小胶质细胞与帕金森病

帕金森病是常见神经系统变性疾病,以中脑黑质多巴胺(DA)神经元变性坏死和患者脑内出现Lewy小体为主要病理特点。神经元缺失的同时伴胶质细胞反应,尤其是小胶质细胞激活,近年来诸多证据显示小胶质细胞激活可以介导活性氧产物,致炎性细胞因子、一氧化氮等相关产物的神经毒性作用,干预小胶质细胞激活有助于阻止PD进程。本文综述小胶质细胞在PD中的神经破坏作用以及目前药物干预治疗的进展。     

小胶质细胞在帕金森病发病中的作用机制

<正>帕金森病(PD)是黑质纹状体多巴胺能神经元变性、缺失导致的神经变性疾病。PD的致病因素有年龄、遗传、环境暴露因子、饮食与生活方式以及激素水平等。近年来,越来越多的研究发现小胶质细胞通过炎症和氧化应激反应介导神经元变性及凋亡,参与了脑退行性疾病的发病过程;同时也发现小胶质细胞对神经元有保护作用。目前,小胶质细胞在PD发病中的作用已成为PD研究的热点。现对小胶质细胞在PD发     

神经胶质细胞在帕金森病发病机制中的作用

目的　探讨胶质细胞在帕金森病 ( Parkinson's disease,PD)发病机制中的作用。方法　采用立体定向术将神经毒素 6 -羟基多巴 ( 6 - hydroxydopamine,6 - OHDA)注入大鼠右侧纹状体内 ,制备经典的帕金森病动物模型。观察黑质致密带内多巴胺 ( dopamine,DA)能神经元缺失、胶质细胞的增生和肿瘤坏死因子 ( tumor necrosis factor-alpha,TNF- α)表达水平。结果　模型组右侧黑质 DA能神经元的数量明显减少 ,同时伴有星形胶质细胞和小胶质细胞的数量明显增高 ( P<0 .0 5 ) ,TNF- α在模型组右侧黑质和纹状体内有阳性表达 ,且主要分布在激活的小胶质细胞上。结论　神经胶质细胞可能是通过 TNF- α等细胞因子 ,导致或参与 DA能神经元的大量的变性、死亡。以抑制小胶质细胞的激活作为靶点的药物研究有可能为 PD的治疗提供新的思路。     

脂多糖与帕金森病模型的研究

中脑黑质多巴胺能神经元变性是帕金森病的主要病理变化,炎症反应和氧化应激与神经元变性有密切的联系。体内外实验应用脂多糖可诱发小胶质细胞激活,使之释放大量的各种细胞毒性因子(包括NO等自由基),触发炎症反应和氧化应激,选择性使中脑多巴胺能神经元变性死亡,降低酪氨酸羟化酶的活性,使多巴胺水平下降,最终致帕金森病样病理改变。在脂多糖所致的一系列病理变化中,干预小胶质细胞激活及细胞毒性因子的释放,有助于阻止帕金森病的进展。     

帕金森病的脑小胶质细胞激活

帕金森病(Parkinson Disease,PD)是由于黑质内多巴胺(DA)能神经元减少超过80%时,纹状体中的神经递质DA和乙酰胆碱之间的相互拮抗作用失调而导致的神经系统疾病.黑质DA神经元的大量减少普遍认为与多种因素参与有关,近年来,诸多研究显示小胶质细胞参与的炎症反应与PD关系密切,其炎症机制日益受到关注.现将近年PD中小胶质细胞激活的有关文献综述如下.     

