缺氧幼鼠脑组织和血清中HIF-1α的表达及意义探讨

目的 探讨缺氧幼鼠脑组织和血清中缺氧诱导因子-1α的表达,及HIF-1α与缺氧性脑损伤的关系.方法 建立缺氧幼鼠模型,取40只幼鼠依照随机数字表法分为缺氧组和正常对照组,于缺氧8 h取缺氧组和正常对照组幼鼠各10只测脑组织HIF-1α mRNA和血清HIF-1α的表达水平.结果 缺氧组幼鼠脑组织HIF-1α mRNA 含量和血清HIF-1α含量明显高于对照组检测值,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 缺氧幼鼠脑组织和血清中HIF-1α表达水平明显升高.     

缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义

缺氧诱导因子-1是近几年研究较多的转录因子，它可使肿瘤存生长侵袭过程中适应缺氧应激，也为肿瘤治疗提供了新思路，本文就缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义作一综述。     

缺氧诱导因子-1在帕金森病发病机制中的研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是主要的氧平衡调节因子之一,其降解和转录活性受多种因素调控,HIF-1活性改变和其下游基因的表达异常在多种神经疾病中具有重要作用。帕金森病(PD)病因尚不完全明确,多数研究认为基因和环境因素相互作用共同促进了PD的发病。氧化应激、线粒体功能障碍、铁稳态失衡等参与了PD的发生发展,最近研究发现,HIF-1在细胞自噬、应激、小胶质细胞激活、能量代谢、神经保护及疾病治疗等方面发挥重要作用,而这些作用于PD关系密切。     

缺氧诱导因子-1α在胶质瘤中的研究进展

缺氧诱导因子1(Hypoxiainduciblefactor1,HIF1)是调节细胞缺氧反应的主要转录因子,HIF1α为其活性调节亚单位。HIF1α在胶质瘤中表达显著增加,并与胶质瘤的恶性进展密切相关。HIF1为异二聚体结构,调控多种与细胞缺氧反应相关基因的表达;氧水平、相关癌基因与抑癌基因及细胞因子等均可调节HIF1α蛋白的表达;HIF1α和肿瘤内新生血管形成、细胞代谢、细胞凋亡及细胞坏死之间均存在密切关系,并可影响放化疗对肿瘤的疗效;以HIF1α为靶点的药物或基因治疗正在成为胶质瘤基础和临床研究关注的热点。     

缺氧诱导因子-1α在慢性脑缺血大鼠海马中的表达

目的　观察缺氧诱导因子 - 1α在慢性脑缺血大鼠海马中的表达 ,并探讨其表达的意义。方法　采用永久性双侧颈总动脉结扎术 ( 2 VO)制备大鼠慢性脑缺血的动物模型 ,运用 Western印迹和免疫组化检测 HIF- 1α的表达。结果　 Western印迹显示 2 VO1d后 HIF- 1α的表达即上调 ,2周后进一步升高 ,保持这一水平直至第 6周。免疫组化见海马各区均有免疫阳性细胞分布。结论　 HIF- 1α在慢性脑缺血大鼠海马中的表达上调 ,可能参与了慢性脑缺血的代偿机制。     

缺氧诱导因子-1α在缺血缺氧脑损伤中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-lα,HIF-1 α)是细胞适应低氧环境过程中调节基因表达和恢复内环境平衡的一种重要的转录调控因子.当大脑处于缺血缺氧脑损伤时,一系列基因被激活以改善能量代谢障碍、恢复脑血流动力学、促进或抑制细胞凋亡和诱导自噬激活等.近年来研究显示HIF-1α可激活促红细胞生成素、血管内皮生长因子、肿瘤抑制基因p53和BNIP3等基因,在缺血缺氧脑损伤发生、发展过程中发挥重要的作用.深入研究HIF-1α及其相关基因在缺血缺氧脑损伤的作用及机制,可能为缺血缺氧脑损伤的理论研究和临床治疗提供新的思路.     

缺氧诱导因子-1α在胶质瘤中的表达与意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在胶质瘤中的表达及其临床意义。方法用免疫组化方法分别检测80例胶质瘤中HIF-1α的表达,其中I级胶质瘤、Ⅱ级胶质瘤、Ⅲ级胶质瘤、Ⅳ级胶质瘤各20例,以10例瘤周正常脑组织为对照。结果HIF-1α在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的阳性率分别为20％、50％、75％、95％,在正常脑组织中无表达,各组间有显著差异（Х^2=40．26,P〈0．01）;各级胶质瘤表达强度随胶质瘤病理级别增加而增加（r=0．6977,P〈0．001）。HIF-1α表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、部位无关。结论HIF-1α在胶质瘤中的表达强度可以作为判断胶质瘤生物学行为、预测患者预后的重要指标。     

