连翘叶水提物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用

乙酰胆碱(ACh)是大脑内的神经递质,胆碱能缺失学说认为ACh含量的降低是造成阿尔茨海默病(AD)患者学习能力下降和记忆力衰退的关键原因。ACh在脑内可被乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)水解,前者起主要作用,后者是辅助调节作用,二者相辅相成,共同调解ACh含量,所以胆碱酯酶是AD药物作用的靶点。本文利用Ellman法研究了连翘叶水提物(FLA)对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性的抑制作用。实验结果表明,随着FLA浓度(200,400,600,800,1000,1200,1500,1800,2000 g·L~(-1))的增大,FLA对AChE和BuChE的抑制作用均呈现增强的趋势。其中,FLA对AChE(其IC50值为717.0 g·L~(-1))的抑制作用要强于对BuChE的抑制作用。由此可见,连翘叶水提物对AChE和BuChE这2种酶的活性均有抑制效果。     

复智散对阿尔采末病模型小鼠治疗作用的研究

目的观察复智散(FZS)对Aβ25-35诱导的阿尔采末病(AD)模型小鼠的治疗作用。方法Aβ25-35侧脑室注射制作AD小鼠模型,以不同剂量的FZS灌胃治疗,通过Morris水迷宫和小鼠穿梭程序自动控制仪检测小鼠的认知功能,采用比色法测定小鼠脑内胆碱乙酰基转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性及乙酰胆碱(ACh)含量。结果不同剂量的FZS不仅对AD小鼠的认知功能有明显的改善作用,且能增加AD小鼠脑内的ChAT活性及ACh含量,并降低AChE活性。结论FZS在1.25~10g·kg-1剂量范围内均有治疗小鼠AD的作用,但用1.25g·kg-1剂量时治疗效果最佳。     

有机磷农药中毒相关神经退行性疾病发病机制及治疗现况

<正>有机磷农药(Organophosphates,OPs)是分子结构中含有机磷酸酯的杀虫农药,为人工合成的难逆性抗胆碱酯酶(ACh E)药,主要包括敌敌畏、对硫磷(1605)、甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、乐果、敌百虫(DDTV)、马拉硫磷(4049)等,主要用作农业或环境卫生杀虫剂。有些则用作战争毒气,如沙林(sarin)、梭     

肟硫磷的毒物代谢动力学和毒效学

采用高效液相色谱法 ,测定血清和脑组织匀浆中的肟硫磷 ,揭示其经口染毒 SD大鼠体内的毒物代谢动力学过程 ;以血清丁酰胆碱酯酶 (BCh E)和脑组织乙酰胆碱酯酶 (ACh E)的抑制率及一氧化氮合酶 (NOS)活性为毒效应指标 ,阐明肟硫磷的毒效动力学特征 .给大鼠 ig肟硫磷 2 75mg·kg-1后 ,血清毒物浓度 -时间曲线符合一级吸收一室开放模型 ,ka= 1 .87h-1,Tp=1 .2 6h,Cmax=1 .90 mg· L-1.ACh E抑制效应与血清肟硫磷浓度之间呈逆时针滞后环 .脑组织中 NOS活性随时间进程的异常波动 ,提示 NO参与产生非胆碱能神经毒作用 . BCh E抑制以后不能迅速自动恢复 ,所致酶的“老化”,可能是产生胆碱能效应的直接证据     

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂双配基-（-）-美普他酚改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆功能的机制

