Etanercept抑制BNX鼠-人RA移植物嵌合体模型中的滑膜增生和软骨侵蚀及降解

目的观察肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂Etanercept能否抑制类风湿关节炎（RA）的滑膜增生和软骨破坏，并探讨作用机制。方法将人RA滑膜和正常关节软骨移植到BNX小鼠皮下构建BNX鼠-人RA移植物嵌合体模型，造模4周后给予Etanercept（100μg）皮下注射，连续4周，对照组给予注射用水。评价移植物中的滑膜增生、滑膜细胞对软骨的侵蚀和软骨细胞周围软骨降解的组织学积分，并检测血清TNF-α含量，滑膜的TNF-α和人血管内皮生长因子（VEGF）的表达以及滑膜细胞凋亡情况。结果与对照组比较．Etanercept组中滑膜增生、软骨侵蚀、软骨降解积分以及血清TNF-α含量均显著降低：滑膜细胞的TNF-α和VEGF表达水平也显著下降。但滑膜细胞凋亡程度差异无统计学意义。结论Etanercept能抑制嵌合体模型中的滑膜增生和软骨侵蚀及降解。其作用机制除了中和滑膜组织和血液中的TNF-α外．还可能与下调滑膜细胞的VEGF表达有关。     

重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗老年类风湿关节炎26例疗效

注射用重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[商品名：益赛普(Etanercept,ETA)]是人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体p75的膜外区与IgG的Fc段构建的融合蛋白,可特异性地阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用[1].本文对照观察ETA治疗活动性老年类风湿关节炎(RA)疗效,以探讨老年RA的最佳治疗方案.     

炎症性肠病的药物治疗进展

本文介绍肿瘤坏死因子的单克隆抗体(infliximab和CDP571)、肿瘤坏死因子融合蛋白(Etanercept)和沙利度胺等抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)药物治疗炎症性肠病的临床试验结果并提出有待解决的问题。     

氨基肽酶与类风湿关节炎

氨基肽酶(aminopeptidase NCD13,APNCD13)参与基质的降解、淋巴细胞趋化、血管生成、细胞增殖等多种病理改变。研究发现抑制APN的作用后,脾细胞会减少细胞因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-17(interleukin,IL-17)的产生,而TNF-α、IL-17在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者关节疼痛、僵硬,关节结构改变过程中起重要作用。在RA患者滑膜组织中,APN表达增加,推测APN上调可能参与RA关节结构改变、骨质破坏的病理改变过程。另一方面,由于APN广泛参与和RA病理改变相关的病变过程,抑制APN的作用可以抑制RA进展的各个环节,这可能为RA的治疗提供一种新的思路。     

肿瘤坏死因子拮抗剂对炎性关节病血脂的影响及作用机制

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因尚未明确的慢性全身性炎症性疾病,以慢性、对称性多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现;强直性脊柱炎(AS)是一种独立性疾病,主要累及脊柱及髋关节,逐渐引起骨性强直,其人类白细胞抗原(HLA)-B27的阳性率很高.两者均属免疫相关性炎症疾病,引发关节的慢性炎症.对于RA及AS的治疗,目前常规治疗药物有:经典的非甾体抗炎药物(NSAIDs)和作为二线用药的改善病情抗风湿药物(DMARDs)[1].近年来,用于阻断RA发病环节中靶位点的新型免疫抑制剂疗效确切.特别是肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂在RA/AS的治疗中,其单独使用的疗效不逊色于单独使用甲氨蝶呤[2],而与甲氨蝶呤的联合使用可以显著地控制病情活动,并延缓关节炎的影像学进展,成为具有代表性的生物缓解病情抗风湿药.在TNF生物拮抗剂广泛使用的过程中,大量临床试验研究发现在使用TNF生物拮抗剂积极治疗RA/AS的同时,其对于改善血脂代谢水平[3]、改善RA及AS的预后、降低致残率及对炎性关节炎所引发心血管并发症也起到了重要的保护作用.本文通过阐述炎症、血脂、TNF-α在机体内的代谢机制以及TNF-α生物拮抗剂的作用机制,从而进一步探讨TNF-α生物拮抗剂与炎性关节炎血脂的相关性.     

