肿瘤相关巨噬细胞在结肠癌中研究进展及治疗前景

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤组织中数量最多的免疫细胞,在肿瘤的发生、发展及转移中起到重要推动作用。近年来结肠癌的发病率居高不下,TAMs在结肠癌进展过程中扮演重要角色,作为潜在治疗靶点备受关注。因此,了解现阶段肿瘤相关巨噬细胞在结肠癌治疗中的基础研究及临床研究,可以为治疗结肠癌开拓新的方法。     

肿瘤相关巨噬细胞在多发性骨髓瘤发病机制中的作用

多发性骨髓瘸（multiple myeloma,MM）是一种起源于B细胞系的恶性单克隆性浆细胞疾病,临床主要表现为贫血、溶骨性病变、骨痛、免疫缺陷和肾功能不全等.MM的发病机制目前尚未明确,但其发生发展与骨髓微环境密切相关.肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为骨髓微环境的一类炎性细胞,对MM的发病起着重要作用.TAMs主要由循环中的单核细胞募集进入肿瘤组织中,在肿瘤细胞来源的一些细胞因子的刺激作用下,分化为成熟的巨噬细胞,具有不同于炎症环境中的巨噬细胞的特定表型及功能.TAMs可分泌多种细胞因子,促进肿瘤生长、侵袭、转移以及血管新生;TAMs也具有免疫抑制作用,抑制适应性免疫应答,促进肿瘤免疫逃逸;TAMs还可通过促进异常血管新生、影响药物在血液中的运输以及削弱肿瘤细胞凋亡信号等途径诱导肿瘤细胞耐药.因此,TAMs可能成为治疗MM的一个靶点.现就TAMs及其在MM发病机制中的作用作一述评.     

基于肿瘤相关巨噬细胞靶向调控的抗肿瘤策略

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤中最丰富的固有免疫细胞,TAMs常表现出抗炎性M2表型,是肿瘤发展、转移和耐药性的关键诱导因素,已经成为肿瘤免疫治疗领域的热门靶标.纳米载体的研究与应用优化了以TAMs为靶点的肿瘤治疗策略,本文根据TAMs的特性与功能,详细阐述...     

肺癌微环境中巨噬细胞的作用及免疫治疗机制

肺癌是全球最致命的恶性肿瘤。肿瘤微环境是导致肺癌进展的关键因素。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)作为肿瘤微环境中的核心调控者,在肺癌发生发展中具有重要作用。TAMs分为经典激活1型(M1型)和交替激活2型(M2型)2种。M1型主要介导抗肿瘤免疫效应,M2型促进肿瘤进展。其功能的不同主要受细胞因子、趋化因子和细胞间相互作用综合调控。以TAMs作为靶点的免疫治疗是近年来肺癌研究的热点,有望成为肺癌治疗的策略之一。本篇将对TAMs在肺癌发生发展中的作用机制、相关免疫治疗的方法进行综述。     

肿瘤相关巨噬细胞起源的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及免疫抑制微环境和血管的生成等方面发挥重要作用。近年来的研究提示,TAMs并非单一起源于骨髓单核细胞。但在不同肿瘤中,其起源、表型与功能仍存在争议。对TAMs的起源及其与M1/M2型巨噬细胞的关系和TAMs作为治疗靶点的相关研究进行综述,有助于进一步理解TAMs亚群及其在免疫治疗中意义。     

肿瘤相关巨噬细胞与卵巢恶性肿瘤的研究

卵巢恶性肿瘤的病因是多元的,病理学机制复杂。流行病学研究以及临床研究证实,炎症尤其是慢性炎症具有致癌作用。侵入肿瘤微环境的炎性细胞主要是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),在肿瘤发生、生长、侵袭和转移中起着重要作用。TAMs的致瘤作用包括表达生长因子、基质蛋白酶,促进血管生成、基质重塑以及抑制获得性免疫。研究TAMs在肿瘤的功能状态和动态变化有重要意义,TAMs有望成为治疗恶性肿瘤的潜在靶点。     

肿瘤相关巨噬细胞在肝癌组织中的表达及其与VEGF的相关性

目的：研究肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肝癌中的表达及其与血管内皮生长因子（VEGF）的相关性。方法采用免疫组织化学双染方法检测2010年1月至2014年1月在我院行肝癌切除术后收集的肝癌组织标本95例,采用免疫组化法分别检测组织中CD163(TAMs标记物)及VEGF的表达,光镜下对TAMs计数及VEGF阳性表达进行分析,并分析其与临床病理参数之间的关系。结果在肝癌组织分期Ⅰ~Ⅱ期的肝癌组织中TAMs平均浸润(38.39±22.13)个,Ⅲ~Ⅳ期的肝癌组织中TAMs平均浸润(48.95±25.32)个(P<0.05),未出现远处转移的肝癌患者组织中TAMs平均浸润(37.41±22.48)个,而出现远处转移的肝癌患者组织中TAMs平均浸润(47.56±26.45)个(P<0.05)。VEGF主要是在肿瘤细胞中呈中等强度表达;并且其表达强度与TAMs计数呈正相关关系(r=0.782,P<0.05)。结论 TAMs在肝癌组织中的表达与肝癌侵袭转移特性以及分期有密切关系,并与VEGF表达呈正相关关系,提示TAMs与VEGF的表达可用来预测肿瘤的恶性程度,以及作为肝癌的辅助治疗和改善预后的潜在靶点。     

肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程

肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAMs）是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一,且与肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系,并促进肿瘤的恶性进展。TAMs内的代谢发生了重编程,并且参与调控其自身的极化以及相应的功能表型。本文详细论述了TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。然而,肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。肿瘤细胞与间质细胞之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深入探索。同时,综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段,精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程,促进TAMs向M1样巨噬细胞极化,将成为代谢调节肿瘤免疫治疗的新策略。     

M2型巨噬细胞与弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种高异质性且具有侵袭性的疾病,尽管目前标准治疗下DLBCL已成为可治愈的肿瘤疾病之一,但仍有部分患者存在耐药或复发,预后不佳。近年来,大量研究表明M2型巨噬细胞即肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)与DLBCL患者的临床状况和生存状况相关。TAMs是肿瘤微环境的组成成分之一,对肿瘤细胞的发生、增殖、转移和存活至关重要。本文就M2型巨噬细胞与弥漫性大B细胞淋巴瘤预后关系的研究进展做一综述。     

微环境下肿瘤相关巨噬细胞极化对乳腺癌进展作用*

乳腺癌是女性最为常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一。医学技术的进步一定程度上提高了乳腺癌患者的存活率,但后期化疗产生的耐药导致很多患者在短期内复发或转移。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME ）中肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAMs）对癌细胞的多重影响作用是当前研究的热点。TAMs具有高度可塑性,不同刺激后可极化为经典活化的促炎性巨噬细胞（M1型）和替代活化的免疫抑制巨噬细胞（M2型）,M1和M2型巨噬细胞是TAMs功能表现的两个极端。M2型TAMs和乳腺癌的生长、耐药及预后密切相关,探索促进巨噬细胞向M2方向极化的机制有助于发现乳腺癌新的免疫治疗靶点,选择性控制TAMs亚型转换可能有助于加强化疗效果。本文对极化巨噬细胞的主要功能及其作用机制进行阐述,旨在为乳腺癌的免疫治疗提供新的策略。     

Tumor-associated macrophages: a novel potential target for cancer treatment

Special emphasis about cancer metastasis was concentrated on tumor cells themselves, and we usually considered the ability of migration and invasion was the final decider. Recently, bewaring of tumor microenvironment is a fundamental determinant in metastasis has become the most outstanding breakthrough. Considerable “microbes” in the microenvironment are closely linked with tumor metastatic behaviors, and the major proportion of them is tumor-associated macrophages (TAMs). Actually, TAMs conserve immediate “cross-talk” with cancer cells throughout tumor development. It is generally accepted that TAMs have mostly pro-tumoral functions and play an important role in several stages of tumor progression. This progression involves a series of events that leads from the primary site to the metastatic site, including tumor cell growth, angiogenesis, migration, invasion, intravasation and finally extravasation at distant site where the process begins again (metastasis). Thereby, TAMs has attracted substantial attentions in recent years and could become a promising therapeutic strategy. In this review, we focus on the multi-functions of TAMs in cancer and certain drugs targeting TAMs for cancer treatment those are under experimental research procedures or have even been entered human clinical tests.

     

促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略

 肿瘤转移受肿瘤细胞自身改变的累积和肿瘤微环境所共同驱动。肿瘤微环境中的免疫相关细胞,尤其是肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞 (regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促肿瘤转移中举足轻重。肿瘤转移经历免疫逃逸、预转移“壁龛”形成、突破血管内皮至血循环,最终转移至靶器官形成转移灶,每一个步骤都离不开肿瘤细胞与多种免疫细胞相互作用。本文就免疫相关细胞促进肿瘤转移的分子机制作一综述,并探讨靶向肿瘤转移相关免疫细胞的研究策略。     

