他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响

他汀类药物能安全有效地降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),是治疗高胆固醇血症的首选药物.已上市的他汀类药物作用机制大致相同,但化学结构有差异,导致其水溶性、亲脂亲水性不同,进而影响在人体内的吸收、分布、代谢及排泄特征.本文综述了此类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响.所有他汀类药物均有首过效应,因而药物可在肝脏富集.已上市药物中,瑞舒伐他汀降低LDL-C的效果较好,阿托伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀次之.     

他汀类降脂新药罗苏伐他汀的临床应用

罗苏伐他汀是他汀类药物中的新品．具有与其他药物相互作用小．且甚少进行代谢转化的特性。多项历时6周至1年的多中心随机双盲对照研究显示．本品对高胆固醇血症患者的疗效优于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。研究还显示,罗苏伐他汀对杂合型和纯合型家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合性脂质异常患者均有一定疗效。另外,本品还具有良好的耐受性。     

ezetimibe得到更广泛的承认

默克 /先灵 葆雅制药公司的一种新的胆固醇吸收抑制剂ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ正在世界范围内进行临床试验 ,并即将在美国获得应用许可 ,单独或与他汀类药物联合应用于高胆固醇血症的治疗。Ⅲ期临床试验结果显示 ,ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ对于他汀类药物具有增效作用。ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ可以防止经胆道及食物两方面的胆固醇吸收 ,作用靶位是胆固醇代谢的外源途径 ,它可以减少肠上皮对食物和胆汁来源的胆固醇的吸收。但究竟它是如何作用的尚不明确 ,可能是通过作用于胆固醇的ＡＢＣ输送器从而阻止小肠对胆固醇的吸收。它与他汀类药物的作用机制不同 ,…     

新型口服降脂药物——Bempedoic Acid

Bempedoic Acid是一种新型口服降血脂药物,于2020年在美国和欧洲获批上市,用于治疗已接受最大耐受剂量他汀类药物,而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍没有达标的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD).Bempedoic Acid是一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑...     

FDA批准安进降脂药Repatha治疗HeFH胆固醇疾病儿童患者

日前,FDA宣布批准将安进PCSK9抑制剂Repatha用作饮食调整和他汀类药物的附加治疗手段,用于治疗10岁及以上患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的儿童患者,降低患者体内的坏胆固醇含量.     

高胆固醇血症的双相调节与ezetimibe

目前仍有较多高危患者经他汀类单药治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不能达到预期的标准，而且以他汀类与其它降脂药物联用常因不良反应增加而受到限制。新型胆固醇吸收抑制剂ezetimibe，与小肠粘膜刷状缘的结构蛋白具极高的亲和力，通过抑制小肠壁对食物及胆汁中的胆固醇吸收而发挥作用。本品口服给药吸收迅速，半衰期长达24小时，且不良反应与安慰剂组相仿。本品与他汀类联合给药具协同效应，且不增加横纹肌溶解等不良反应。据此对高胆固醇血症患者联用上述两类不同作用机制药物的疗效及安全性可予确认。     

新复方药

默克公司和先灵葆雅公司联合开发的复方片依折替米(ezetimibe)加辛伐他汀(simvastatin)在墨西哥首次批准用于治疗高胆固醇血症。ezetimibe抑制肠对胆固醇的吸收,辛伐他汀减少肝脏中的胆固醇生成。本品是首个将这两者联用的复方药。两家公司将分别在墨西哥上市本品(先灵葆雅的Zin-trepid,默克的Vytorin),剂量为10/10mg,10/20mg,10/40mg和10/80mg,都将于4月上市。本复方于4月通过了德国的审批,商品名为Inegy,这是本品在欧洲国家获得的首次批准。最近在新奥尔良召开的美国心脏病学会(ACC)年会上报道,与单独使用阿托伐他汀和辛伐他汀相比,本…     

一种调血脂的新型单抗药物evolocumab

evolocumab是首个用于调节血脂的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)型抑制剂,用于治疗原发性高胆固醇血症和12岁及以上青少年和成年患者的纯合子家族性高胆固醇血症(Ho FH)。evolocumab通过与PCSK9特异性结合,从而减缓低密度脂蛋白受体的降解,显著降低体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。单独用药或联合他汀类药物可以使患者LDL-C水平降低55%~65%,特别适合于对他汀类不耐受以及高剂量他汀类(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀)调脂不达标的患者,为调脂治疗带来了新的选择。本文对其药理作用,在治疗和改善胆固醇高血脂的临床试验和安全性研究等方面的研究进展进行综述。     

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂——Evolocumab

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)是一种由肝脏合成的丝氨酸激酶,可促使体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)累积,抑制PCSK9活性则可使LDL-C水平显著下降。Evolocumab(商品名Repatha)是由美国安进公司研发的全球第一个PCSK9抑制剂,2015年7月在欧盟上市,被批准用于治疗原发性和家族性高胆固醇血症。该药的特别之处在于能大幅降低他汀类药物耐受患者体内的LDL-C,因此可有效解决广泛使用他汀类药物后出现的大面积耐药问题。笔者就Evolocumab的基本性质、作用机制、药效学、药动学、临床应用、研发历程等情况作一概述,以期能为医院临床用药及药物开发提供参考。     

新型降脂药依泽替米贝的研究进展

依泽替米贝是先灵普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降脂药,美国FDA于2002年批准上市。它作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋白2小凹蛋白1、氨肽酶N等蛋白质,起着抑制胆固醇吸收的作用。它的作用机制与他汀类药物互补,后者可以抑制体内胆固醇合成。临床试验表明,依泽替米贝无论是单用还是与他汀类联合应用,都能收到很好的降脂效果,并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平,升高高密度脂蛋白胆固醇水平。另外,依泽替米贝对一些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效。     