Etanercept对类风湿关节炎患者血清MMP-3的影响

目的观察Etanercept治疗对类风湿关节炎（RA）患者血清基质金属蛋白酶3（MMP-3）的影响。方法16例RA患者,采用Etanercept治疗36周,应用ELISA法分别检测治疗前及治疗后1、2、4、8、12、24、36周外周血清中MMP-3的水平变化。结果Etanercept治疗2周后,MMP-3水平即较基线明显下降（P〈0．01）,第12周后下降至最低点。结论Etanercept治疗可使活动性RA患者外周血MMP-3水平下降,可用于监测患者的治疗反应。     

肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗类风湿关节炎继发肺间质病变一例

肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂是近年来类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)药物治疗进展中疗效确切的一种生物制剂,众多的资料对其治疗RA的疗效均予以肯定[1-3].但它对RA继发肺问质病变的疗效如何一直罕见报道,现将1例采用重组人Ⅱ型TNF-α受体抗体融合蛋白治疗RA继发肺间质病变有效的病例报告如下.     

血清GM-CSF、TNF-α及IL-17在类风湿关节炎中的表达及相关性

目的探讨血清中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-17在类风湿关节炎(RA)患者中的表达水平及各因子的相关性。方法 80例RA患者为病例组(活动期组42例,稳定期组38例),并于同期随机选取50例健康体检者为对照组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组研究对象的血清GM-CSF、TNF-α、IL-17水平,对比各组GM-CSF、TNF-α、IL-17水平并分析其相关性。结果病例组患者的血清GM-CSF、TNF-α、IL-17水平高于对照组(P<0.05)。活动期组、稳定期组患者的血清GM-CSF、TNF-α、IL-17水平均高于对照组,且活动期组患者的GM-CSF、TNF-α、IL-17水平高于稳定期组(P<0.05)。经Pearson积矩相关分析,病例组患者血清GM-CSF与TNF-α、IL-17呈正相关(r=0.836、0.752,P<0.05),血清TNF-α与IL-17呈正相关(r=0.718,P<0.05)。结论 GM-CSF、TNF-α及IL-17在RA中呈高表达水平,并且三者通过相互作用参与了RA的发生发展过程。     

中西医结合治疗对类风湿关节炎老年患者血清中hs-CRP、TNF-α和IL-18水平的影响

目的观察中西医结合治疗类风湿关节炎(RA)老年患者的疗效及对血清中超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-18的影响。方法 98例老年RA患者,随机分为观察组49例,应用中西医结合治疗,对照组49例,单纯应用西医治疗。观察两组疗效的差别及血清hs-CRP、TNF-α和IL-18水平。结果观察组治疗效果明显优于对照组(P<0.05),观察组血清hs-CRP、TNF-α和IL-18水平明显较对照组低(P<0.05)。结论中西医结合治疗RA老年患者,效果明显,且能有效降低hs-CRP、TNF-α和IL-18表达,有效调节内环境,临床治疗中可积极应用。     