葡萄糖转运蛋白-3及缺氧诱导因子1α在星形细胞瘤中的表达

目的 探讨葡萄糖转运蛋白-3(GLUT-3)和缺氧诱导因子(HIF)-1α在星形细胞瘤中的表达及其临床意义.方法 应用免疫组化染色和RT-PCR方法检测80例星形细胞瘤患者肿瘤组织中GLUT-3和HIF-1α表达情况,另取10例星形细胞瘤周围做内减压切除的正常脑组织为对照.结果 GLUT-3在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中阳性表达率分别为35%、60%、80%、100%,HIF-1α在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中阳性表达率分别为20%、50%、75%、95%,两者呈正相关关系(r=0.550,P=0.000).GLUT-3 mRNA表达在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中分别为0.19±0.03、0.45±0.12、0.67±0.11、0.89±0.19,HIF-1α mRNA在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中分别为0.21±0.06、0.48±0.11、0.72±0.16、0.93±0.12,各级别间比较差异均有统计学意义(P=0.000),且GLUT-3 mRNA、HIF-1αmRNA表达强度与星形细胞瘤的病理分级呈正相关关系(r=0.887,P=0.000;r=0.813,P=0.000),二者之间也呈正相关关系(r=0.530,P＜0.05).结论 GLUT-3与HIF-1α表达强度和星形细胞瘤的病理分级成正相关,可以作为判断星形细胞瘤生物学行为的重要指标.

Abstract：

Objective To explore the expressions and clinical significances of glucose transporter protein-3 (GLUT-3) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in astrocytoma. Methods The astrocytoma tissues from 80 patients with astrocytoma were chosen as experimental group; and the normal cerebral tissues from another 10 patients performed depression around the astrocytoma were chosen as control group. Immunohistochemistry and RT-PCR were employed to detect the GLUT-3 and HIF-1α expressions in these tissues. Results The protein of GLUT-3 in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were positively expressed, respectively, as 35%, 60%, 80% and 100% by immunohistochemistry; the protein of HIF-1α in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were positively expressed, respectively, as 20%, 50%, 75% and 95% by immunohistochemistry; positive correlation was noted between the protein levels of GLUT-3 and HIF-1α (r=0.550, P=0.000). The mRNA levels of GLUT-3 in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were expressed, respectively,as 0.19±0.03, 0.45±0.12, 0.67±0.11 and 0.89±0.19 by RT-PCR; the mRNA levels of HIF-1α were expressed, respectively, as 0.21 ±0.06, 0.48±0.11, 0.72±0.16 and 0.93±0.12 by RT-PCR; and the mRNA expression level of GLUT-3 were positively correlated to that of HIF-1α (r=0.530, P=0.000).Significant difference between each 2 different pathological grades of astrocytoma was noted (P＜0.05). The mRNA expression levels of GLUT-3 and HIF-1α were positively correlated to the pathological grades of astrocytomas (r=0.887, P=0.000; r=0.813, P=0.000). Conclusion The expression of GLUT-3 and HIF-1α in astrocytoma are significantly correlated to tumors' pathology grade, which can be taken as a useful marker for predicting the biological behavior.     

缺氧诱导因子-1与在肿瘤研究的进展

缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）是调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子。研究已表明许多人类肿瘤内都有显著的缺氧区域。然而处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润。肿瘤在适应缺氧时,主要有两种方式：     

缺氧诱导因子-1与脑膜瘤血管生成

缺氧诱导因子1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,由α亚单位和β亚单位构成,其中α亚单位被认为是特异性氧调节亚单位,决定了HIF1的活性。大量研究发现HIF1是肿瘤血管生成信号途径的关键性上游转录调控因子,通过影响其他血管生长因子的表达,而直接参与血管生成的全程。脑膜瘤是常见的颅内肿瘤,多呈实体性且血供丰富,在颅内呈膨胀性或侵袭性生长,其发生、发展与血管生成密切相关。深入研究HIF1在脑膜瘤中的表达及其对血管生成的调控可能为脑膜瘤的治疗发现新方法。     

缺血缺氧性脑损伤中有关缺氧诱导因子-1的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)由Semenza于1992年发现,为连接在红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因低氧反应元件上的一个核因子[1].HIF-1在缺氧条件下被激活并获得转录活性,它能与靶基因相结合,通过转录及转录后的调控,使机体对缺氧缺血产生适应反应.     

