PI3K/Akt信号通路及神经损伤的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路是一系列的级联反应过程,是一条经典的调节细胞存活、分化及凋亡信号转导通路,在生理和病理过程中起关键作用,并通过调节下游相关蛋白的活化过程发挥重要的生物学效应。由于神经细胞凋亡与一些老年性记忆减退或丧失之间有紧密联系,因此人们开始关注PI3K/Akt信号转导在神经系统发育和学习记忆中的作用机制。通过人们不断深入的研究,该信号通路在神经损伤性病变中的作用及机制被不断的发掘。总结PI3K/Akt的结构、作用机制与神经损伤性疾病中的关系,可为临床治疗神经损伤/退化性疾病提供理论指导。     

补肾活血方对慢性肾衰竭大鼠氧化应激、PI3K/Akt、Bcl-2/Bax的影响

【目的】探讨补肾活血方对慢性肾衰竭大鼠的治疗作用及机制。【方法】将40只SD大鼠分为正常组（10只）、模型组（9只）、补肾活血方低剂量组（10只）和补肾活血方高剂量组（10只）。除正常组外,其他组别大鼠采用腺嘌呤灌胃法复制慢性肾衰竭模型。造模成功后,补肾活血方低、高剂量组大鼠分别给予0.52、2.08 g/kg补肾活血方药液灌胃,每日1次,连续给药28 d。给药结束后,酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清肾功能指标尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）和尿酸（UA）水平及肾组织氧化应激指标丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平,苏木素-伊红（HE）染色法观察肾组织病理学变化,Western Blot法检测肾组织磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、蛋白激酶B(Akt)、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）蛋白表达情况。【结果】（1）与正常组比较,模型组BUN、SCr、UA水平均上升（P<0.05）;与模型组比较,补肾活血方低、高剂量组BUN、SCr、UA水平均显著下降（P<0.05）。（2）与正常组比较,模型组MAD水平上升,SOD水平下降（P&...     

PI3K/Akt信号通路与卵巢癌耐药关系的研究

目的研究磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和磷酸化Ak(tp-Akt)蛋白在卵巢上皮癌中的表达情况及其与卵巢癌化疗原发耐药的关系。方法采用免疫组织化学方法检测PI3K和p-Akt蛋白在40例原发性上皮性卵巢癌组织中的表达情况;应用MTT比色分析法检测卵巢癌细胞对紫杉醇(PTX)、表阿霉素(EADM)、顺铂(CDDP)和卡铂(CBP)4种临床常用化疗药物的敏感性。结果65例卵巢癌标本进行体外药敏试验,25例失败,可评价标本为40例。卵巢癌组织中PI3K蛋白的阳性率为60%(24/40),p-Akt蛋白的阳性率为65%(26/40),二者呈正相关(r=0.578,P<0.01)。PI3K蛋白表达阳性组和阴性组相比,化疗药物的平均抑制率均下降,耐药率均升高,其中CDDP的平均抑制率差异显著(z=-3.567,P<0.01)。p-Akt蛋白表达阳性组和阴性组相比,化疗药物的平均抑制率均下降,耐药率均升高,其中CDDP、CBP两种药物的平均抑制率差异均显著(z=-2.201和z=-2.298;P<0.05和P<0.05)。结论在卵巢上皮癌组织中,铂类药物的原发性耐药可能与PI3K/Akt信号通路异常活化有关。     

治疗乳腺癌的首个PI3K抑制剂Alpelisib

Alpelisib是首个磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,2019年5月美国FDA批准它与氟维司群(Fulvestrant)联用治疗绝经后女性及男性特定晚期或转移性乳腺癌患者,这些患者的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体阴性并携带PIK3CA突变.与该联合疗法相关的不良反应有高血糖、腹泻和恶心等.本文综述了...     

