069 HSP—肿瘤免疫的分子佐剂

肿瘤疫苗研制中存在的一个主要问题便是大多数肿瘤的免疫原性很弱，不能正常的呈递抗原以激活CTL，为了提高其免疫原性，必须加入佐剂。不幸的是人用疫苗遇到的最大障碍便是缺乏能发挥最佳效应的佐剂，因此并发研制新一代人用性剂势在必行。本文根据HSP研究的最新进展，就HSP增强肿瘤免疫原性及其在免疫应答中发挥分子佐剂功能的可能途径作一综述。     

HSP—肿瘤免疫的分子佐剂

肿瘤疫苗研制中存在的一个主要问题便是大多数肿瘤的免疫原性很弱 ,不能正常的呈递抗原以激活CTL ,为了提高其免疫原性 ,必须加入佐剂。不幸的是人用疫苗遇到的最大障碍便是缺乏能发挥最佳效应的佐剂 ,因此开发研制新一代人用性剂势在必行。本文根据HSP研究的最新进展 ,就HSP增强肿瘤免疫原性及其在免疫应答中发挥分子佐剂功能的可能途径作一综述     

p185抗体可致小鼠流产的研究

目的通过体内实验进一步验证ｐ１８５蛋白的免疫原性，旨在研究该蛋白作为肿瘤疫苗的可能性。方法用ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２００层析柱分离的ｐ１８５蛋白组分与佐剂混合免疫ＢＡＬＢ／ｃ小鼠，经ＥＬＩＳＡ验证血清中出现ｐ１８５抗体后与健康的同品系雄性鼠交配，以阴栓形成提示交配成功，观察雌鼠产仔率，子宫形态及免疫病理。结果免疫鼠产仔率明显低于仅用佐剂免疫的对照组（Ｐ＜０．０５），子宫内发现胚胎坏死，病检显示子宫组织有弥散性中性粒细胞浸润和局灶性坏死，并有免疫复合物沉积，提示ｐ１８５免疫能诱导小鼠流产。结论这一实验结果从体内进一步证实ｐ１８５的免疫原性。为该蛋白作为肿瘤疫苗提供实验资料，同时该模型可用于对胚胎性肿瘤抗原的免疫原性研究     

不完全弗氏佐剂诱导的髓样细胞抑制T细胞活性

目的:在肿瘤免疫治疗方法中,肿瘤疫苗前景广阔。在设计肿瘤疫苗时,由于许多肿瘤抗原的免疫原性弱,必须加入一些佐剂才能诱导出机体免疫应答。不完全弗氏佐剂(IFA)是目前肿瘤疫苗研究动物实验中最常用的佐剂之一,已知它能够有效诱导产生高滴度抗体。然而,实验发现,应用含有弗氏佐剂的肿瘤疫苗治疗肿瘤时并未出现期望的结果,原因仍不清楚。方法:BALB/c小鼠接受单次剂量的IFA注射,观察脾脏中CD11b+细胞的比例。使用MTT法检测CD11b+细胞对T细胞增殖的影响和γ干扰素(IFN-γ)分泌能力的影响。结果:IFA可诱导机体产生一群CD11b+细胞,其能抑制T细胞的增殖和IFN-γ分泌。结论:CD11b+细胞可能是导致含有IFA肿瘤疫苗临床效果不佳的原因之一,佐剂的选择会影响肿瘤疫苗的疗效。     

新型免疫佐剂在疫苗中的应用

新型免疫佐剂在疫苗中的应用柳钟勋编者按：半个世纪前Ｒａｍｏｎ在研究白喉毒素或类毒素的免疫原性时，发现了有些与免疫原无关的物质可增强其免疫原性。之后Ｇｌｅｍｙ用明矾将白喉类毒素沉淀，免疫效果显著增强，从而导致铝佐剂的出现。Ａｌ（ＯＨ）３作为疫苗佐剂沿用...     