缺氧诱导因子-lα和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)在人脑胶质瘤中的表达情况,分析三者的关系及其意义。方法:应用免疫组化方法分析62例人脑胶质瘤中HIF-1α、VEGF、和MVD的表达情况。结果:本组HIF-1α的总阳性表达率是66.1%,它们在正常脑组织和Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ肿瘤组织的阳性率分别为0%、39.3%、81.8%、100%与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性度存在相关性(P<0.01)。VEGF在HIF-1α阳性组中的阳性率(95.1%)明显高于HIF-1α阴性组中的VEGF的阳性率47.6%(P<0.01)。结论:HIF-1α和VEGF的表达与MVD存在正相关关系;VEGF与HIF-1α表达呈正相关性,二者与人脑胶质瘤的病理分级呈正相关,与脑胶质瘤新生血管生成有关。     

缺氧诱导因子-1a在大鼠脊髓缺血再灌注损伤中的表达

目的观察缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在大鼠脊髓缺血再灌注损伤（SCII）中的表达变化及其意义。方法制备大鼠脊髓缺血再灌注损伤模型,分别于再灌注后8h、12h、24h,3d和5d取腰骶段的脊髓,以假手术组大鼠相同阶段的脊髓为对照,采用Westernblot法和免疫组织化学检测伤后脊髓组织中HIF-1α的表达变化。结果再灌注8h左右HIF-1α在整个脊髓灰质开始表达上调,在24h达峰值,在伤后3d表达回落,5d显著减少,灰度值在8h、12h、24h,3d和5d不同时相,分别为（211．39±5．58）μm2,（184．53±6．56）μm2,（167．39±5．76）μm2,（198．44±3．98）μm2和（228．39±2．87）μm2,分别与假手术组比较差异有显著性意义（P〈0．05）。HIF-1a在灰质中的表达以中央管周围和前角、后角最为显著。再灌注24h和3dHIF-1a在脊髓白质出现弱的表达,灰度值分别为（238．154-6．87）μm2和（236．87±7．41）μm2,分别与假手术组比较差异有显著性意义（P〈0．05）。但在白质后索,HIF-1a的表达相对较强。HIF-1α在灰质中主要定位于神经元和星形胶质细胞,在白质中主要定位于神经胶质细胞。结论脊髓缺血再灌注损伤后,HIF-1α呈现时序性的表达变化,这可能是脊髓缺血再灌注损伤的重要适应性调节机制之一。     

脑出血灶周缺氧诱导因子-1α的表达及其神经细胞凋亡的实验研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α(Hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)在脑出血灶周中的表达及其与细胞凋亡的关系。方法分别应用免疫组织化学技术和末端脱氧核苷酸转移酶介导的X-dUTP缺口末端标记法(TUNEL)检测37例脑出血灶周脑组织中HIF-1α的表达与神经细胞凋亡。结果37例脑出血灶周脑组织中HIF-1α阳性率为40.6%,HIF-1α在出血量>60ml时高表达,其阳性率为88.9%,与其它出血量(30～45ml、45～60ml)阳性率的表达比较有显著意义(P<0.05)。HIF-1α表达与手术时间明显相关,随着手术时间的推迟而增加,差别有显著性意义(P<0.05)。HIF-1α表达与AI呈正相关(n=15,r=0.56)(P<0.01)。结论脑出血后HIF-1α的表达与出血量及手术时间相关,为判断脑出血灶周缺血半暗带的存在提供了依据;对神经细胞凋亡有促进作用。     

探讨垂体前叶细胞缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与脑组织神经生长因子(NGF)的表达水平在颅脑损伤中的临床意义

目的 探讨垂体前叶细胞激素、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)与脑组织神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的表达水平在颅脑损伤中的临床意义。方法 选取2015年7月-2017年7月本院收治60例颅脑损伤患者,根据GCS评分分为轻、中和重型组; 收集患者血液和脑脊液并检测垂体前叶激素、HIF-1α和NGF水平。结果 与轻型组比较,中型组和重型组颅脑损伤患者血清内ACTH、GH、HIF-1α和NGF水平显著升高,脑脊液内HIF-1α和NGF水平显著升高,且随着疾病严重程度的加重而逐渐升高(P<0.05),而轻型组、中型组和重型组颅脑损伤患者血清内TSH和LH水平随着疾病严重程度的加重,患者血清内水平并无明显改变。结论 颅脑损伤患者血液和脑脊液内垂体前叶激素、HIF-1α和NGF水平异常升高; 患者血液和脑脊液垂体前叶激素、HIF-1α和NGF水平升高与颅脑损伤的严重程度有一定的关系。     

