mTOR信号通路在大鼠可卡因自身给药复燃中的作用

背景:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其作用可被雷帕霉素所阻断。mTOR活化后参与调节基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等多个生物学过程。mTOR信号转导通路在学习记忆等神经活动的长期可塑性过程起着重要的作用。药物成瘾的过程是药物作用于中脑多巴胺奖赏系统发挥奖赏效应并使之发生长期神经可塑性改变的过程。长期使用成瘾性药物能产生强烈的心理渴求,使得药物成瘾者在戒断后再次暴露于药物、相关环境或压力时极易发生复吸。目前关于mTOR在药物成瘾中的作用研究较少,已有研究证实mTOR信号转导通路参与了药物作用于中脑边缘多巴胺系统引起的奖赏效应和长期神经可塑性,但mTOR信号通路在药物成瘾后发生复吸中的作用尚不清楚。目的:本研究旨在通过大鼠可卡因自身给药戒断后的复燃模型探讨mTOR信号通路在药物成瘾戒断后发生复吸行为中的作用,从而为成瘾神经生物学机制的研究和临床戒毒治疗提供新的实验依据。方法:(1)建立大鼠可卡因自身给药模型(0.75mg·kg-1 infusion,3h·d-1),经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为,比较经过暴露和未经过暴露大鼠伏隔核中mTOR下游靶蛋白p70s6k磷酸化水平变化;(2)建立大鼠可卡因自我给药模型,经过消退后给予药物相关线索暴露诱导复燃行为。暴露前30min在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射mTOR抑制剂雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响,并检测暴露后大鼠伏隔核不同脑区中p70s6k磷酸化水平变化;(3)建立大鼠可卡因自身给药模型,经过消退后给予10mg可卡因点燃诱导复燃行为。可卡因点燃30min前在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,观察其对大鼠的复燃行为的影响;(4)建立大鼠可卡因自身给药模型,当大鼠获得稳定的自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部分别微注射雷帕霉素或溶媒,d2继续进行可卡因自身给药训练,观察雷帕霉素对可卡因强化效应的影响。结果:药物线索暴露后伏隔核core部的磷酸化p70s6k水平与未暴露组相比明显上升,说明药物线索暴露诱导的复燃能激活伏隔核的mTOR信号通路。在大鼠伏隔核core部给予雷帕霉素微注射能够抑制药物相关线索诱导的复燃行为,而伏隔核shell部给药无效。大鼠伏隔核core部注射雷帕霉素导致伏隔核core部磷酸化p70s6k水平下降,shell部磷酸化p70s6k水平不变。两个脑区的总p70s6k表达水平均无变化。在大鼠伏隔核shell部给予mTOR抑制剂雷帕霉素微注射能够抑制可卡因点燃诱导的复燃行为,而伏隔核core部给药无效。说明抑制伏隔核mTOR信号通路能够抑制药物相关线索或可卡因诱导的复燃行为,且此作用具有脑区特异性。行为学结果还表明,大鼠获得稳定的可卡因自身给药行为后,在大鼠伏隔核core/shell部微注射雷帕霉素均不能够改变已获得的自身给药行为。说明抑制伏隔核mTOR信号通路不影响可卡因的强化效应,雷帕霉素对大鼠戒断后复燃行为的抑制效应并不是由于其降低了可卡因的强化效应。结论:本研究通过一系列实验证实了在伏隔核shell和core部分别给予雷帕霉素能有效抑制大鼠自身给药戒断后由药物点燃和药物相关线索诱导的复燃行为,这一效应是通过抑制伏隔核的mTOR信号通路实现的。mTOR信号通路脑区特异性的参与了自身给药戒断后的复燃行为。本研究结果为成瘾的神经生物学机制研究和临床开发防复吸药物提供了新的依据。     