热休克蛋白70复合物与肿瘤免疫

热休克蛋白 70 (HSP70 )家族是一类重要的应激蛋白 ,在肿瘤组织中可诱导其异常表达。由于HSP70在肿瘤免疫中发挥免疫佐剂的功能 ,并介导细胞免疫 ,协同抗原提呈细胞、αβT细胞、γδT细胞和NK细胞的作用 ,综合多种免疫效应杀伤肿瘤细胞 ,表明HSP70对开发肿瘤疫苗有重要的意义     

佐剂在弓形虫疫苗中的应用

弓形虫病是人兽共息寄生虫病,对人类危害极大,尤其对孕妇,可影响胎儿的发育,严重者可致畸,致死.目前弓形虫病尚无理想的防治方法,弓形虫疫苗研究经历了灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗及核酸疫苗等多种探索,但均存在不同的问题,如免疫原性弱,安全性差,因此,研制弓形虫疫苗,除需优化抗原外,非常需要用佐剂来增强疫苗免疫原性和诱导产生免疫活性分子,调节免疫应答强度和类型,产生更有效和持久的保护性免疫.本文综述福氏佐剂、霍乱毒素、脂质体、拟菌颗粒、蜂胶、细胞因子、CpGDNA等佐剂在弓形虫疫苗中的应用.     

5 型肺炎链球菌荚膜多糖与CRM197 蛋白结合疫苗的制备及免疫原性的研究

目的:研制5 型肺炎链球菌荚膜多糖(PN5PS)与白喉无毒突变体(CRM197)结合疫苗。方法:采用还原胺化 法制备结合物,即以肺炎5 型多糖的邻位羟基作为活化位点,用高碘酸钠进行氧化,形成的醛基与CRM197 蛋白上的氨基生成 席夫碱反应,在氰基硼氢化钠的作用下形成共价结合物,并将制备的结合物与两种不同铝佐剂吸附,用间接ELISA 法检测大 鼠血清中针对肺炎5 型多糖的抗体效价,比较结合疫苗与不同佐剂吸附前后的免疫原性。结果:当多糖活化度为7.3 时,总糖 及蛋白的回收率较高,游离糖含量较低,糖蛋白结合比在1.2 ~2.7 时结合疫苗具有较强的免疫原性,结合比为1.9 时结合疫 苗的免疫原性最强;结合物吸附磷酸铝佐剂后所产生的抗体水平略高于氢氧化铝。结论:通过还原胺化法制备的PN5PS-CRM197 结合疫苗具有较好的免疫原性。     

自体来源肿瘤全细胞疫苗的研究现状

自体来源肿瘤全细胞疫苗(autologous whole tumor cell vaccine, AWTCV)是现今肿瘤免疫疗法中备受关注的一种靶向疗法,它利用患者自身来源的完整肿瘤细胞制备疫苗。与其他靶向特定抗原的免疫疗法相比,其具有携带相对完整的已知和未知肿瘤抗原、不受MHC限制等优势,因此避免了由于在肿瘤发展过程中某些抗原丢失而造成的肿瘤细胞免疫逃逸。不过,仅仅将肿瘤细胞灭活后制成的疫苗免疫原性极弱,并不能诱导足够的抗肿瘤免疫效应。为解决这一问题,目前研究者们主要采取对肿瘤细胞进行基因修饰,通过与佐剂或单克隆抗体联合使用等方法来达到提升疫苗抗肿瘤效果的目的。文章就AWTCV的制备、应用与发展前景作综述。     

减毒沙门菌作为新型肿瘤疫苗运送载体——癌症免疫治疗新希望

抗肿瘤免疫治疗是通过提高肿瘤特异性抗原的免疫原性及肿瘤细胞对效应性杀伤细胞的敏感性,调动机体免疫系统抵抗肿瘤细胞增殖和浸润的免疫治疗方法.与常规手术治疗、放射治疗和化学药物治疗相比,免疫治疗具有伤害小、毒性低等优点,但其在疫苗策略领域中的效果并不理想.近年来的研究表明,适当的载体有望显著提高疫苗的效果.减毒沙门菌是一种活疫苗载体,具有佐剂的作用,能够有效激活机体免疫细胞,在抗肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景.     