不同缺氧方法诱导皮质神经元表达缺氧诱导因子1α及促红素的实验方法比较

目的研究不同缺氧方法刺激皮质神经元后细胞变化及HIF-1α、EPO的表达。方法原代培养皮质神经元,分为正常对照组、环境缺氧组、氯化钴组和去铁敏组4组培养,CCK-8法检测细胞活力。应用western blot方法检测HIF-1α及EPO蛋白的表达,RT-PCR分析其mRNA的表达。结果不同的缺氧条件均能减低细胞活力,其中氯化钴组下降最明显。3组均可诱导HIF-1α及EPO蛋白表达:去铁敏组HIF-1α、EPO蛋白表达均高于氯化钴组(P<0.05)。3组均能上调HIF-1α及EPO mRNA表达:去铁敏组、环境缺氧组与氯化钴组比较有明显升高(P<0.01)。结论不同缺氧方法均可以诱导皮质神经元表达HIF-1α、EPO蛋白和mRNA表达。去铁敏化学缺氧法是更为合适的皮质神经元缺氧研究的方法。     

缺氧诱导因子-1α在脑缺血性损伤中作用机制的研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是机体在缺氧时编码应答基因的重要核转录因子,它调节广泛的基因表达以使机体适应低氧环境.已经证实HIF-1α的直接靶基因多达40余个,涉及血管收缩控制、血管新生、红细胞生成、细胞增殖和存活、能量代谢、细胞凋亡等过程中的一系列分子[1],这些分子都在机体对脑缺血性损伤的调节中起重要的作用.但是,目前关于HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用是有益的还是有害的,以及采取什么样的干预策略仍存在争议.本文就近年来HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用机制研究结果做一综述.     

缺氧诱导因子-1α、ICAM-1、γ-干扰素及BDNF在脑出血模型大鼠中的表达水平变化

目的 探讨缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、细胞间黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)、γ-干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)及脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)在脑出血模型大鼠中的表达水平变化。方法 选取30只SD健康雄性大鼠,其中10只大鼠作为正常组,不做任何处理,另外20只大鼠建立脑出血模型,使用Morris水迷宫对2组大鼠学习记忆能力进行测试,取大鼠脑组织制作标本待检。酶联免疫吸附试验法检测HIF-1α、ICAM-1、IFN-γ及BDNF水平,Western blot检测磷酸化蛋白激酶(p-AKT)、Bax蛋白和B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白表达水平。结果 脑出血模型大鼠主要表现为肢体瘫痪,有追尾现象出现,大鼠不能正常站立或打滚,不能进行自发性活动,出现意识障碍; 脑出血组大鼠逃避潜伏期长于正常组,穿越平台次数少于正常组(P<0.05); 脑出血组大鼠HIF-1α、ICAM-1、IFN-γ水平高于正常组大鼠,且第14 d脑出血组HIF-1α、ICAM-1、IFN-γ水平低于第7 d(P<0.05); 脑出血组大鼠BDNF水平低于正常组,第14 d脑出血组BDNF水平高于第7 d(P<0.05); 脑出血组大鼠p-AKT、Bcl-2水平均高于正常组,Bax水平低于正常组(P<0.05)。结论 HIF-1α、ICAM-1、IFN-γ及BDNF在大鼠脑出血中均呈现异常表达。     

缺氧对乳鼠脊髓神经元低氧诱导因子-1α的影响

目的研究缺氧对脊髓神经元低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达和凋亡的变化,探讨HIF-1α在耐受缺氧和诱导凋亡机制中的作用。方法以体外培养的乳鼠脊髓神经元细胞为研究对象。采用激光共聚焦显微镜(LCSM)、DNA琼脂糖凝胶电泳观察缺氧诱导脊髓神经元凋亡的变化;免疫组化检测HIF-1α在缺氧脊髓神经元中的表达;流式细胞术(FCM)检测缺氧对脊髓神经元p53、Bcl-2蛋白水平表达的影响。结果持续缺氧显著抑制脊髓神经元细胞的生长;荧光显微镜下可见脊髓神经元细胞呈典型凋亡的形态学改变。脊髓神经元缺氧2、4 h时HIF-1α、P53、Bcl-2表达上调(P<0.01),8 h时其表达下调(P<0.05)。结论缺氧预处理诱导的HIF-1α的表达,在脊髓神经元的耐受缺氧和诱导凋亡机制中起着重要的作用。     

缺氧与阿尔茨海默病:低氧诱导因子-1的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的老年神经变性疾病,其临床诊疗重视“早期发现、早期诊断、早期治疗”.体液或脑内有特定的AD生化、病理等改变,但未出现临床症状的AD称为临床前期阿尔茨海默病(Preclinical AD,PCAD).确定PCAD的危险因素,并进行早期干预对AD的防治有重要意义.缺氧是临床上常见的疾病病理过程,也是AD等多种神经变性疾病的重要危险因素.缺氧导致AD或促进AD病程进展的可能机制受到了广泛的关注和研究,本文就缺氧导致β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化和神经元变性死亡的机制进行了综述,着重讨论了低氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)在其中的复杂作用.