PI3K/Akt信号传导通路蛋白在晚期非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的：探讨磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K）,磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated Akt B,p-AKT）在晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma,NSCLC）组织中的表达及其与预后的关系。方法：回顾性分析87例晚期NSCLC患者的临床资料,其中鳞癌组37例,腺癌组50例,并收集16例肺癌癌旁正常肺组织标本作为对照组。应用免疫组织化学方法检测PI3K和p-AKT蛋白在癌组织和正常组织中的表达,分析其与患者临床资料变量的关系及其对预后的影响。结果：PI3K和p-AKT在晚期NSCLC中的表达明显高于正常肺组织（P=0.001,0.005）。p-AKT表达与肿瘤的TNM分期呈正相关（P=0.016）,而与肿瘤的性别、年龄、病理类型、分化程度、体力状态（PS）评分无关。PI3K表达与上述临床特征无关。PI3K阴性表达组的中位数生存时间明显优于阳性表达组[17.699月（95%CI 15.114-20.283）/13.426月（95%CI 11.832-15.021）,P=0.004],p-AKT阴性表达组的中位数生存时间明显亦优于阳性表达组[17.134月（95%CI 14.927-19.341）/13.067月（95%CI 11.316-14.817）,P=0.007]。多变量Cox回归分析显示PI3K （HR=2.128,P=0.009）,p-AKT （HR=0.501,P=0.045）,TNM分期（HR=4.808,P〈0.001）,PS评分（HR=3.277,P〈0.001）是晚期NSCLC的独立预后因素。结论：PI3K、p-AKT与晚期NSCLC不良预后因素密切相关,PI3K、p-AKT是晚期NSCLC预后的独立不利因素。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路在三阴乳腺癌靶向治疗中的研究进展

三阴乳腺癌（TNBC）为乳腺癌重要亚型,因其三阴性特点导致分子靶向治疗效果较差,临床多采用新辅助化疗治疗TNBC,但疗效一般,预后差。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点（PI3K/AKT/mTOR）信号通路及解聚素-金属蛋白酶17(ADAM17)在多种肿瘤中都出现异常激活状态,是抗肿瘤的重要靶点。本文结合近年来相关文献,对PI3K/AKT/mTOR信号通路及ADAM17在肿瘤发生中的作用机制、相关靶点及TNBC靶向治疗中的研究进行汇总与分析,以期为多靶点联合治疗TNBC提供新思路。     

PI3k/Akt信号通路及MMP-2、MMP-9在正常妊娠及自然流产绒毛组织中的表达

目的：检测磷脂酰肌醇３激酶/蛋白激酶Ｂ（phosphatidylinotidol3-kinase/proteinkinaseB,PI3k/Akt）信号通路及基质金属蛋白酶-2（matrixmetalloproteinase-2,MMP-2）与基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9,MMP-9）在早孕期正常妊娠和自然流产绒毛组织中的表达情况,并探讨其表达与自然流产的关系。方法：采用real-timePCR、免疫组织化学方法和Westernblot技术检测20例早孕期自然流产绒毛组织与20例正常人工流产绒毛组织中PI3k、Akt、p-Akt、张力蛋白磷酸酶（phosphataseandtensinhomolog,PTEN）、MMP-2、MMP-9等表达情况。结果：荧光定量PCR结果显示,PI3k（P=0.000）、Akt（P=0.005）、MMP-9（P=0.000）的mRNA水平在自然流产组（SPO组）明显低于正常人工流产组（NOR组）,PTEN的mRNA水平在SPO组则高于NOR组（P=0.000）。免疫组化结果显示PI3k（P=0.006）、Akt（P=0.000）、p-Akt（P=0.000）、MMP-9（P=0.000）在SPO组表达明显低于NOR组,PTEN的表达则呈现相反的趋势（P=0.000）,MMP-2在SPO组与NOR组没有明显变化（P=0.092）。Westernblot结果与免疫组化结果一致,PI3k（P=0.047）、Akt（P=0.011）、p-Akt（P=0.001）、MMP-2（P=0.893）、MMP-9（P=0.005）。结论：PI3k/Akt信号通路参与了早孕期自然流产的发生,可能通过影响MMP-9的表达而影响其侵袭功能。本研究对于揭示自然流产发生的分子机制具有重要意义,为临床上预防与治疗早期流产的发生提供了新的方向。     