HSP70多肽复合物修饰DCs疫苗抗胰腺癌荷瘤小鼠的实验研究

目的:探讨负载热休克蛋白70多肽复合物(HSP70-PC)抗原的树突状细胞(DCs)疫苗对胰腺癌荷瘤小鼠的免疫治疗作用.方法:采用低渗裂解、ConA-Sepharose亲和层析及ADP-Agarose亲和层析法,从小鼠胰腺癌(MPC83)肿瘤组织中纯化HSP70-PC,修饰小鼠骨髓来源的树突状细胞(DCs),制备树突状细胞HSP70多肽肿瘤疫苗,用MTT法检测混合淋巴细胞反应(MLR)中HSP70-PC致敏DC对CTL的增殖及活化效果;建立MPC83荷瘤小鼠模型,观察树突状细胞HSP70多肽肿瘤疫苗对荷瘤小鼠治疗的效果和小鼠存活期.结果:经上述方法分离、纯化获得了较高纯度的HSP70-PC蛋白质;HSP70-PC在1.5～2.0 μg/ml范围内可达到刺激树突状细胞最强效果,用HSP70-PC修饰的DCs能增强T细胞的增殖和活化能力;应用树突状细胞HSP70多肽肿瘤疫苗治疗荷瘤小鼠能显著抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,延长荷瘤小鼠存活期.结论:采用低压亲和层析柱可从胰腺癌瘤块中获得较高纯度HSP70多肽复合物,其修饰的DCs疫苗用于荷瘤小鼠免疫治疗有显著疗效,为临床胰腺癌生物免疫治疗奠定基础.     

神经节苷脂肿瘤疫苗研究进展

神经节苷脂是一类细胞膜上的糖鞘脂类化合物，其伸展于胞膜表面的糖基具有免疫原性抗原决定簇，能够诱发IgM抗体反应。由于其在多种神经外胚层起源的肿瘤组织中噎度表达，因此可作为肿瘤疫苗的靶分子。各种经过加工、处理的神经节苷脂肿瘤疫苗的免疫原性明显增强，诱导产生IgM及IgG。经多种动物模型及临床实验证明，其抗体产生的水平和持续时间与肿瘤患者的预后明显相关，因此在肿瘤生物治疗上是一很有前景的研究目标。     

热休克蛋白在肿瘤免疫方面的研究进展

热休克蛋白(HSP)是细胞在应激条件下产生的一类高度保守的蛋白质,已被证实是一个强有力的免疫佐剂,在肿瘤免疫中充当了多重角色,对研制临床上有实用价值的肿瘤疫苗有重要的意义.此文综述了热休克蛋白及其在肿瘤免疫中的作用机制和在临床肿瘤疫苗研发中的应用前景.     

几种新型佐剂在病毒疫苗研究中的应用

重组亚单位疫苗和合成多肽疫苗的免疫原性一般较低，免疫佐剂能加强其免疫原性。一些新型免疫佐剂，如免疫刺激复合物（ＩＳＣＯＭ），复合佐剂（ＳＡＦ－Ｉ），脂质体（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）。霍乱弧菌毒素亚单位Ｂ（ＣＴ－Ｂ）及细胞因子（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）等已应用于病毒实验性疫苗的研究，它们以不同的方式增强病毒抗原的免疫原性。文章对这些新佐剂在病毒实验性疫苗中的研究概况作了介绍。     

粘膜佐剂的研究进展

哺乳动物的粘膜免疫系统是一个完整的淋巴细胞网络，正常情况下可对经粘膜侵入的外来有害抗原物质发生免疫应答。由粘膜途径进行接种疫苗可在感染部位直接诱导局部保护性免疫应答，防止感染和疾病。大多数免疫原性弱的抗原经粘膜供给时易引起免疫耐受，阻碍了粘膜疫苗的进一步研制和开发。为了克服粘膜疫苗使用中面临的问题，人们设计出多种粘膜佐剂以增强相应抗原经粘膜供给时促进机体发生免疫应答的能力。本文将重点介绍现在研究较多的一些粘膜佐剂类型，如微生物及其代谢产物、细胞因子、CpG基序及化学合成类佐剂等的研究情况。深入了解粘膜佐剂作用的分子机理，有益于促进安全、有效的粘膜疫苗的开发。     

感染性疾病疫苗佐剂的研究进展

新型疫苗 ,尤其是重组蛋白和DNA疫苗比传统疫苗更优越 ,但其免疫原性减弱 ,急需发展新的或改进的疫苗佐剂。佐剂对一些感染性疾病的疫苗研究及应用非常重要。根据佐剂的作用机制 ,可把佐剂分为免疫刺激性佐剂和疫苗传送系统两大类。免疫应答机制的进一步研究将会促进疫苗佐剂的研究发展。     

