国内外发病率均逐渐升高,成为危害人类生命的重要疾病,且遗传倾向明显,是目前人类恶性肿瘤中遗传变化最明显的肿瘤。对于结直肠癌的发病研究表明,染色体不稳定（chromosome instability）为结直肠癌发病的主要原因,其机制仍未完全阐明。近年的研究发现微卫星不稳定（microsatelite instability）为结直肠癌发病的另一重要机制,是遗传性非息肉病性结直肠癌（heredi? tary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC）及部分散发性结直肠癌发生的重要原因。目前关于微卫星不稳定的研究不仅于发病机制上,与结直肠癌预后的关系也成为目前研究的热点。      

遗传性非腺瘤病性结直肠癌的诊治进展

遗传性非腺瘤病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传的综合症,占总的结直肠癌的56%--10%。该病由错配修复基因缺陷造成,肿瘤表现出高度的微卫星不稳。临床上辨别HNPCC患者对诊断和治疗以及监测HNPCC家庭成员发病有指导意义。     

肠癌是家族遗传病么？

通常认为,包括不良生活方式在内的各种环境因素是引起肿瘤的主要原因,但随着对基因研究的不断深入,越来越多的证据显示,遗传因素亦与肿瘤的发生密切相关。很多恶性肿瘤是有明显的遗传倾向的,比如胃癌（例如拿破仑家族）、乳腺癌等。具体到结直肠癌,虽然大部分结直肠癌属于散发病例,没有明显的遗传性或家族聚集性。但是,据统计,结直肠癌患者中约有20％左右与遗传相关。其中最常见的两大遗传疾病就是：遗传性非腺瘤性息肉病（HNPCC）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家系分析

目的　探讨遗传性非息肉病性结直肠癌在我国的发病遗传规律以及流行病学特点。方法　自 1999年 1月至 2 0 0 2年 12月 ,对天津市人民医院 (原名天津市滨江医院 )收治的 2 92例结直肠癌患者进行家系调查 ,从中筛选出符合以下标准的遗传性非息肉病性结直肠癌家系 3 8个 ,对家系的肿瘤发生率、肿瘤谱和临床特点等进行了分析和总结。诊断标准使用Amsterdam标准Ⅰ、Amsterdam标准Ⅱ (ICG HNPCC)和日本HNPCC诊断标准。结果　 3 8个遗传性非息肉病性结直肠癌家系中共有 14 5例癌症患者 ,其中男性 76例 ,女性 69例 ,男女比例为 1.1∶1。原发性结直肠癌平均诊断年龄为 ( 5 5 .73± 15 .88)岁 ,在所有 99例结直肠癌中 ,左半结肠癌及直肠癌 2 9例 ,占 2 9.3 % ;右半结肠癌 70例 ,占 70 .7% ,右半结肠癌占有绝对的优势 ;异时性多发性原发结直肠癌患者占大肠癌患者的 13 .1% ( 13 /99) ;HNPCC相关肿瘤共 46例其发生率由高到低前三位是 :子宫内膜癌 9例 ( 19.6% )、乳腺癌 7例 ( 15 .2 % )、肺癌、胃癌各 6例 ( 13 .0 % ) ;在男女性共患癌中 ,除胰腺癌、纵隔癌外 ,男性发生率均高于女性 ;第一代、第二代以及第三代患者的平均诊断年龄有逐渐年轻化的趋势 ,并具有统计学意义。结论　我国遗传性非息肉病性结直肠癌很可能     

遗传性结直肠癌的基因诊断及治疗进展

据2009年统计,全世界已有超过100万人患结直肠癌[1],其中与遗传相关的结直肠癌约占结直肠癌的20％ [2].这部分存在家族遗传倾向的患者有明显的家族史,但不符合表型诊断标准,对该部分患者早期诊断、早期治疗会大大改善其预后.近年来,随着分子生物学及基因组学的发展,遗传性结直肠癌的分子基因病因已有部分明确,进而对遗传性结直肠癌的分类、命名和筛查诊治有了新的认识和改变.遗传性结直肠癌的治疗中手术是关键,但是手术时机和手术方式的选择,以及如何最大程度地减少复发及并发症的发生,均有争论.我们重点阐述近年来其筛查诊治的变化更新.     

