依布硒啉衍生物对白三烯B4生物合成抑制作用及其构效关系

目的:研究一系列依布硒啉衍生物对白三烯B4生物合成的影响,并探讨其构效关系.方法:高效液相色谱法测定白三烯B4.结果:依布硒啉的磺酰胺类似物以及N-芳香环取代的磺酰胺衍生物对白三烯B4生物合成具有抑制作用,其IC50在10-5～10-6 mol·L-1之间,并存在一定的构效关系.结论:磺酰胺基团上的酸性氢原子是关键因素,它的存在可以形成分子内氢键,从而使化合物具有活性.     

几种抗炎药对白三烯B4生物合成的影响

白三烯B₄为花生四烯酸5-脂氧酶代谢产物,是炎症反应中的重要介质。目前抑制白三烯B₄生物合成的药物尚不多见。本文建立了测定白细胞来源白三烯B₄的反相高效液相色谱法,并初步探讨了几种抗炎药对白三烯B₄生物合成的影响。结果表明阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康、氢化可的松及麝香第一色带对白三烯B₄生物合成几无影响,而氟灭酸可明显抑制白三烯B₄生成,提示它可能是5-脂氧酶抑制剂。     

HPLC法同时测定复方三维右旋泛酸钙糖浆中4中维生素的含量

目的 建立高效液相色谱(HPLC)法同时测定复方三维右旋泛酸钙糖浆中维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆和烟酰胺的含量。方法 采用外标法进行测定,色谱柱为Thermo Betasil C₁₈ Analytical(4.6 mm×250 mm, 5 μm),流动相为乙腈-5 mmol·L^-1十二烷基硫酸钠（含0.05%甲酸）水溶液梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,检测波长260 nm,柱温30 ℃。分别测定10批复方三维右旋泛酸钙糖浆。结果 维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、烟酰胺4种成分的线性范围分别为5.76~115.2 μg·mL^-1(r=0.999 9)、1.16~23.20 μg·mL^-1(r=0.999 9)、1.72~34.4 μg·mL^-1(r=0.999 6)和5.76~115.2 μg·mL^-1(r=0.999 9),平均加样回收率为96.2%~98.4%(RSD为2.14%~3.42%)。不同批次复方三维右旋泛酸钙糖浆中维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、烟酰胺含量范围分别为0.133 7~0.155 9、0.027 86~0.030 71、0.039 05~0.047 7、0.138 7~0.148 2 mg·g^-1。结论 该方法为完善复方三维右旋泛酸钙糖浆的质量标准和加强质量控制提供了新的方法和依据。     

依布硒啉对四氯化碳及内毒素+D-氨基半乳糖致肝损伤的保护作用

目的：考察依布硒啉(ebselen)对肝损伤的保护作用。方法：以0.2%四氯化碳(5 ml.kg^-1)和内毒素（1μg.kg^-1)+D-氨基半乳糖（800 mg.kg^-1)分别ip ICR小鼠形成肝损伤,观察病理改变及血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和总胆汁酸(TBA)活性。培养大鼠肝细胞以CCl₄和LPS＋D-GalN诱发损伤。测定了乳酸脱氢酶活性和细胞TBARS含量。结果：依伯硒啉可改善CCl₄和LPS＋D-GalN诱发的小鼠肝损伤变化,减小相关损伤指标的改变;并可拮抗培养肝细胞的LDH释放和TBARS含量上升。结论：依布硒啉能保护肝损伤,可能与抗自由基的脂质过氧化有关。     