目的阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见的类型。目前针对该病已上市的药物多为胆碱酯酶抑制剂,但只能改善AD的认知功能障碍,不能有效干预AD的疾病进程。双配基-(-)-美普他酚[Bis(9)-(-)-meptazinol,B9M]是依据多靶点导向配体策略设计研发的新型胆碱酯酶抑制剂,可同时作用于乙酰胆碱酯酶(ACh E)的催化位点和外周阴离子位点,能够有效抑制ACh E活性及由其诱导产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集。本研究主要探讨B9M对AD转基因模型小鼠学习记忆功能的影响,进而分析其潜在的病理机制。方法选用8月龄APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型,以3个剂量B9M(每天0.2,0.6和2μg·kg~(-1))皮下注射4周,通过筑巢、新物体识别和Morris水迷宫实验,研究B9M对AD模型小鼠认知功能障碍的改善作用。实验结束后将小鼠处死,收集脑组织样本进行免疫组化和ELISA等实验,研究B9M对AD小鼠脑内ACh E活性、Aβ含量和胶质细胞活化的影响,探讨B9M对AD模型小鼠的疾病修饰作用。结果8月龄APP/PS1转基因小鼠筑巢能力明显下降。B9M经皮下给药4周后,B9M给药组的筑巢评分明显高于未给药APP/PS1模型组,提示B9M能够明显提高小鼠的筑巢能力。APP/PS1转基因小鼠新旧物体识别指数为44.09%,接近50%,提示其对新旧物体无识别能力。而B9M连续给药4周可显著提高APP/PS1小鼠的新物体识别指数,进一步表明B9M能够改善AD模型小鼠的识别记忆能力。水迷宫实验结果表明,B9M给药可明显缩短APP/PS1小鼠寻找平台的潜伏期。与模型组相比,B9M给药组(0.6和2μg·kg~(-1))及阳性药物多奈哌齐组小鼠在目标象限穿越平台时间和距离百分比均存在显著性差异。各组小鼠的游泳速度不存在显著性差异,提示B9M能显著提高小鼠的空间学习和记忆能力。探讨B9M作用机制发现,B9M可通过抑制皮质和海马区ACh E活性降低乙酰胆碱(ACh)水解,提高突触间隙ACh含量。B9M可显著降低APP/PS1转基因小鼠脑内可溶和不可溶性Aβ40和Aβ42含量,显著抑制脑组织中胶质细胞的集聚,减少胶质细胞的增生。B9M 2.0μg·kg~(-1)减少Aβ斑块、抑制胶质细胞活化的效果最为显著,给药剂量是阳性对照药物多奈哌齐的千分之一。结论 B9M皮下连续给药4周可有效提高8月龄APP/PS1转基因小鼠的筑巢和新物体识别能力,改善空间学习和记忆障碍。B9M通过抑制APP/PS1小鼠脑内ACh E活性改善其学习记忆功能,通过减少脑内Aβ斑块、降低Aβ40和Aβ42含量、抑制胶质细胞激活逆转AD相关病理进程,提示B9M具有症状改善和疾病修饰双重作用,是极有潜力的抗AD新药。     

CAS / PAS 双点位乙酰胆碱酯酶抑制药抗阿尔茨海默病的研究进展简

该文对以CAS/PAS双点位理论指导合成的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制药作为抗阿尔茨海默病(AD)药物进行综述.AChE抑制药已经广泛用于AD的临床治疗,活性更强的CAS/PAS双点位胆碱酯酶抑制药已经在细胞和动物水平显示出很强神经保护作用,这类双点位胆碱酯酶抑制药具有更广阔的研发前景.     

实验性脑缺血再灌注中乙酰胆碱酯酶的研究现状

目前已公认 ,中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认知功能有极其密切的关系。乙酰胆碱是最重要的神经递质之一 ,乙酰胆碱酯酶 (ACh E)是乙酰胆碱 (ACh)的专一水解酶 ,是 ACh正常发挥其生物活性的关键物质之一。在以往的实验性脑缺血再灌注研究中 ,有关 ACh E的论述很多 ,现综述如下。1　脑缺血再灌注后 ACh E活性异常升高方之勇等 [1 ]采用反复夹闭双侧颈总动脉 (CCA)制作血管性痴呆大鼠模型。经检测发现 ,模型组大鼠脑内 A Ch含量明显降低 ,ACh E活性明显升高 ,均有统计学意义。彭国红等 [2 ] 研究发现大鼠脑缺血再灌注 7d可致明显…     

胆碱酯酶抑制药石杉碱甲的药理作用及临床应用研究进展

石杉碱甲(Huperzine-A,HupA,1)是一种强效的可逆性胆碱酯酶抑制药,具有脂深性高,易通过血-脑屏障等特点,对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用,临床主要用于重症肌无力的治疗,其能改善老年性记忆功能减退,可显著提高阿尔海默病(Alzheimer's disease,AD)患者的记忆、认知和行为功能,示发明明显的不良反应,是一种治疗AD的前景药物[1].     