EMA评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险

基于JUPITER临床试验的结果,欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）对接受瑞舒伐他汀治疗的患者发生糖尿病的风险进行了评估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂（统称为他汀类药物）,用于血脂升高的患者（原发性高胆固醇血症或混合性血脂紊乱和纯合子家族性高胆固醇血症）。     

新型调脂药ezetimibe--胆固醇吸收的选择性抑制剂

传统的树脂类、贝特类等药物因为不良反应大，降低胆固醇效果差而不易被病人接受。他汀类药物降低胆固醇效果好，但某些病人单用他汀类药物不能有效降低体内胆固醇水平。因此本文介绍了新近在美国上市的ezetimibe，一种新型胆固醇吸收的选择性抑制剂，在单用或与他汀类药物联用时，都能稳定降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，为临床治疗高脂血症提供了新的选择。     

他汀类药物的临床应用

他汀类药物是一种新型降脂药，通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG—CoA）还原酶，阻断甲羟戊酸代谢的中间产物及最终产物胆固醇的合成，降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C），并影响机体的免疫及炎症反应、血管内皮功能、血栓形成等病理生理过程。他汀类药物有降脂和非降脂两种效应，对于延缓动脉粥样硬化进展及恶化，减少急性冠状动脉事件和心血管病死率发挥着重要作用。此类药物大多在肠道吸收，肝脏代谢，少数可直接经肾脏排泄。目前上市的品种有洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿托伐他汀（Torvastatin）、西立伐他汀（Cerivastatin）等”。这类药物目前被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物，大剂量使用也可显著降低血清甘油三酯（TG）水平。同时还可以治疗其他系统的疾病，本文就他汀类药物的临床应用综述如下。     

奇宁注射液静脉滴注引起静脉炎25例

默克公司和先灵葆雅公司联合开发的复方片依析替林(ezetimibe)加辛伐他汀(simvastatin)在墨西哥首次批准用于治疗高胆固醇血症。ezetimibe抑制肠对胆固醇的吸收，辛伐他汀减少肝脏中的胆固醇生成。本品是首个将这两者联用的复方药。两家公司将分别在墨西哥上市本品(先灵葆雅的Zintrepid，默克的Vytorin)，剂量为10／10mg，10／20mg，10／40mg和10／80mg，都将于4月上市。     

EMA评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险

基于JUPITER临床试验的结果,欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）对接受瑞舒伐他汀治疗的患者发生糖尿病的风险进行了评估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂（统称为他汀类药物）,用于血脂升高的患者（原发性高胆吲醇血症或混合性血脂紊乱和纯合子家族性高胆固醇血症）。     

国外新近批准主要新药（四十三）

美FDA批准盐酸考来维仑治疗青少年杂合型家族性高胆固醇血症 第一三共有限公司2009年10月7日宣布，美国FDA已批准其盐酸考来维仑片剂（colesevelam hydrochlorjde／Welchol）一新适应证，即用作饮食和运动疗法的附加疗法，单用或与他汀类药物联用以降低对饮食疗法没有适当响应的10～17岁杂合型家族性高胆固醇血症男孩和已经历月经初潮女孩的升高了的低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）水平。     

ENHANCE研究的解读——评依折麦布在调脂治疗策略中的地位

ENHANCE研究告诉我们的是依折麦布联合大剂量他汀类药物治疗可以更显著地降低血浆LDL水平，但是并没有更好地逆转家族性高胆固醇血症患者颈动脉内膜中层厚度。     

他汀类药物加倍剂量或与单倍剂量联合普罗布考治疗老年冠心病合并高胆固醇血症的疗效对比

目的探讨他汀类药物加倍剂量或与单倍剂量联合普罗布考治疗老年冠心病合并高胆固醇血症临床疗效及安全性差异。方法研究对象选取我院2013年8月至2015年8月收治老年冠心病合并高胆固醇血症共200例,以随机抽签法分为A组(100例)和B组(100例),分别给予他汀类药物加倍剂量和他汀类药物单倍剂量联合普罗布考治疗;比较两组患者血脂控制达标率、治疗前后血脂水平及不良反应发生率。结果 B组患者血脂控制达标率均显著高于A组(P<0.05);B组患者治疗后TC和LDL-C水平均显著低于A组和治疗前(P<0.05);同时B组患者不良反应发生率显著低于A组(P<0.05)。结论相较于他汀类药物加倍剂量应用,他汀类药物单倍剂量联合普罗布考治疗老年冠心病合并高胆固醇血症可有效提高血脂控制效果,调节机体血脂水平,且有助于降低不良反应发生风险。     

新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝

依泽替米贝是新型选择性胆固醇吸收抑制剂,现对其作用机制、药动学及临床单独使用或与他汀类药物联用治疗高胆固醇血症的研究进展进行综述.     

新降脂药的首次申报

默克与先灵 普劳合资制药厂为一种新类型降脂药ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ首次向美国申报新药。该药为一种胆固醇吸收抑制剂 ,单独使用或与他汀类药物合用降低高胆固醇水平。药厂说对美国境外的进一步新药申请将在上半年进行。如果获准 ,预期ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ大部分将与它的伍用药他汀类一起销售 ,虽然对不适合他汀类药物治疗的病人ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ单药治疗证明是有效的。ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ的总销售额预期到 2 0 0 5年将超过 2亿美元。使用他汀类药物的高胆固醇血症病人经常达不到低密度脂蛋白 (ＬＤＬ)胆固醇的目标水平 ,增加剂量又可能产…