类风湿关节炎患者程序化死亡基因5与肿瘤坏死因子-α的表达及其相关性分析

目的 检测类风湿关节炎(RA)及骨关节炎患者血清、滑液中程序化死亡基因(PDCD)5及肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达水平,并分析PDCD5与TNF-α表达的相关性,初步探讨PDCD5在RA发病机制中的作用.方法 选取2009年12月至2010年8月50例患者(其中RA 26例,骨关节炎24例),采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清、滑液中PDCD5及TNF-α的含量,统计学分析采用t检验及Pearson直线相关分析.结果 血清中,RA患者的PDCD5含量显著高于骨关节炎患者[(37±33)与(13±14) pg/ml,P＝0.02];滑液中,RA患者的PDCD5含量也显著高于骨关节炎患者[(37±26)与(11±7)pg/ml,P＜0.01].TNF-α在RA患者血清中的含量与骨关节炎患者比较差异无统计学意义(P=0.122),但其在RA患者滑液中的含量显著高于骨关节炎患者(P=0.037).PDCD5与TNF-α在RA及骨关节炎患者的血清中均呈负相关(r=-0.55,P=0.004;r=-0.51,P=0.012),PDCD5与TNF-α在RA患者的滑液中也呈负相关(r=-0.49,P=0.012),但在骨关节炎患者的滑液中无相关(r=-0.353,P=0.09).结论 PDCD5与TNF-α是RA重要的凋亡调控因子,在RA的发生发展过程中发挥重要作用.     

抗凋亡治疗骨髓增生异常综合征

目的:探讨抗凋亡治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效及疗效和骨髓细胞凋亡、TNF-α的关系。方法:采用形态学方法检测骨髓细胞凋亡;ELISA方法检测骨髓单个核细胞(BMMC)培养后上清液中TNF-α浓度。用己酮可可碱、环丙沙星和地塞米松(PCD)联合治疗MDS。结果:抗凋亡治疗MDS有效率48.15%(13/27),1例难治性贫血(RA)完全缓解(3.7%),3例RA(11.1%)血液学三系明显进步。3例PCD联合治疗持续10~54个月的RA,疗效维持10~36个月。抗凋亡治疗有效的患者治疗前TNF-α浓度和骨髓细胞凋亡指数较无效患者高,但这种差异无统计学意义(P>0.05),有效的患者治疗后的TNF-α和骨髓凋亡细胞指数较治疗前下降。结论:抗凋亡治疗适用于BMMC上清液TNF-α浓度和骨髓凋亡细胞指数较高的MDS患者,尤其适用于低危MDS患者。     

TNF-α基因多态性与类风湿性关节炎相关性研究

目的:探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)启动子区-308基因多态性与湖北汉族人类风湿性关节炎(RA)易感性的关系。方法:用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性(PCR/RFLP)的方法对113例RA患者及126例健康人进行TNF-α的-308位点多态性分析。结果:RA组与对照组TNF-α的-308位点的基因型频率和等位基因频率G/G、G/A、A/A之间差异无统计学意义(P0.05);并且TNF-α的-308位点的基因多态性与RA活动期指标ESR和CRP高低无关。结论:TNF-α启动子区-308基因多态性不是类风湿性关节炎易感性和严重程度的一个风险因子。     

胰岛素样生长因子-1在类风湿关节炎血管炎发病中的作用

目的研究血清胰岛素样生长因子(IGF)-1在类风湿关节炎(RA)血管炎发病中的作用。方法应用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定62例RA患者,30名正常对照组血清IGF-1及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。进一步按外周血血小板计数分为血小板升高组和血小板正常组;按呼吸系统检查情况分为伴肺间质改变及不伴肺间质改变组;并与同时检测的其他免疫学指标进行相关分析。结果RA血小板升高组血清IGF-1为(132±81)ng/ml,血清TNF-α(1.34±0.30)ng/ml;血小板正常组血清IGF-1为(75±79)ng/ml,血清TNF-α(0.96±0.46)ng/ml;伴肺间质改变组血清IGF-1为(155±99)ng/ml,血清TNF-α(1.22±0.57)ng/ml,无肺间质改变组血清IGF-1为(81±62)ng/ml,血清TNF-α(1.09±0.37)ng/ml;正常对照组血清IGF-1及TNF-α水平分别为(37±74)ng/ml和(0.27±0.10)ng/ml。RA组血清IGF-1、TNF-α与正常对照组相比差异有显著性,且两者存在相关关系,血小板升高、伴肺间质改变组血清IGF-1均较血小板正常组及正常对照组增高且有统计学意义。结论提示血清IGF-1在RA伴有血管炎患者中明显升高特别在肺间质性疾病中起重要作用。     

抗肿瘤坏死因子-α治疗失败的困惑和新挑战

自从1998年肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis fator-alpha,TNF-α)拮抗剂的出现为临床上治疗常见风湿免疫性疾病如类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和其他系统性、炎性疾病带来了革命性进展以来,无论是改善疾病的临床症状还是控制病情进展方面的疗效令人振奋.但临床还会遇到许多大家关注的新的经验和新的难题,有关几个共识和进展值得和大家探讨.     