过表达RIP140的肿瘤相关巨噬细胞抑制肝癌细胞的侵袭和增殖

目的探讨肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中RIP140 的表达对肝癌细胞侵袭、增殖的影响。方法慢病毒介导小鼠腹腔巨 噬细胞（PMs）RIP140 的过表达,Western blot 和Real-time PCR（qRT-PCR）分别检测PMs中RIP140 蛋白以及核酸表达水平, 流式细胞仪分析慢病毒转染率;Western blot、细胞免疫荧光和qRT-PCR 检测肝癌条件培养基（HCM）刺激PMs 后TAMs中 RIP140 的表达变化;HCM刺激PMs以及HCM刺激过表达RIP140 的PMs,qRT-PCR检测TAMs极化指标以及NF-κB和IL-6 的表达;Transwell 实验和细胞流式凋亡实验检测肝癌细胞的侵袭和凋亡;肝癌细胞和PMs以4∶1 比例注射于BALB/c裸鼠皮 下,建立裸鼠皮下肝癌模型,成瘤癌组织HE染色和免疫组化评定肝癌组织大体生长情况和肝癌细胞增殖能力。结果慢病 毒介导PMs RIP140 的过表达,病毒转染效率高,RIP140 过表达明显;HCM刺激PMs后,TAMs中RIP140 呈低表达;HCM诱 导TAMs呈M2 型极化,并且与肿瘤生长密切相关的NF-κB-IL-6 轴处于活化状态;TAMs可促进肝癌细胞侵袭和增殖,抑制 肝癌细胞凋亡。TAMs过表达RIP140 可抑制HCM介导的TAMs M2 型极化并抑制NF-κB/IL-6 通路的激活,减少IL-6 的释 放;除此之外,TAMs过表达RIP140 可抑制肝癌细胞的侵袭和增殖,促进肝癌细胞的凋亡。结论过表达RIP140 的TAMs可 抑制肝癌细胞的侵袭和增殖。其机制可能与TAMs过表达RIP140后抑制TAMs M2型极化有关。     

子宫内膜癌肿瘤微环境的免疫调控机制进展

 研究发现子宫内膜癌局部浸润有大量的免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、辅助性T细胞(helper T cells,Th)、调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)等,以及炎性介质如转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IL-1等,参与组成子宫内膜肿瘤细胞周围的炎性微环境。而这些因素失衡与子宫内膜样腺癌的发生、进展及临床预后密切相关。因此,明确肿瘤微环境中免疫细胞及其相关炎症介质的相互作用对子宫内膜癌的影响就变得极为重要。本文就子宫内膜癌肿瘤微环境的最新研究进展作一综述。     

2-Hexyl-4-Pentylenic Acid (HPTA) Stimulates the Radiotherapy-induced Abscopal Effect on Distal Tumor through Polarization of Tumor-associated Macrophages

Objective The aim of this study was to explore the effects of 2-hexyl-4-pentylenic acid (HPTA) in combination with radiotherapy (RT) on distant unirradiated breast tumors.Methods Using a rat model of chemical carcinogen (7,12-dimethylbenz[a]anthracene,DMBA)-induced breast cancer, tumor volume was monitored and treatment response was evaluated by performing HE staining, immunohistochemistry, immunofluorescence, qRT-PCR, and western blot analyses.Results The results demonstrated that HPTA in combination with RT significantly delayed the growth of distant, unirradiated breast tumors. The mechanism of action included tumor-associated macrophage (TAM) infiltration into distant tumor tissues, M1 polarization, and inhibition of tumor angiogenesis by IFN-γ.Conclusion The results suggest that the combination of HPTA with RT has an abscopal effect on distant tumors via M1-polarized TAMs, and HPTA may be considered as a new therapeutic for amplifying the efficacy of local RT for non-targeted breast tumors.     

瑞戈非尼通过CSF1-R信号通路调节肿瘤相关巨噬细胞增强PD-1抗体在结直肠癌中疗效的研究[1]

目的 探讨瑞戈非尼（Regorafenib，Reg）通过CSF1-R信号通路调节肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）增强PD-1抗体（PD-1 antibody，anti-PD-1）在结直肠癌中的疗效，并分析其机制。方法 接种结肠癌细胞CT26于BALB/c小鼠，建立结直肠癌移植瘤模型，模型小鼠随机分为CT26组、CT26+Reg组、CT26+anti-PD-1组和CT26+Reg+anti-PD-1组，进行药物治疗后观察荷瘤小鼠移植瘤的生长情况。取肿瘤组织，通过Western Blot和免疫组化检测瘤内p-CSF1-R和CSF1-R表达，流式细胞术检测肿瘤单细胞悬液中TAMs并区分M1、M2表型。提取小鼠骨髓来源巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages，BMDMs），分别诱导成M1、M2型巨噬细胞，并用Reg处理细胞，qRT-PCR检测相关基因表达水平，Western Blot检测巨噬细胞表面CSF1-R蛋白表达。结果 相较于CT26组，药物处理后肿瘤体积和质量均显著减小，与单独使用Reg或anti-PD-1相比，Reg和anti-PD-1联合用药物使移植瘤的体积和重量进一步减小；Western Blot和免疫组化结果显示，Reg处理后，瘤内p-CSF1-R表达显著下调；流式结果显示Reg处理后，M2型巨噬细胞比例显著下降，M1型巨噬细胞比例显著增加；qRT-PCR结果也表明，Reg处理能增加BMDMs中M1表型比例并下调M2表型比例，同时Western Blot结果显示，Reg处理能显著下调M2型巨噬细胞表面p-CSF1-R蛋白的表达水平。结论 Reg通过CSF1-R信号通路调控TAMs，增强anti-PD-1在结直肠癌中的疗效。