白头翁皂苷B5及其衍生物对脂多糖诱导急性肾损伤小鼠药效学研究

目的 酶水解法制备白头翁皂苷B₅的C-28位脱糖衍生物,探究白头翁皂苷B₅及其衍生物对脂多糖（LPS）诱导的急性肾损伤小鼠的药效学作用。方法 通过α-L鼠李糖苷酶水解白头翁皂苷B₅,分离纯化后得到其衍生物,采用ip LPS致雄性BALB/c小鼠急性肾损伤模型。将70只小鼠随机分为对照组、模型组、地塞米松（DEX,阳性药,5 mg·kg^-1）和白头翁皂苷 B₅低、高剂量（20、40 mg·kg^-1）组及白头翁皂苷 B₅衍生物低、高剂量（20、40 mg·kg^-1）组,每组 10只,造模前 2 h和造模后6 h给药。末次给药后6 h摘眼球取血,全自动生化仪计数血液中的白细胞（WBC）和中性粒细胞（Neu）;试剂盒法测定血清中肌酐（CRE）和尿素氮（BUN）水平;ELISA法检测血清和肾组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平;苏木素-伊红（HE）检测肾组织病理变化。结果 与模型组相比,白头翁皂苷 B₅组及其衍生物组小鼠的血清 WBC、Neu、CRE、BUN水平及血清和肾组织中 TNF- α、 IL-6、 IL-1β水平均显著降低（P＜0.05、0.01、0.001）,肾组织损伤明显减轻。与白头翁皂苷B₅组相比,相同剂量下,白头翁皂苷B₅衍生物组可显著降低WBC、Neu和BUN的数量（P＜0.05、0.01、0.001）;在低剂量下可明显抑制小鼠血清中CRE的水平（P＜0.001）和肾组织中IL-6、IL-1β的释放（P＜0.001）;在高剂量下显著改善肾脏病理损伤程度。结论 白头翁皂苷B₅及其衍生物可以减轻由LPS诱导的急性肾损伤小鼠的肾脏组织损伤程度,相同剂量下,白头翁皂苷B₅的C-28位脱糖衍生物药效优于白头翁皂苷B₅。     

紫草素抗炎及对白三烯B4生物合成的抑制作用

皮下注射紫草素(shikonin)10mg.kg^-1对小鼠巴豆油耳炎症和大鼠酵母性足肿有明显抑制作用;在白细胞体外温孵系统中,紫草素在10^-4～10^-7mol·L^-1浓度范围内可浓度依赖性地抑制LTB₄和5-HETE生物合成,其50%抑制浓度(IC₅₀)分别为6.2×10^-7mol.L^-1和2.6×1O^-7mol·L^-1。此外,还报道紫草素几个天然衍生物对LTB₄生物合成的影响。     

HPLC同时测定斑蝥酸钠维生素B6注射液中斑蝥酸钠和维生素B6的含量

目的 建立斑蝥酸钠维生素B₆注射液中斑蝥酸钠和维生素B₆含量的同时测定方法。方法 采用HPLC，色谱柱为Syncronis C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为0.02 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液（磷酸调pH值至2.6）-乙腈，梯度洗脱，流速为1.0 mL·min^-1，检测波长为193，290 nm，波长切换法，柱温：30℃。结果 斑蝥酸钠回归方程为Y=1.926X+0.010（r=0.999 7），在0.064 6~0.322 8 mg·mL^-1内斑蝥酸钠与峰面积的线性关系良好，平均回收率为98.9%，RSD为1.2%（n=9）。维生素B₆回归方程为Y=24.153X+0.670（r=0.999 9），在0.535 9~2.679 7 mg·mL^-1内维生素B₆与峰面积的线性关系良好，平均回收率为100.2%，RSD为1.0%（n=9）；仪器精密度、稳定性和重复性试验的RSD均<2.0%。结论 所建立的方法结果准确、重复性好，可用于斑蝥酸钠维生素B₆注射液的质量控制。     

苯甲酰胺类衍生物的合成及扩血管活性

报道了22个苯甲酰胺类衍生物的合成,其中大多数化合物有不同程度的扩血管活性,化合物H_1,11,17,E_1,3对去甲肾上腺素[NE](10^-7mol·L^-1)引起的大鼠主动脉条收缩的抑制作用明显优于先导物N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N′-肉桂基哌嗪,化合物H_7,15,E₇对85.7mmpL·L^-1KCl引起的大鼠主动脉条收缩有明显的抑制作用,进一步钾通道实验表明E1可能为ATP敏感型钾通道开放剂。并初步分析了此类化合物的构效关系。     

粉防己碱,小檗胺等四氢异喹啉类生物碱对大鼠脑内M-胆碱受体的作用

用放射受体结合方法,研究了36种四氢异喹啉类生物碱及其半合成衍生物对大鼠脑内M-胆碱受体的结合特性。实验发现,粉防己碱对M-胆碱受体的亲和力最高,其K_i值为7.3×10^-8mol/L。小檗胺、四氢黄连碱和半合成原小檗碱衍生物B₁亦具有较高亲和力,K_i值分别为1.9×10^-7,6.8×10^-7和8.1×10^-7mol/L。四氢小檗碱半合成原小檗碱衍生物B₂,B₃,B₄,B₅,B₆和半合成小檗胺衍生物E₁及半合成蝙蝠葛碱衍生物D₁对M-胆碱受体的亲和力为中等强度,K_i值在1～2×10^-6mol/L之间。实验结果提示,某些四氢异喹啉类生物碱的药理作用可能与M-胆碱受体有关。     