益赛普联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影响

目的探讨益赛普联合甲氨蝶呤对老年类风湿关节炎(RA)患者的临床疗效及其对患者血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1及肿瘤坏死因子(TNF)-α水平的影响。方法 68例老年RA患者随机分成研究组和对照组各34例,对照组给予口服甲氨蝶呤15 mg治疗,1次/w;研究组在对照组的基础上给予皮下注射益赛普25 mg,2次/w。比较两组治疗前后临床症状的改善情况以及不良反应发生情况,采用酶联免疫吸附法(ELISA)于治疗前后分别检测患者血清中CRP、IL-1及TNF-α水平。结果研究组治疗后的关节触痛数、关节肿胀数、晨僵持续时间以及视觉模拟疼痛评分(VAS)显著低于对照组(P<0.05),血清CRP、IL-1及TNF-α水平显著低于对照组,不良反应发生率显著低于对照组(均P<0.05)。结论益赛普联合甲氨蝶呤可有效改善老年RA患者的临床症状,降低患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平,不良反应发生率较低,值得用于临床。     

肿瘤坏死因子-α-308位点多态性与东亚人群类风湿关节炎相关性的Meta分析

目的 Meta分析肿瘤坏死因子(TNF)-α-308位点多态性与东亚人群类风湿关节炎(RA)的相关性.方法 在PubMed、Ebsco、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库中查询TNF-α-308位点多态性与东亚人群儿A相关性的文献.用Meta分析的方法分析基因型AA与GG,GA与GG,AA与GG+GA,GA+AA与GG,A与G在RA组与健康对照组中是否存在差异.结果 共纳入4篇文献进入本研究(957例RA患者,1196名健康对照).对总体东亚人群进行Meta分析,发现TNF-α-308A与RA呈负相关[优势比(OR)=0.36,95%可信区间(CI)=0.16～0.80,P=0.01];将人群按照种族分层,发现TNF-α-308A与中国人群RA呈负相关(OR=0.40,95%CI=0.16～1.01,P=0.05).结论 TNF-α-308位点等位基因和基因型与东亚及中国人群RA呈负相关.     

IL-1β和TNF-α诱导RA成纤维样滑膜细胞ICAM-1和VCAM-1表达调控的机制研究

目的探讨酪氨酸激酶在白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导类风湿关节炎(RA)成纤维样滑膜细胞(FLS)细胞间黏附分子(ICAM-1)和血管细胞黏附分子(VCAM-1)表达中的作用。方法原代培养RA成纤维样滑膜细胞，用Western blot方法检测IL-1β和TNF-α短时间内引起RA FLS蛋白质酪氨酸磷酸化状态改变，并应用genistein，蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂观察对ICAM-1和VCAM-1表达影响。结果IL-1β和TNF—α可以瞬时引起RA FLS蛋白质酪氨酸磷酸化程度增加：IL-1β和TNF-α在1—100U／ml之间呈浓度依赖性促进ICAM-1和VCAM-1的表达；genistein显著抑制两种炎性因子刺激下的VCAM-1表达，而对。ICAM-1的表达仅起中度抑制作用。结论IL-1β和TNF-α在RAFLS信号转导中，可以瞬时导致蛋白质酪氨酸磷酸化程度增加．在炎性因子诱导ICAM-1和VCAM-1的表达调控中蛋白酪氨酸激酶作用不同。     