LY294002抑制PI3K/Akt信号通路对人胃癌SGC-7901细胞的影响

目的探讨低氧环境下PI3K抑制剂2-（4-吗啉基）-8-苯基-4氢-1-苯并吡喃-4-酮（LY294002）对人胃癌SGC-7901细胞中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）／丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）信号通路、细胞生长、细胞凋亡及低氧诱导因子-1α（HIF-1α）mRNA表达的影响。方法应用LY294002作用于低氧环境中的人胃癌SGC-7901细胞（低氧＋LY294002组）,采用CCK-8试剂盒检测SGC-7901细胞生长;流式细胞仪检测细胞凋亡百分比;Western blotting检测P13K和p-Akt蛋白表达;RT—PCR检测HIF-1α mRNA表达。以低氧环境中未加LY294002的细胞作为对照（低氧组）。结果LY294002能抑制低氧环境中SGC-7901细胞增殖,抑制效果在药物作用后第2～6天时最为明显（P〈0．05）,低氧＋LY294002组中细胞凋亡百分比明显高于低氧组（P〈0．01）。LY294002能明显抑制PI3K、p-Akt蛋白以及HIF-1α mRNA的表达,与低氧组比较差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论LY294002能抑制低氧环境中人胃癌SGC-7901细胞生长,促进细胞凋亡,抑制PI3K／Akt信号通路及其下游HIF-1α mRNA的表达。     

LY294002抑制PI3K/Akt信号通路对人胃癌SGC-7901细胞的影响

目的 探讨低氧环境下PI3K抑制剂2-(4-吗啉基)- 8-苯基- 4氢-1-苯并吡喃- 4-酮(LY294002)对人胃癌SGC-7901细胞中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)信号通路、细胞生长、细胞凋亡及低氧诱导因子-1α(HIF-1α)mRNA表达的影响.方法 应用LY294002作用于低氧环境中的人胃癌SGC-7901细胞(低氧+LY294002组),采用CCK-8试剂盒检测SGC-7901细胞生长;流式细胞仪检测细胞凋亡百分比;Western blotting检测PI3K和p-Akt蛋白表达;RT-PCR检测HIF-1α mRNA表达.以低氧环境中未加LY294002的细胞作为对照(低氧组).结果 LY294002能抑制低氧环境中SGC-7901细胞增殖,抑制效果在药物作用后第2～6天时最为明显(P＜0.05),低氧+LY294002组中细胞凋亡百分比明显高于低氧组(P＜0.01).LY294002能明显抑制PI3K、p-Akt蛋白以及HIF-1α mRNA的表达,与低氧组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 LY294002能抑制低氧环境中人胃癌SGC-7901细胞生长,促进细胞凋亡,抑制PI3K/Akt信号通路及其下游HIF-1α mRNA的表达.     

PI3 K／Akt 信号通路在肿瘤研究中的进展

磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路是肿瘤、炎症等发生发展过程中一条重要的信号通路。研究发现,在许多肿瘤组织中, PI3 K/Akt信号通路过度表达和活化与肿瘤的进展密切相关。上游分子通过与PI3K结合,使其构象发生改变,从而磷酸化激活Akt,Akt的活化能调控其下游分子,参与肿瘤调控通路。近年来,PI3 K/Akt信号通路在肿瘤中的重要作用受到众多学者的关注,多种肿瘤组织中检测到PI3 K/Akt信号通路的过度活化,因此靶向该信号通路的研究成为研究热点。目前关于靶向PI3 K/Akt信号通路的抗肿瘤药物在肿瘤治疗方面的临床试验已经展开,Wortmannin、LY294002等PI3K/Akt信号通路抑制剂有着广阔的临床应用前景。     

PI3K/Akt和MAPK信号通路在缺血性脑损伤中的保护作用

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内重要的信号转导通路。研究发现PI3K/Akt和MAPK信号通路经下游多种靶点,即内皮型一氧化氮合酶、糖原合成酶激酶3、核因子κB、细胞外信号调剂激酶等促进脑缺血后神经细胞的存活PI3K/Akt和MAPK这两条信号通路在缺血性脑损伤中发挥重要的作用,在一定条件下,这两条信号通路的激活可以通过上述途径有效抑制神经元细胞的凋亡而发挥脑保护的作用。     