mTOR信号通路在特发性肺纤维化中的作用研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的纤维化性间充质性肺疾病,多发于中老年人,且死亡率高。哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶点蛋白(mTOR)信号通路在机体生长、代谢和存活方面起着核心调控作用。在IPF疾病进程中,mTOR信号通过调控多种细胞功能缓解肺纤维化。抑制mTOR信号可诱导肺泡上皮自噬,抑制上皮细胞损伤、凋亡和炎症反应以保护上皮细胞;同时抑制成纤维细胞增殖和活化,促进成纤维细胞凋亡,抑制胶原合成和分泌;抑制mTOR信号还可抑制上皮间充质转化和肺部纤维化因子的释放,抑制纤维化进程。以mTOR为靶点治疗IPF在临床上也具有一定可行性,目前以mTOR为靶点的临床在研药物有西罗莫司、奥米帕西(omipalisib)和HEC-68498。本文综述mTOR信号通路在IPF中的研究进展,为进一步研究mTOR在肺纤维化发病机制和治疗中的作用提供支持。     

人参皂苷对细胞自噬信号通路调控作用的研究进展

细胞自噬是细胞在自噬相关基因(Atg)的调控下,利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。细胞自噬的主要信号通路包括有依赖mTOR的PI3K/Akt信号通路、AMPK信号通路、以及非依赖mTOR的Beclin-1和p53信号通路。人参皂苷是一种固醇类化合物,主要存在于人参属中药材中,是人参中重要的活性成分,在肿瘤,心脑血管疾病,免疫系统等疾病的临床治疗中发挥显著地疗效。近年来研究报道,多种人参皂苷单体及其代谢产物的药理作用与细胞自噬有关,其作用机制涉及多条细胞自噬信号通路。本文综述人参皂苷对细胞自噬的作用及其相关自噬信号通路的调控作用的最新研究进展,以期为人参皂苷临床治疗相关疾病提供进一步的理论指导和实验参考。     

mTOR信号通路途径与乳腺癌

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,PTEN/PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的调节失常与人类多种肿瘤的发生相关。作为mTOR的抑制剂,雷帕霉素(Rapamyein)在乳腺癌的分子靶向治疗中得到了越来越多的关注。本文对近几年来有关乳腺癌中mTOR信号通路及其蛋白的表达的研究和Ra-pamycin在乳腺癌分子靶向治疗中的临床应用等方面作一综述。     

SIRT1蛋白与mTOR信号通路作为糖尿病及糖尿病并发症治疗靶点的研究进展

糖尿病是全球最普遍的非传染性疾病之一，并且发病率逐年增加，糖尿病及其并发症已经成为全球关注的公共卫生问题，亟需新的、更有效的治疗药物。特殊的生存环境导致了海洋生物独特的代谢途径，因此从海洋环境中寻找新颖的抗糖尿病药物潜力巨大。糖尿病的发病机制非常复杂，其中SIRT1蛋白以及mTOR信号通路在糖尿病的发病机制中发挥了非常重要的作用。本文主要总结了SIRT1蛋白以及mTOR信号通路对糖尿病的调控作用，以期为抗糖尿病海洋药物的筛选提供新的靶点，加快我国“蓝色药库”的开发     

mTOR信号传导通路相关蛋白与肿瘤治疗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因位于1p36.2上,其mRNA翻译后的蛋白质有2549个氨基酸残基,其分子结构复杂,分子质量为289kDa。mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过调节细胞周期、蛋白质合成、细胞能量代谢等多种通路发挥重要的生理功能,在细胞增殖、生长、分化过程中起着中心调控点的作用。此外,mT0R在肿瘤的形成、发展、转移过程中也起着重要作用。在一些肿瘤中可见mTOR通路的持续活动的现象。到目前为止,mTOR抑制药作为靶向性抗肿瘤药物被有效地应用于肾癌及肝癌等治疗。因此,mTOR信号通路的深入研究对肿瘤的靶向治疗具有重要意义。     