3-甲基芬太尼衍生物QSAR研究

Hansch途径研究了一系列3-甲基芬太尼衍生物理化性质与镇痛活性间的关系。初步结果表明,镇痛活性与化合物的油/水分配系数之间无规律性变化;与R₂取代基的立体效应(如L,B₁～B₄及MR_R2)和疏水常数(π_R2)间有一定的匹配关系,与R₃取代基的Hammen常数(σ)呈抛物线型。引入1-β羟基亦颇为有利。从作用机理推测,该类衍生物的R₂和可能是与受体相结合的基团,R₁可能仅起药物转运的载体作用,1-β羟基也可能通过氢键参与与受体的互补部位缔合。     

苯并异硒唑酮磺酰胺类化合物的抗炎作用

目的　研究苯并异硒唑酮磺酰胺类化合物A和B抗炎作用。方法　Boyden 小室法测定中性粒细胞趋化;紫外分光光度法测定髓过氧化物酶活性;染色法测定肥大细胞脱颗粒。结果　化合物A和B均可抑制fMLPP诱导的兔外周血中性粒细胞趋化反应;外涂给药均可抑制巴豆油引起的小鼠髓过氧化物酶的升高。在10^-7～10^-5　mol.L^-1浓度下可抑制化合物48/80诱导的肥大细胞脱颗粒,并与浓度呈正相关。结论　苯并异硒唑酮磺酰胺类化合物A和B有明确的抗炎作用。     

Gn类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α的影响

目的　研究异单叶大黄素(isorhapotigenin, Gn-1), 白藜芦醇(resveratrol, Gn-2)和二苯乙烯低聚体(stilbene oligopolymer, Gn-3)等3种Gn类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF_α)的影响。 方法　用L929作为靶细胞的结晶紫染色法测定Gn类化合物对巨噬细胞经LPS或重组人白细胞介素-8(rhIL-8)产生TNF_α的影响。结果　Gn-1,Gn-2和Gn-3均能剂量依赖性地抑制巨噬细胞经LPS刺激产生的TNF_α,Gn-1和Gn-3均可剂量依赖性地抑制巨噬细胞经rhIL-8刺激产生TNF_α。结论　3种Gn类化合物可抑制小鼠腹腔巨噬细胞生成TNF_α,可能是它们抗炎作用的机制之一。     

黄芩苷的抗炎机理

目的：探讨黄芩苷抗炎作用机理。方法：以大鼠腹腔白细胞为实验材料,分别采用高效液相色谱法（HPLC）,放射免疫分析法（RIA）和荧光分光光度法测定白细胞内白三烯（LTs）、环一磷酸腺苷(cAMP)和细胞内游离钙水平。结果：黄芩苷可显著抑制白细胞内白三烯B₄、白三烯C₄的生物合成,其IC₅₀值分别为0.48和3.15 μmol.L^-1;　黄芩苷还可显著抑制fMLP激发的白细胞内Ca²⁺升高,并促进细胞内cAMP水平提高。结论：黄芩苷显著影响白细胞的多种功能,提示此功能与其抗炎作用机理有关。     

白细胞介素类及白三烯类等炎性介质对肿瘤坏死因子α产生的影响

目的：研究白细胞介素类及白三烯类等炎性介质对小鼠腹腔巨噬细胞生成及分泌肿瘤坏死因子α(TNFα)的影响。方法：用L929作为靶细胞的结晶紫染色法测定巨噬细胞培养上清液及胞溶部分TNFα的含量。结果：重组鼠白细胞介素-1β(rmIL-1β)和重组人白细胞介素-8(rhIL-8)均能促进巨噬细胞产生TNFα,其中rhIL-8有很好的剂量相关性,对巨噬细胞胞溶部分的TNFα无影响;重组人白细胞介素-6(rhIL-6),白三烯B₄(LTB₄),白三烯C₄(LTC₄)及白三烯D₄(LTD₄)均不能促进巨噬细胞生成及分泌TNFα。结论：rhIL-8和rmIL-1β能促进小鼠腹腔巨噬细胞生成TNFα。rhIL-6, LTB₄, LTC₄和LTD₄对TNFα生成无影响。     