基于纳米递送系统的肿瘤免疫治疗研究进展

近年来,肿瘤免疫治疗发展迅速,相较于其他传统肿瘤治疗方法具有显著优势.肿瘤免疫治疗是通过调动或激发机体自身的免疫功能,从而抑制和杀伤肿瘤细胞.随着纳米技术的发展,生物纳米载体材料为疫苗的开发提供了全新的思路.纳米疫苗是基于纳米技术开发的治疗性或预防性疫苗,大多数肿瘤疫苗包括诱导免疫应答的外源性抗原、递送抗原的载体以及增强免疫原性并加速和延长肿瘤疫苗效果的佐剂.纳米递送载体具有良好的生物相容性和独特的理化性质,能够有效地递送各种抗原,通过调控抗原在抗原提呈细胞内的呈递途径,在激发机体的体液免疫基础上,可以进一步激活抗原特异性的细胞免疫反应.旨在对纳米递送体系在肿瘤疫苗研究中的应用作一综述.     

新型佐剂SWZY对弱免疫原性小鼠黑色素瘤瘤苗的免疫增强作用

目的:评价佐剂SWZY对弱免疫原性黑色素瘤瘤苗的免疫增强作用。方法:C57BL/6小鼠分为6组,实验组分别用5种不同配方的佐剂(FCA,FCA IL-2 GM-CSF,FIA IL-2 GM-CSF,FIA SWZY,FIA SWZY IL-2 GM-CSF)和照射灭活的小鼠黑色素瘤细胞株D5制成瘤苗免疫小鼠,对照组免疫用不加任何佐剂的灭活D5黑色素瘤细胞。末次免疫后3d各组取半数动物检测DTH反应、脾细胞的杀伤活性以及免疫小鼠血清及脾细胞培养上清中IFN-γ和IL-10的水平,剩余半数动物接种未灭活的D5黑色素瘤细胞,3周后再次检测上述各免疫学参数。结果:与对照组小鼠比较,各实验组小鼠的DTH反应及脾细胞的杀伤活性均明显升高(P<0.05),但成瘤后随着肿瘤的增大,则呈下降趋势。成瘤前各实验组小鼠血清及脾细胞培养上清中IFN-γ的水平均高于对照组小鼠(P<0.05),但IL-10的水平均低于对照组小鼠。成瘤后各实验组及对照组小鼠血清及脾细胞培养上清中IFN-γ的水平均下降,而IL-10的水平均明显上升,其中FCA瘤苗组和FIA SWZY瘤苗组免疫小鼠的血清及脾细胞培养上清中IFN-γ的水平仍高于对照组小鼠(P<0.05),IL-10的水平仍低于对照组小鼠(P<0.05)。结论:用5种佐剂配方制成的瘤苗免疫小鼠均能诱导对弱免疫原性肿瘤的细胞免疫应答,并增强Th1型细胞免疫的应答,但随着肿瘤的形成和逐渐进展,细胞免疫应答的效应逐渐减弱。其中佐剂SWZY与FCA的作用相当,但前者的毒副作用较小,有可能成为一种新型的人用肿瘤疫苗的佐剂。     

093 神经节苷脂肿瘤疫苗研究进展

神经节苷脂是一类细胞膜上的糖鞘脂类化合物，其伸展于胞膜表面的糖基具有免疫原性抗原决定簇，能够诱发IgM抗体反应。由于其在多种神经外胚层起源的肿瘤组织中过度表达，因此可作为肿瘤疫苗的靶分子。各种经过加工、处理的神经节苷脂肿瘤疫苗的免疫原性明显增强，诱导产生IgM及IgG。经多种动物模型及临床实验证明，其抗体产生的水平和持续时间与肿瘤患者的顸后明显相关，因此在肿瘤生物治疗上是一很有前景的研究目标。     

肿瘤疫苗

使用疫苗治疗肿瘤整整已有１００年的历史，至今尚未建立起真正行之有效的使用肿瘤疫苗治疗肿瘤的方法，近年出现了使用基因工程疫苗治疗肿瘤的新方法，在某些动物试验中取得了令人鼓舞的结果。在对肿瘤特异性抗原的研究中，近年也取得了一定的进展，这为发现并研制以特异性原为目标的肿瘤疫苗提供了理论依据。