PI3K/AKT信号通路调控心肌细胞凋亡的研究进展

凋亡作为一种发生在生物体内程序性死亡的过程,受多种基因的调控,对生物的正常发育和组织细胞稳态至关重要。凋亡参与了多种心血管疾病的病理过程,并且是缺血性心功能障碍的主要原因之一。磷酸肌醇3激酶(PI3K)是一种脂质激酶,在细胞存活、心电生理和能量代谢等方面发挥着重要作用,是治疗和预防心脏疾病相关损伤的重要靶点。PI3K可产生磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸膜磷脂(PIP3),进而激活3-磷酸肌醇依赖激酶-1(PDK-1)和AKT,发挥对心脏疾病中心肌损伤的调控作用。通过对PI3K/AKT信号通路的干预,可减轻心肌凋亡程度,表现出对心肌细胞的保护作用。文章对此通路及其与心肌细胞凋亡关系的研究进展作一综述。     

套细胞淋巴瘤中PI3K/Akt信号通路与细胞凋亡、侵袭的相关性

目的:研究套细胞淋巴瘤中PI3K/Akt信号通路与细胞凋亡、侵袭的相关性。方法:选择在本院诊断为套细胞性淋巴瘤的38例患者作为研究的MCL组,同期在第四军医大学附属西京医院诊断为淋巴结反应性增生的55例患者作为研究的对照组,采集淋巴结组织,检测p-PI3K、p-AKT的蛋白表达量以及凋亡基因、侵袭基因的mRNA表达量。结果:MCL组患者淋巴结中p-PI3K、p-AKT的蛋白表达量以及SOX11、cyclinD1、TNFAIP3、XIAP、PCNA、MMP2、MMP7、MMP9、VEGF的mRNA表达量均显著高于对照组,TNFAIP3的mRNA表达量均显著低于对照组;p-PI3K高表达的MCL淋巴结中SOX11、cyclinD1、XIAP、PCNA、MMP2、MMP7、MMP9、VEGF的mRNA表达量均显著高于p-PI3K低表达的MCL淋巴结,TNFAIP3的mRNA表达量均显著低于p-PI3K低表达的MCL淋巴结。结论:套细胞淋巴瘤中PI3K/Akt信号通路的激活与肿瘤细胞凋亡障碍、侵袭增强密切相关。     

PI3K、Akt、ERK1/2在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的:研究PI3K,Akt,ERKl/2在结直肠癌中的表达及其与临床病理特征的关系。方法:选取40例结直肠癌新鲜标本和癌旁正常组织。应用EnVisionTM二步染色免疫组化法和S-P免疫组化法,对PI3K,Akt,ERKl/2在结直肠癌中的表达及其与临床病理特征的关系进行研究。结果:PI3K,Akt在结直肠癌组织中的阳性表达率分别为67.5%和75.0%,明显高于癌旁正常组织的20.0%和20.0%(P<0.01)。同一结直肠癌组织中P13K和Akt的表达呈正相关(r=0.687,P<0.01);ERKl/2在结直肠癌组织中的阳性表达率为57.5%,明显高于癌旁正常组织的15%(P<0.01);PI3K,Akt,ERKl/2蛋白表达与结直肠癌患者年龄、肿瘤部位、病理类型、临床病理分期、淋巴结转移和远处转移无关(P>0.05)。同一结直肠癌标本中PI3K和Akt的表达与ERKl/2的表达无相关性(P>0.05)。结论:P13K,Akt在结直肠癌组织中表达明显升高,结直肠癌组织中PI3K和Akt的表达呈正相关,但与临床病理因子无关,提示PI3K/Akt信号传导通路可能是结直肠癌发生发展的早期事件;ERKl/2在结直肠癌组织中表达明显升高,提示ERKl/2与结直肠癌的发生发展相关。     

PI3K/Akt信号通路在肾缺血再灌注损伤中的研究进展

肾缺血再灌注损伤(RIRI)多继发于肾脏手术、器官移植、严重创伤和休克等,是急性肾损伤高病死率的主要原因,目前尚无特效治疗方法.磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路是调节细胞生长、增殖、代谢和迁移的重要通路,可调节下游的多种信号分子,并通过调节自噬、抑制凋亡、减轻氧化应激、调节内皮功能损伤等在R...     