甲状腺微小癌预后风险评估与治疗决策的研究进展

摘 要：［目的］ 通过较大样本回顾性研究生长分化因子15 (GDF-15)在结直肠癌中的诊断价值,并探索GDF15及多肿瘤标志物联合应用辅助诊断早期结直肠癌的临床意义。［方法］ 应用GDF15定量检测试剂及化学发光免疫分析法,分别检测未接受治疗结直肠癌患者（441例）、治疗后四周结直肠癌患者（179例）和正常健康人群（617名）血清样本中GDF15、CA19-9和CEA水平,探索结直肠癌患者血清GDF15水平与临床分期等临床特征的相关关系,以及GDF15与CA19-9、CEA联用筛查早期结直肠癌的可能性。［结果］结直肠癌患者血清GDF15水平显著高于正常人群（P<0.001）,且其血清水平随患者临床分期进展而显著上升（P<0.001）,与肿瘤浸润程度（P=0.04）、淋巴结转移与否（P=0.017）、是否存在远端转移（P<0.001）及发病部位（直肠vs结肠,P=0.007）均显著相关。血清GDF15作为肿瘤标志物诊断结直肠癌的灵敏度显著高于CA19-9和CEA（52.4% vs 14.5%,36.3%）,尤其在诊断早期结直肠癌患者时,其灵敏度差异更为显著（Ⅰ期43.4% vs 5.7%,7.5%;Ⅱ期55.0% vs 12.9%,35.0%）;GDF15与CEA联合应用诊断结直肠癌的灵敏度可达68.3%,其中Ⅰ期结直肠癌灵敏度为49.1%,Ⅱ期结直肠癌灵敏度为70.0%。［结论］ GDF15与结直肠癌的临床进展显著相关,是结直肠癌尤其是早期结直肠癌有价值的血清肿瘤标志物,GDF15和CEA联合检测用于结直肠癌早期筛查具有重要的辅助价值。     

基于中国人Lynch综合征临床标准的家族性结直肠癌胚系突变谱多中心研究

  目的  Lynch综合征作为一种常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,基于肿瘤家族史对患者进行初筛是目前Lynch综合征筛查的主要手段。本研究旨在明确符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者最终确诊为Lynch综合征的比例,以及二代测序在Lynch综合征临床诊断中的应用。  方法  2017年2月至2019年10月纳入85例就诊于国内7家医院（浙江大学医学院附属第二医院、北京协和医院、江苏省人民医院、北京大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、四川大学华西医院和温州市中心医院）无血缘关系的符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,利用含61个已报道与遗传性肿瘤相关基因的二代测序平台检测入组先证者的胚系突变。对于检出的临床意义不明的基因变异,通过一代测序、多重荧光PCR毛细管电泳检测肿瘤组织微卫星状态等手段判读该变异的致病意义。  结果  符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者中,28.2%检测出Lynch综合征关键基因已知致病性或疑似致病性胚系突变,另外15.3%患者携带上述基因的临床意义不明的变异。通过对这些变异进行分析,本研究认为MLH1基因c.2240_2255 delCTGATCTATACAAAGT通读突变为遗传性结直肠癌的致病性突变;然而目前尚缺乏充足证据证明MLH3 基因第2～11号外显子大片段重复与遗传性结直肠癌的发生存在密切联系。  结论  本研究发现同样基于符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,与既往利用一代测序的研究报道相比,二代测序并未提高Lynch综合征的确诊率。但是,二代测序会带来大量临床意义不明的突变。需要谨慎对待尚未明确的基因突变检测结果,必要时应该进行更深入的家系研究和更全面的分子检测以明确这些突变的致病意义。      

基于中国人Lynch综合征临床标准的家族性结直肠癌胚系突变谱多中心研究

  目的  Lynch综合征作为一种常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,基于肿瘤家族史对患者进行初筛是目前Lynch综合征筛查的主要手段。本研究旨在明确符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者最终确诊为Lynch综合征的比例,以及二代测序在Lynch综合征临床诊断中的应用。  方法  2017年2月至2019年10月纳入85例就诊于国内7家医院（浙江大学医学院附属第二医院、北京协和医院、江苏省人民医院、北京大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、四川大学华西医院和温州市中心医院）无血缘关系的符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,利用含61个已报道与遗传性肿瘤相关基因的二代测序平台检测入组先证者的胚系突变。对于检出的临床意义不明的基因变异,通过一代测序、多重荧光PCR毛细管电泳检测肿瘤组织微卫星状态等手段判读该变异的致病意义。  结果  符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者中,28.2%检测出Lynch综合征关键基因已知致病性或疑似致病性胚系突变,另外15.3%患者携带上述基因的临床意义不明的变异。通过对这些变异进行分析,本研究认为MLH1基因c.2240_2255 delCTGATCTATACAAAGT通读突变为遗传性结直肠癌的致病性突变;然而目前尚缺乏充足证据证明MLH3 基因第2～11号外显子大片段重复与遗传性结直肠癌的发生存在密切联系。  结论  本研究发现同样基于符合中国人Lynch综合征临床标准的结直肠癌患者,与既往利用一代测序的研究报道相比,二代测序并未提高Lynch综合征的确诊率。但是,二代测序会带来大量临床意义不明的突变。需要谨慎对待尚未明确的基因突变检测结果,必要时应该进行更深入的家系研究和更全面的分子检测以明确这些突变的致病意义。      