类叶升麻苷对阿尔采末病小鼠皮层caspase-3基因表达的影响

目的探讨类叶升麻苷(acteoside,AS)对阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)小鼠皮层组织中Caspase-3基因表达的影响。方法将昆明(kunming,KM)小鼠随机分为正常组,模型组,vitamin E(Vit E)组,类叶升麻苷低、中、高剂量组。除正常组外,其余各组小鼠均腹腔注射60 mg·kg-1·d-1的D-半乳糖和灌胃5 mg·kg-1·d-1的三氯化铝,连续造模60 d以制备AD模型。然后给以30、60、120 mg·kg-1·d-1的AS治疗30 d,期间造模继续。给药完成后,利用跳台法测定小鼠的学习和记忆能力,化学比色法测定小鼠血清及脑组织中的ACh E活性;HE染色观察各组小鼠皮层组织结构变化;免疫组化分析小鼠皮层组织中caspase-3基因表达的变化。结果与模型组相比,AS给药组小鼠的学习记忆能力有所改善,其下台潜伏期和错误次数均明显延长和减少(P<0.05或P<0.01),血清和脑组织中ACh E活性明显降低(P<0.05或P<0.01),皮层组织中神经细胞的形态和数量明显改善(P<0.01),且皮层组织中caspase-3基因表达明显下调(P<0.05或P<0.01)。结论 AS对D-半乳糖联合三氯化铝诱导的小鼠脑损伤具有明显保护作用,其保护机制可能是通过抑制小鼠皮层组织caspase-3基因表达,进而维持皮层组织神经细胞的正常形态及数量。     

美曲磷酯治疗阿尔茨海默病的疗效

阿尔茨海默病（AD）症状的突出表现为记忆力下降和认知功能障碍,产生这些症状的病因在于胆碱能异常c目前药理上确认的唯一的治疗方法就是恢复胆碱能功能,这要通过抑制乙酸胆碱酯酶（AChE）从而增加神经递质乙酸胆碱（ACh）而获得。尽管所有AChE抑制剂均有共同的作用机制,但是在化学结构及选择性上却有显著的不同,并且相应地影响到各自的疗效及耐受性。美曲脸酯（metrifonate）是一种AChE抑制剂,药动学及药效学特性表明,其可用于AD治疗。这是在1998年Bayer公司主办的国际神经精神病药理学会第ZI次大会学术报告会上报道的。德国…     

甲氟膦酸环己酯与甲氟膦酸异丙酯合用在试管内对大鼠脑乙酰胆碱酯酶的抑制及其重活化

为进一步了解甲氟膦酸环己酯 (GF)与甲氟膦酸异丙酯 (GB)的联合特性 ,为制订医学防护措施提供更多的理论依据 ,用微量 DTNB法对 GF,GB和 GF与 GB混合对大鼠脑乙酰胆碱酯酶 (ACh E)的抑制及肟类重活化剂酰胺磷定 (HI- 6)和氯磷定(2 - PAM- Cl)的重活化作用进行了研究 .结果表明 ,GF,GB和 GF与 GB混合抑制 90 %左右 ACh E活力的终浓度分别为 3.98,39.8和 2 1 .9nmol·L-1,p I50 分别为 1 0 .3,9.1和 9.2 .GF与 GB合用对ACh E的抑制强度未见增加 . HI- 6对 ACh E的抑制有较强的重活化作用 ,与 2 - PAM- Cl比较有显著差异 . HI- 6和 2 - PAM- Cl对 GF与 GB合用的重活化比单独的 GF更容易     