雌激素促进人的类成骨细胞TE85成骨作用的受体机制

目的：研究雌激素促进人的类成骨细胞株TE85细胞骨形成的作用。方法：用³H-胸腺嘧啶、³H-脯氨酸参入法分别测定细胞的增殖和胶原合成; 紫外分光光度法测定细胞内骨碱性磷酸酶（ALP）活性; 放免法测定细胞内骨钙素（BGP）含量; 放射配基法测定细胞核雌激素受体结合。结果：雌激素（E₂, 0.01～1.0 nmol.L^-1）可浓度依赖地刺激TE85细胞的³H-胸腺嘧啶和³H-脯氨酸的参入量; 在相同的时间点和剂量下,可增加成骨细胞内ALP活性和BGP的含量。结论：E₂通过增加成骨细胞数量、促进细胞胶原蛋白及ALP和BGP的合成而促进成骨作用,这些作用是通过雌激素受体介导的。     

芳酰胺及肉桂酰胺类衍生物的合成及扩血管活性

目的：寻找新型的抗高血压药物。方法：用混合酸酐法合成。结果：合成了20个芳酰胺类（I）和肉桂酰胺类（II）衍生物。结论：药理筛选表明,部分化合物对去甲肾上腺素（10^-7 mol.L^-1）引起的大鼠主动脉条收缩有较好的抑制作用,其中化合物I₅的钾离子开放活性与尼可地尔（nicorandil）相当,化合物II8显示有钙离子通道拮抗活性,并有较强的扩血管活性。     

肉桂酰胺及α-苯基肉桂酰胺衍生物的合成及扩血管活性

目的：寻找新型的抗高血压药物。方法：用典型的Knoevenagel缩合反应和混合酸酐法合成。结果：合成了9个肉桂酰胺类化合的和8个α-取代苯基肉桂酰胺类衍生物,均为新化合物。结论：体外扩血管活性试验表明,在分子的苯环与羰基间引入双键不利于化合物对去甲肾上腺素［以下简称NE］(10^-7 mol.L^-1)引起的大鼠主动脉条收缩抑制活性;在肉桂酰基的羰基α位引入大基团(取代苯环)可能有利于选择性地提高化合物对85.7 mmol.L^-1 KCl引起的大鼠主动脉条收缩的抑制作用。     

羟苯氨酮强心作用的生化机理研究

目的：研究羟苯氨酮(oxyphenamone, Oxy)强心作用的生化机理。方法：采用Na⁺,K⁺-ATP酶活性和cAMP-PDE活性、肌浆网Ca²⁺-ATP酶活性和cAMP含量以及心肌肌原纤维Ca²⁺,Mg²⁺-ATP酶活性等测定法,研究Oxy对它们的影响,并与milrinone和MCI-154作比较。 结果：Oxy对Na⁺,K⁺-ATP酶和PDE无抑制作用,也不影响心肌cAMP含量,但能显著增强心肌肌原纤维对Ca²⁺的敏感性,高浓度时轻度抑制心肌肌浆网Ca²⁺-ATP酶活性。结论：Oxy的强心作用方式不同于强心苷、β受体激动剂和PDE抑制剂等强心药,可能为一种新的钙增敏性强心药物。     

N-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶及多巴胺体外引起大鼠脑线粒体损伤作用

目的：观察1-甲基,4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和多巴胺对大鼠脑线粒体损伤作用。方法：大鼠脑线粒体与MPTP和多巴胺温孵后测定膜流动性、膜电位、线粒体肿胀、总ATP酶、呼吸链复合酶活性及线粒体H₂O₂, 和丙二醛（MDA）含量。结果：二者可降低线粒体膜流动性,MPTP损伤线粒体膜电位,对线粒体肿胀、总ATP酶活性无影响;多巴胺不改变膜电位,却抑制总ATP酶活性,导致线粒体肿胀。二者均增加线粒体中MDA含量。多巴胺使H₂O₂和生成增加,MPTP仅增加H₂O₂生成。多巴胺抑制呼吸链复合酶活性,MPTP略有激活作用。结论：MPTP与多巴胺损伤线粒体作用的不同, 可能与通过不同途径刺激氧自由基生成有关。