组织因子激活人胶质母细胞瘤PI3K/Akt信号途径影响阿霉素细胞毒性的研究

目的研究组织因子(TF)在人胶质母细胞瘤细胞中影响化疗药物敏感性的信号转导机制。方法以分子生物学方法构建TF-pcDNA3表达载体,以脂质体介导进行基因转染。以Western Blotting检测TF表达及信号转导途径活化状态。以WST法检测阿霉素的细胞毒性。结果人胶质母细胞瘤细胞系U373MG高表达TF而LN-229细胞系中TF表达水平低;阿霉素细胞毒性在U373MG中较弱,IC50为1.67±0.03μg/ml;显著高于LN-229,IC50为0.87±0.13μg/ml(P0.05)。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号途径中的Akt在U373MG中呈强活化,而LN-229中活化水平低。在转染TF-pcDNA3真核表达载体的LN-229细胞中,TF获得强制高表达,与FⅦ作用后可观察到Akt的显著激活。TF强制表达的LN-229细胞中,阿霉素作用后存活细胞数显著增多(P0.05),预先以PI3K/Akt特异性抑制剂LY294002处理则可使阿霉素作用后的存活细胞数降低到对照水平,抵消TF强制表达对阿霉素细胞毒性的抑制。结论人胶质母细胞瘤中TF的异常高表达可减轻阿霉素的细胞毒性,此效应可能与TF与FⅦ相互作用后激活下游PI3K/Akt信号途径有关。TF介导的信号转导可能藉此影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和预后。     

2型糖尿病病人血清MMP9和PI3K水平与心房颤动的相关性研究

目的探讨血清基质金属蛋白酶9(MMP9)和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)水平变化与2型糖尿病病人(T2DM)心房颤动(AF)发生、发展的关系。方法收集200例心电图提示AF的T2DM病人, 其中阵发性房颤(PaAF)62例, 持续性房颤(PeAF)70例, 永久性房颤(PerAF)68例。并选择90例单纯性T2DM病人作为对照组。ELISA和Western blotting法分别测定血清中MMP9、PI3K水平及蛋白表达情况, 并分别与已测得的左心房内径(LAD)进行相关性分析。纳入MMP9、PI3K和LAD行Pearson相关分析和二元logistics回归分析, 得出影响AF的因素。结果与对照组相比, PaAF、PeAF与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PaAF组相比, PeAF组与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PeAF组相比, PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。Western blotting检测显示MMP9存在上调趋势, PI3K存在下调趋势。Pearson法对MMP9、PI3K与LAD进行相关性分析, 结果显示在所有实验组中MMP9水平与LAD呈正相关关系(r=0.842, P < 0.01);PI3K与LAD呈负相关关系(r=0.868, P < 0.01)。二元logistics回归分析显示MMP9、PI3K、LAD是AF的危险因素(P < 0.05)。结论T2DM合并AF病人血清中MMP9表达水平明显升高, PI3K表达水平明显降低, 且与LAD有一定的相关性, MMP9、PI3K的激活与表达与T2DM病人AF的发生可能有关。     

NOTCH1/PI3K信号通路在T-ALL治疗中的研究进展

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是进行性的血液系统恶性疾病,以T细胞克隆增生、积聚和组织浸润为特点,好发于儿童和青少年,占儿童急性淋巴细胞白血病的10%~15%。NOTCH1和磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)信号通路及两者之间通过下游靶基因和靶蛋白实现的交互作用在T-ALL发生和发展中扮演重要角色。随着对这两条信号通路的认识逐渐深入,NOTCH1和PI3K-Akt信号通路成为治疗T-ALL的新靶点。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在肾细胞癌中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一,在多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用。近年来,随着肿瘤分子生物学的发展,恶性肿瘤靶向生物治疗逐渐成为研究的热点。由于肾细胞癌发病率较高,并且对放化疗具有明显的耐受性,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌的关系成为研究热点之一。研究表明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与肾细胞癌发生、发展关系密切,采用多种抑制剂联合治疗及新一代的信号通路抑制剂治疗效果比较显著。PI3K、mTOR双重抑制剂正处于临床试验阶段,并且双重抑制剂在肾癌治疗的研究中表现出高度活跃性。