血清CCL11在阿尔茨海默病患者诊断及治疗中的作用研究

目的分析血清CC修饰趋化因子11(CCL11)在阿尔茨海默病(AD)患者诊断及治疗中的作用。方法选择60例AD患者作为AD组,另选择67例轻度认知障碍患者作为轻度认知障碍组,100例健康受试者作为对照组。对照组采用安慰剂(维生素E)治疗,AD组及轻度认知障碍组患者均采用多奈哌齐治疗。比较三组治疗前后血清CCL11水平、不同程度AD患者血清CCL11水平,分析AD患者病情严重程度与血清CCL11水平的相关性。结果治疗前1 d及治疗后1 d,对照组血清CCL11分别为(16.29±3.04)、(16.74±3.19)pg/ml,轻度认知障碍组分别为(40.49±6.29)、(17.58±3.47)pg/ml,AD组分别为(71.54±19.74)、(32.87±4.57)pg/ml。治疗前1 d及治疗后1 d,AD组患者血清CCL11水平均高于轻度认知障碍组、对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前1 d,轻度认知障碍组患者的血清CCL11水平高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后1 d,AD组和轻度认知障碍组患者的血清CCL11水平均低于本组治疗前1...     

胆碱酯酶长效抑制剂敌百虫对早老性痴呆的作用

早老性痴呆(AD)患者脑中胆碱能功能低下,可以通过给予胆碱酯酶(ChE)抑制剂治疗。最常用的抑制剂为毒扁豆碱,但由于半衰期短、副作用大,限制了其临床使用。敌百     

阿尔茨海默病的治疗进展

阿尔茨海默病（AD）是一种老年性疾病,发病率较高,随着对AD发病机制及病因的深入研究,其治疗用药正向多靶位发展.目前,其治疗药物有胆碱酯酶抑制药、抗β-淀粉样蛋白产生的药物、雌激素、抗氧化药和神经保护药及中药等.AD发病机制十分复杂,要彻底揭示AD的本质,从根本上治疗AD有待于作更深入的研究.     

石杉碱甲改善阿尔采末病相关线粒体功能损伤及潜在分子机制

阿尔采末病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,目前临床上应用最广泛的AD治疗药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。石杉碱甲是我国自主研发的AChEI,近期研究显示除了胆碱酯酶抑制作用之外,石杉碱甲在大脑中动脉栓塞大鼠、APP/PS1转基因小鼠及β-淀粉样蛋白损伤的离体线粒体等多种模型中有显著的线粒体功能保护作用。本文对线粒体在AD发生发展中的作用和石杉碱甲对AD相关线粒体功能损伤的保护作用作一综述,并探讨其潜在的分子机制。     

抗阿尔茨海默症药物研究新进展

阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease,AD）是一种发生在老年期或老年前期的慢性渐进性中枢神经系统退行性疾病。目前FDA批准应用于临床治疗AD的药物仅2类5种,分别为胆碱酯酶抑制药（他克林、多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明）和NMDA受体部分拮抗药（美金刚）。SFDA批准石杉碱甲（胆碱酯酶抑制药）用于治疗轻至中度AD。     

生物活性多糖在防治阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)主要表现为认知功能障碍和记忆障碍,是一种中枢神经系统退化性疾病,发病机制复杂,目前临床尚未有能彻底治愈的有效药物。AD的病理学特征主要为脑细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP),脑细胞内高度磷酸化的tau蛋白形成神经元纤维缠结(NFT)。AD病因及分子机制十分复杂,至今尚不明确,其中Aβ级联假说、自由基学说和Tau蛋白异常磷酸化学说占主要地位。目前临床上治疗AD主要以西药为主,但具有毒性大、易耐药等局限性。研究发现,中药及其有效成分如多糖具有改善学习记忆能力、抗Aβ沉积、抗NO诱导的神经毒性、抗氧化应激、抗自由基损伤、抗炎症和抑制神经细胞凋亡等多方面的作用,使其可以从多靶点的角度来对AD进行防治。多糖具有广泛的生物活性,越来越多的研究证据显示,多糖对AD的防治也具有一定的积极作用。本文详细综述了微生物多糖、植物多糖和动物多糖防治AD方面的药理作用及其机制研究进展。微生物多糖:保护神经细胞和突触,AD早期海马和内嗅皮质区域会出现神经元和突触的缺失,因此保护神经细胞和突触对于AD的治疗具有重要作用。灵芝多糖高、中剂量组能明显提高AD大鼠学习记忆能力,其提高大鼠记忆能力的作用可能是通过升高AD大鼠海马内降低的突触素/突触来实现的。植物多糖:(1)清除自由基、抗氧化,在AD发生发展过程中Aβ与氧化应激关系密切,Aβ可通过多种途径产生过氧化物和自由基,从而加剧过氧化作用对神经细胞的损伤。例如肉苁蓉多糖能明显升高AD大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低脑内丙二醛含量,使脑内的氧自由基减少,所以肉苁蓉多糖提高AD大鼠的学习记忆能力,可能是通过减少氧自由基的损伤、加速体内自由基的清除以及抑制海马神经元的凋亡来实现的。(2)改善tau蛋白过度磷酸化,tau蛋白过度磷酸化导致NFT形成的主要原因之一,也是痴呆发病的重要机制之一。例如山茱萸多糖可通过抑制p-tau(Ser422)和p-tau(Ser396)生成,改善AD大鼠学习记忆能力。(3)抑制细胞凋亡,细胞凋亡与AD的发生、发展关系密切,AD患者大脑皮质和海马区的神经元丢失与神经细胞凋亡密切相关。所以通过抑制神经细胞凋亡延缓AD的病程进展。(4)改善能量代谢,脑组织神经细胞能量代谢障碍如葡萄糖代谢降低是AD患者的一个重要病理特征,因此改善脑组织的能量代谢障碍是目前抗痴呆的一个策略。宁夏枸杞多糖可通过缓解脑内葡萄糖代谢障碍从而改善衰老状态。动物多糖:改善中枢胆碱能系统,乙酰胆碱(ACh)是脑组织内重要的神经递质,脑内细胞外液中ACh的变化与认知功能的改变具有密切关系。综上所述,多糖具有防治阿尔茨海默病的作用,在抗AD药物开发方面有良好的应用前景。     