全反式维甲酸通过增强调节性T细胞的抑炎效应发挥对多巴胺能神经元的保护作用

目的探讨全反式维甲酸(ATRA)对帕金森病(PD)小鼠多巴胺能神经元的作用及其机制。方法将野生型小鼠随机分为MPTP对照组与ATRA+MPTP组,造模前后进行行为学检测,流式细胞学技术检测外周T淋巴细胞亚群,实时定量PCR法检测脉络丛黏附分子和中脑黑质区炎症因子的表达,免疫荧光法检测黑质区胶质细胞活化及多巴胺能神经元存活情况。结果经ATRA预处理的PD小鼠外周调节性T细胞(Tregs)数目增多[(2.3±0.21)%;P0.05]。PD1表达上调[CD4+:(4.65±0.61)%;CD8+:(3.50±0.31)%;P0.05]。黏附分子(Icam-1:0.37±0.13;Vcam-1:0.32±0.06)及炎症因子(IL-6:0.16±0.05;TNF-α:0.29±0.12)相对表达均下调(P0.05)。黑质区胶质细胞活化减少,多巴胺能神经元存活率提高。小鼠的协调能力[转棒停留总时间:(157.5±24.5)s]及自主运动能力[运动总距离:(42.58±2.96)m]均得到改善(P0.05)。结论 ATRA可能通过增强Tregs的抑炎效应,间接发挥多巴胺能神经元保护作用。     

调节性T细胞缓解帕金森病中多巴胺神经元炎性损伤

免疫炎症可能是引起帕金森病病理机制级联反应最终导致多巴胺神经元变性缺失的主要因素,黑质纹状体多巴胺神经元变性与小胶质细胞激活和T淋巴细胞浸润相关。调节性T细胞可调控小胶质细胞的激活反应,缓解Th17细胞介导的神经炎症。因此,针对调节性T细胞在其天然免疫和适应性免疫中的相互作用,通过硝基化α-突触核蛋白疫苗、格拉默醋酸盐和骨髓间充质干细胞等方法调控调节性T细胞的数量和功能,清除积聚的错误折叠蛋白,可为帕金森病神经保护治疗提供新的策略。     

炎症反应在帕金森病中的研究进展

帕金森病(PD)是常见的中枢神经系统变性疾病,以黑质和纹状体多巴胺能神经元进行性缺失为主要病理改变,其病因和发病机制不明。近年来,炎症反应能够导致多巴胺能神经元变性、死亡的研究引起人们广泛关注。非甾体类药物的抗炎症反应作用可延缓PD的进展。炎症反应在PD中的作用研究已成为该领域新的研究热点。本文介绍炎症反应在PD中的作用以及研究进展。     

帕金森病与炎症反应关系研究进展

帕金森病 (Parkinsondisease ,PD)的病因和引起多巴胺 (DA)能神经元变性的准确机制至今仍未充分阐明 ,近几年来 ,随着人们对PD研究的不断深入 ,发现炎症反应 (主要是指小胶质细胞的异常激活 )可能参与了PD的DA能神经元进行性变性进程 ,我们就有关PD炎性反应特点及其参与PD病理过程的最新研究进展介绍如下。一、PD患者脑内存在炎症反应证据近年来诸多学者报道 ,PD患者脑脊液和黑质纹状体系统中炎性细胞因子均较健康对照组增高。这些细胞因子包括致炎性细胞因子 :肿瘤坏死因子 α(TNF α)、白细胞介素 1β(IL 1β)、白细胞介素 1(…     

实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠小胶质细胞的变化

目的　观察活化的小胶质细胞 (表达主要组织相容性抗原 )在实验性自身免疫性脑脊髓炎 ( EAE)大鼠脊髓中的变化 ,探讨 EAE大鼠发病相关生物学机制。方法　采用免疫组化法观察豚鼠全脊髓匀浆诱导的 Wistar大鼠 EAE过程中脊髓内表达 MHC 、MHC 类抗原的小胶质细胞的变化情况。结果　对照组脊髓内未发现表达 MHC抗原细胞 ,实验组脊髓内表达 MHC 抗原细胞与表达 MHC 抗原细胞的分布和形态一致 ,小胶质细胞变化与 EAE大鼠的病程一致。动物临床症状评分 2分和 3分 EAE大鼠脊髓表达 MHC抗原的小胶质细胞比评分 1分大鼠明显增高 ( P <0 .0 1 ) ,恢复期 EAE大鼠表达 MHC抗原的小胶质细胞明显减少 ( P <0 .0 1 )。结论　活化小胶质细胞与 EAE大鼠的病情相关 ,提示其可能通过表达 MHC抗原在 EAE大鼠的发病机制中具有作用     