自噬通路中 mTOR 和 Beclin1与肿瘤关系的研究进展

细胞自噬是进化上保守的降解胞内受损的细胞器、异常蛋白质、外源微生物的溶酶体依赖代谢途径。研究证实,自噬与多种肿瘤细胞的恶性转化和肿瘤细胞的生长有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关基因 Beclin1可通过调节细胞自噬活性而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。目前,有关肿瘤细胞自噬性死亡的研究受到越来越多人的关注,它很可能成为肿瘤精确治疗的新靶点。深入研究自噬通路中相关因子,如 mTOR 和beclin1的具体作用条件及其机制,为基于自噬调节治疗肿瘤新方法提供更多的理论基础。本文现就对自噬通路中mTOR、Beclin1在肿瘤发生及发展中的作用及其治疗的研究进展作一简要概述。     

mTOR信号通路介导姜黄素抗抑郁作用机制

目的探讨mTOR信号通路介导姜黄素抗抑郁作用机制。方法建立皮质酮损伤SH-SY5Y细胞模型。通过CCK-8法检测姜黄素对皮质酮诱导SH-SY5Y细胞保护作用。建立小鼠强迫游泳和悬尾急性抑郁模型,将40只雄性ICR小鼠随机分成4组,分别为生理盐水(侧脑室注射生理盐水,ICV)+溶剂(灌胃,ig)组、生理盐水(ICV)+姜黄素(50 mg·kg-1,ig)组、雷帕霉素(150 nmol·L~(-1),ICV)+溶剂(ig)组、雷帕霉素(150 nmol·L~(-1),ICV)+姜黄素(50 mg·kg~(-1),ig)组。姜黄素给药前30 min预先侧脑室注射雷帕霉素,给药30 min后进行行为学测试。结果给予姜黄素共培养能够明显提高皮质酮损伤SH-SY5Y细胞存活率(1 nmol·L~(-1),P<0.01;0.5 nmol·L~(-1),P<0.01;0.25 nmol·L~(-1),P<0.05),而雷帕霉素能够阻断姜黄素的保护作用(P<0.05)。姜黄素能够明显降低小鼠强迫游泳不动时间(P<0.01)和悬尾不动时间(P<0.05),而预先侧脑室注射雷帕霉素后,姜黄素降低小鼠强迫游泳不动时间(P<0.01)和悬尾不动时间(P<0.05)的作用被降低。结论姜黄素具有明显的抗抑郁作用,且其抗抑郁作用可能与激动mTOR信号通路有关。     

中药单体及复方干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的研究进展

骨质疏松症是导致骨骼弱化、易于骨折的重要原因,西医抗骨质疏松药物并不能逆转其进程,只能减少骨密度的流失,且长期应用伴随一定不良反应,而中医药注重辨证施治和整体观念,可弥补西医治疗的短板。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路参与骨细胞的生长、增殖和分化过程,与骨质疏松症的发生和发展密切相关。近年来,多种中药单体（如黄酮类、多糖类、生物碱类等）及中药复方（如补肾活血汤、六味地黄丸、二至丸等）被证明能够通过调节mTOR信号通路促进骨形成、抑制骨吸收、增强骨细胞自噬,进而延缓骨质疏松症的进展。基于此,本文总结了干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的中药单体及复方,以期为骨质疏松症的中医治疗提供用药思路。     

雷帕霉素抑制mTOR活性调控糖脂代谢的研究进展

大环内酯类化合物雷帕霉素（Rapamycin,Rap）为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin,mTOR）特异性阻断剂,通过抑制mTOR活性,     

mTOR信号通路与神经退行性疾病研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamy-cin,mTOR)是进化上十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是自噬的关键调节位点。自噬体是神经退行性疾病内某些聚集蛋白清除的主要途径之一,近年的研究显示,神经退行性疾病如阿尔采末病、帕金森病、亨廷顿病等疾病模型或患者表现出mTOR通路异常,伴随着自噬功能的紊乱,而抑制mTOR的活性可以正向调节自噬。该文对当前mTOR信号转导通路与神经退行性疾病的研究进行综述。     