结直肠肿瘤中端粒酶活性表达及其意义

目的观察端粒酶活性表达与结直肠癌发生及预后的关系。方法应用免疫组织化学法检测48例结直肠癌、19例结直肠腺瘤和11例癌旁正常组织中端粒酶的活性表达,并用统计学方法分析其与结直肠癌临床病理因素间的关系。结果端粒酶在结直肠癌中的阳性率为87.5%,明显高于在19例结直肠腺瘤中的阳性率26.3%（5/19）（P＜0.05）和11例癌旁正常组织中的阳性率0.0%（0/11）（P＜0.01）;且与结直肠癌组织病理学分级、淋巴结转移和临床分期关系密切（P＜0.05）。结论端粒酶表达与结直肠癌的发生呈高度正相关,检测标本中端粒酶活性表达有助于结直肠癌患者的预后评估。     

青年人结直肠癌38例临床分析

目的：探讨青年人结直肠癌的临床及病理特点。方法：回顾分析我院1996年～2006年10年间行手术治疗，并经病理检查确诊的青年人结直肠癌患者38例（占同期收治结直肠癌的14，39％）的临床资料。结果：青年人结直肠癌组织病理学类型以低分化腺癌（21％）、粘液腺癌（28．9％）为多，73．7％的病例Dukes临床分期为C期和D期。结论：提高对青年人结直肠癌的认识，做到早诊断、早治疗是提高疗效的关键。     

RECIST标准在进展期结直肠癌新辅助化疗CT评价上的应用价值

[目的]探讨RECIST标准在进展期结直肠癌新辅助化疗CT评价上的应用价值。[方法]选自术前行FOLFOX-6新辅助化疗2个周期、再经手术治疗的进展期结直肠癌患者65例。所有病例新辅助化疗前后均行16层螺旋CT检查。分别应用RECIST标准与WHO标准判定新辅助化疗疗效，并结合术后病理，对两者结果进行对照。[结果]不论是应用WHO标准，还是RECIST标准对进展期结直肠癌新辅助化疗疗效进行判定，均具有临床意义（P〈0．01）；应用WHO标准和RECIST标准在判定进展期结直肠癌新辅助化疗疗效上没有显著性差异（P〉0．05）；依据管壁厚度判定进展期结直肠癌新辅助化疗疗效，与依据管腔狭窄长度判断疗效，两者具有同一性（P〈0．01）。[结论]采用MSCT作为检查手段．应用RECIST标准对进展期结直肠癌新辅助化疗疗效进行评价具有明显的临床应用价值。     

CD10蛋白在结直肠癌组织中的表达及其临床意义

目的：研究CD10蛋白在结直肠癌组织中的表达及其与结直肠癌的各临床病理指标之间的关系,探讨其在结直肠癌发生、发展中的作用。方法：收集78例结直肠癌组织标本及22例癌旁正常组织样本,运用免疫组化EliVision法检测CD10蛋白的表达,并采用卡方检验分析其表达强度及分布比例与结直肠癌临床病理指标的关系。结果：CD10蛋白在结直肠癌组织和正常结肠黏膜组织中的阳性表达率分别为46.2%（36/78）和0,差异有统计学意义（P < 0.01）。结直肠癌组织中CD10蛋白表达比例与各临床病理指标均无明显相关（P > 0.05）。结直肠癌组织中CD10蛋白表达强度与患者性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、浸润深度无明显相关（P > 0.05）,而与肿瘤的临床分期、有无脉管侵犯及淋巴结转移有关（P < 0.05）,中晚期结直肠癌CD10蛋白表达强度高于早期肿瘤（P=0.033）,周围淋巴结转移阳性的结直肠癌CD10蛋白表达强度高于淋巴结阴性病例（P=0.023）,存在脉管受侵犯的结直肠癌CD10蛋白表达强度高于无脉管受侵病例（P=0.004）。结论：CD10蛋白在结直肠癌组织中呈高表达,且表达强度与肿瘤的临床分期、有无脉管侵犯及淋巴结转移有关,可能有促进结直肠癌发展和浸润转移的作用。