保湿润肤剂联合糖皮质激素治疗儿童特应性皮炎的临床观察

目的：观察保湿润肤剂联合糖皮质激素治疗儿童特应性皮炎(AD)的临床效果。方法：选择2021年5月—2022年2月于景德镇市皮肤病医院治疗的82例AD患儿,按随机数字表法分为观察组和对照组,每组41例。对照组采用糠酸莫米松乳膏治疗,观察组于对照组基础上加用维生素E乳霜治疗。比较两组临床疗效、特应性皮炎皮损评分(SCORAD)、瘙痒程度、睡眠质量、不良反应发生率及复发率。结果：观察组治疗总有效率(RR)高于对照组,治疗后观察组SCORAD评分、瘙痒程度评分、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分及复发率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论：AD患儿采用保湿润肤剂与糖皮质激素联合治疗有利于缓解患儿的瘙痒症状,改善患儿睡眠质量,提高AD治疗效果,降低复发率,临床应用安全可靠。     

阿尔茨海默病脑脊液及血胰岛素和载脂蛋白E水平的变化

目的探讨阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者血浆及脑脊液中胰岛素(Is)、载脂蛋白 E(apoE)水平变化的临床意义。方法采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测25例AD患者血浆及脑脊液中葡萄糖(FPG)、Is及apoE水平变化,并与25例对照组进行比较。结果AD患者血浆及脑脊液中FPG、血浆apoE水平与对照组无显著性差异(P>0．05);但AD患者血浆Is水平却明显高于对照组(P<0．01)、脑脊液Is及apoE水平明显低于对照组(P<0．01)。结论检测AD患者血浆和脑脊液Is及apoE水平可能对 AD的诊断具有重要的临床意义。     

应用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建甲胺磷的大鼠生理药代动力学/药效学(PBPK/PD)模型

目的为了解有机磷类杀虫剂——甲胺磷在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。方法采用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建大鼠的生理药代动力学/药效学模型。模型结构包括完整的胃肠道、肝脏代谢、尿排泄、粪便消除以及甲胺磷对乙酰胆碱酯酶(ACh E)的双分子模式抑制。结果该模型可对多种给药途径后的血药浓度进行拟合。尿中累积排泄率为剂量的52.7%,粪消除为剂量的2.4%(相应的实验数据为52%和2.7%)。对大鼠血液及脑内ACh E活性亦有近似的模拟。对一组未用于模型优化的血ACh E活性剂量效应的模拟证明模型具有优良的预测能力。结论所构建的甲胺磷的大鼠PBPK/PD模型有助于甲胺磷的健康风险评估和多个有机磷的累积风险评估。