血管性痴呆模型及信号通路研究进展

血管性痴呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。血管性痴呆是可以预防的,因为针对致病性脑血管疾病已建立了例如控制血管危险因素、抗血小板治疗和抗凝治疗等预防措施,然而目前尚无针对血管性痴呆的对症治疗方法。了解其基本机制及模型对于血管性痴呆的治疗至关重要。本文简述了血管性痴呆的多种动物模型,并简要介绍了目前针对其发病机制的相关通路研究,为血管性痴呆的治疗和用药提供参考。     

NF—KB/mTOR双信号通路的交联及其对肿瘤生物学特性的影响

肿瘤的发生发展涉及多个细胞信号传导通路,其中核因子-IcB（Nuclearfactor—kappaB,NF—KB）通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammali—antargetofrapamycin,mTOR）通路尤为重要,已成为研究肿瘤药物治疗的新靶点。进一步探讨两信号通路间存在的交联（Cross-talk）及其对肿瘤生物学特性的影响,有助于更好地调控肿瘤细胞的恶性行为。     

肿瘤干细胞研究进展

近年来肿瘤干细胞正逐渐成为研究焦点.越来越多的证据表明肿瘤干细胞与肿瘤的形成、进展、转移、复发与治疗失败存在密切联系.本文主要就肿瘤干细胞假说的起源、上皮间充质转换、CD44与肿瘤干细胞的联系、肿瘤干细胞抵抗治疗的可能机制、肿瘤干细胞的信号通路及其治疗启示等五个方面展开论述.     

异基因造血干细胞移植后EB病毒感染的治疗进展

EB病毒是引起造血干细胞移植(HSCT)后感染的一种常见病原体,并可导致严重的移植后淋巴增殖性疾病(PTLD).本文综述HSCT后EB病毒感染的治疗进展.     

以STING为代表的天然免疫信号通路在银屑病中的研究进展

银屑病是一种由多因素引起的免疫紊乱疾病。其发病机制复杂,主要以IL-23/Th17信号轴为核心,其他关键途径还包括抗病毒信号通路、促炎因子和趋化因子表达以及抗原处理和呈递过程等。在银屑病的皮损环境中存在着各种自身抗原或病原体,其可通过激活模式识别受体(如STING、TLR、RIG1等)进而活化下游转录因子（NF-κB、IRF等）而激活促炎信号 ,从而促进银屑病的发病进程。本文综述了天然免疫信号通路中的不同模式识别受体在银屑病的发生发展的作用机制,为潜在的治疗靶点做一总结。     

外泌体调控细胞自噬相关信号通路的研究进展

摘要：外泌体是由胞内多囊泡体与细胞膜融合释放到细胞外环境形成的双层脂质膜囊泡,其内富含蛋白质、RNA和脂类等,可介导细胞间通信,并参与多种生理病理过程。自噬是细胞为了减轻代谢应激、维持稳态,将细胞内需要降解的细胞器、蛋白质、RNA等包裹在双层膜的囊泡结构中,形成自噬体,并与溶酶体结合形成自噬溶酶体,降解内容物的过程。近年来研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、Toll样受体信号通路,以及信号转导及转录激活因子（STAT）3/Bcl-2信号通路均是外泌体调控自噬的重要相关通路,参与外泌体调控自噬的过程。本文针对外泌体调控细胞自噬相关信号通路的作用机制及研究进展作一综述。     

急性肝损伤模型及信号通路研究进展

肝脏具有物质合成、解毒和抗氧化等多种功能,同时也易于受到自由基和某些药物的攻击而产生损伤。肝脏疾病一直是临床研究的重点,而急性肝损伤是几乎所有肝脏疾病的开端。目前已有多种动物模型可以分别模仿不同发病机制的急性肝损伤,针对不同发病机制的通路研究也在不断进行。本文简述了CCl4、D-GalN/LPS、对乙酰氨基酚和酒精介导的急性肝损伤模型,并简要介绍了Keap1-Nrf2、TLR4和NLRP3通路在急性肝损伤发生发展进程中的作用。