rhTNFR:Fc对类风湿关节炎患者血清中致炎及抗炎性细胞因子的影响

目的探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[rhTNFR：Fc，益赛普（etanercept）]治疗类风湿关节炎（RA）的免疫学机制，了解rhTNFR：Fc对RA患者血清中致炎及抗炎性细胞因子的作用，比较rhTNFR：Fc和甲氨蝶呤（MTX）对这些细胞因子作用的不同，为rhTNFR：Fc治疗RA提供进一步的实验依据。方法采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测RA患者rhTNFR：Fc治疗前后血清中白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素ONF）-γ度。观察rhTNFR：Fc对细胞因子的影响。结果①RA患者血清中的炎性细胞因子TNF-α、INF-γ、IL-1β、IL-6的水平均高于健康对照组，其中IL-6、INF-γ、TNF-α的水平与健康对照组相比差异有统计学意义（P〈0．01），抗炎性细胞因子IL-10的水平低于健康对照组，但两者相比差异无统计学意义（P〉0．05）。②rhTNFR：Fc治疗RA后血清中Th1型细胞因子TNF-α、INF-γ、IL-1β、IL-6水平均明显降低（P〈0．01），而Th2型细胞因子IL-10的水平明显提高（P〈0．01）。③RA患者血清中TNF-α水平与肿胀关节数及肿胀关节指数呈正相关（P〈0．05）。④对临床指标的分析表明，rhTNFR：Fc治疗RA疗效确切。结论rhTNFR：Fc可以降低RA患者血清中TNF-α、INF-γ、IL-1β、IL-6的水平，同时升高IL-10水平；在抑制了Th1型细胞因子的同时．增强了Th2型细胞因子的效应．从而改善RA的病情。     

复元胶囊治疗气虚血瘀证类风湿关节炎的机制

目的 研究复元胶囊及其与甲氨蝶呤(MTX)联用对气虚血瘀证类风湿关节炎(RA)的治疗机制.方法 用Ⅱ型胶原诱导大鼠RA模型后,采用疲劳、饥饿、高脂饮食及寒湿等方法建立气虚血瘀证模型大鼠,设空白对照组、模型组、复元胶囊组、MTX组、复元胶囊联用MTX组(联用组).各组以相应的药物灌胃,于8w后,用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α),放射免疫法检测血清白细胞介素-1β(IL-1β),白细胞介素-6(IL-6)水平.结果 与模型组相比,复元胶囊组、MTX组及联用组大鼠关节肿胀明显减轻,血清TNF-α、IL-1B、IL-6均有所下降(P＜0.05),其中以联用组较优(P＜0.05).结论 复元胶囊联用MTX可明显改善气虚血瘀证RA大鼠的症状,其作用机制可能与抑制大鼠TNF-α、IL-1B、IL-6等炎症介质的表达有关,由此为复元胶囊治疗气血血瘀证RA大鼠提供了科学依据.     

阿托伐他汀对慢性心力衰竭病人细胞因子和心功能的影响

目的 观察阿托伐他汀短期应用对慢性心力衰竭病人心功能及细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)水平的影响.方法 60例慢性心力衰竭病人(NYHA分级Ⅲ级～Ⅳ级)随机分成两组,每组30例.对照组给予强心、利尿、扩血管、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂治疗,治疗组在此基础上加用阿托伐他汀10 mg/d,共观察12周.分别于入院后1周内和12周后行心脏彩超和6 min步行距离检查.以6 min步行距离、左室射血分数(LVEF)值作为评价心功能的指标,同时测定TNF-α、CRP指标并进行分析.结果 各种原发病之间CRP、TNF-α水平没有差别(P>0.05),CRP、TNF-α水平随心功能恶化程度而升高(P<0.05);治疗12周后,治疗组6 min步行距离增加显著(P<0.05);治疗组与对照组TNF-α、CRP均降低(P<0.01),但与对照组比较治疗组TNF-α、CRP降低更明显(P<0.01) .结论 阿托伐他汀能降低血浆细胞因子(TNF-α、CRP)水平, 改善心脏功能,有益于慢性心力衰竭的治疗.