PD模型中GDNF与星形胶质细胞对黑质DA能神经元的影响

目的探讨星形胶质细胞和胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)在帕金森病(Parkinson's disease,PD)中对多巴胺(dopamine neurons,DA)能神经元损伤的影响。方法成年大鼠右侧前脑侧束注射6羟多巴胺(6-OHDA)制备PD模型。PD模型右侧黑质内注射GDNF,于注射后第6周采用免疫组织化学方法观察星形胶质细胞神经纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)以及多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylasa,TH)的变化。结果模型组、PBS和GDNF组注射侧与非注射侧星形胶质细胞相比,均发现GFAP阳性细胞明显增多,DA能神经元数量明显减少(P<0.05)。GDNF组与模型组相比,发现GFAP阳性细胞明显增多,同时残存的DA能神经元数量有所增加(P<0.05)。结论黑质内注射GDNF可能通过激活的星形胶质细胞保护PD大鼠模型黑质DA能神经元。     

GDNF治疗帕金森氏病研究进展

胶质细胞源性神经营养因子(glial-cell-line-derived neurotrophic factor ,GDNF)是黑质纹状体系统中重要的靶源性神经营养因子,对黑质多巴胺能神经元具有保护和修复作用.帕金森氏病(Parkinson's disease , PD)动物模型和临床试验均提示GDNF对帕金森病具有治疗价值.     

NLRP3在帕金森病中的相关研究进展

正帕金森病(Parkinson disease,PD)是由于中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡及路易小体(Lewybody,LB)的形成而导致的一种进行性神经退行性疾病~[1],目前认为相关病因可能与以下因素有关:氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和慢性神经炎症等因素~[2,3]。在PD早期,神经炎症将会逐渐加速疾病的进展。有研究表明,在由神经炎症介导的神经退行性疾病中,核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域3(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)激活的炎症小体和小胶质细胞以及释放的白细胞介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)等炎性细胞因子起着重要的作     

脂多糖诱导大鼠黑质多巴胺能神经元变性和星型胶质细胞激活

目的:研究脂多糖(LPS)诱导黑质多巴胺(DA)能神经元变性与星型胶质细胞活化的关系。方法:黑质内立体定位注射LPS,采用免疫组织化学方法观察不同时间点星型胶质细胞神经纤维酸性蛋白(GFAP)的变化,以及DA能神经元酪氨酸羟化酶(TH)的变化。结果:星型胶质细胞在LPS注入黑质6h后表达增加,2周时达到高峰,4周时开始下降,与空白、对照组比均有显著性差异(P<0.05)。TH阳性细胞数在2周时开始下降,4周后达到最低,2、4、6周组与空白、对照组比均有显著性差异(P<0.05)。结论:星型胶质细胞的激活先于DA能神经元变性,在黑质炎症中可能具有重要作用。     

帕金森病与免疫(综述)

帕金森病(PD)是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。许多证据表明PD发病与免疫有关，包括抗神经结构的自身抗体和黑质中大量表达组织相容性糖蛋白(人类白细胞抗原-DR)的小胶质细胞的存在，PD患者外周血中细胞和体液免疫的异常，黑质纹状体多巴胺能区存在免疫反应．针对热休克蛋白的免疫球蛋白G的免疫活性增强．感染因素，免疫凋节因子等。目前尚不能确定PD发病中存在的免疫异常究竟是原发还是继发，开发免疫调节剂将给PD的治疗带来崭新前景。     

神经免疫炎症在帕金森病中的研究

正帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,多发于中老年人,60岁以上的人群患病率超过1%~([1])。其典型的病理特征为α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)错误折叠聚集形成路易氏小体(Lewy body,LB)和路易神经突(Lewy neurite,LN),以及中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNpc)中多巴胺能神经元的明显减少。最近十年的研究表明,神经免疫炎症在PD发病机理中起着至关重要的作用。有研究发现,炎症有诱导和/或加重神经系统退行性疾病如PD症状的作用。在PD患者和动物模型的大脑中发现神经胶质细胞的激活以及促炎因子水平升高,在外周免疫也发现血清炎症因子的升高、T细胞浸润等,     

PPARγ激动剂与小胶质细胞和中枢神经系统炎症变性疾病的关系

过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一种核转录因子,属由配体激活的Ⅱ型核受体超家族的成员。PPARγ除参与脂质代谢、胰岛素抵抗、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化和肿瘤生成外,还参与炎症反应及免疫调节。PPARγ激动剂能通过PPARγ依赖或非依赖机制抑制活化的小胶质细胞、保护神经元、促进活化的小胶质细胞凋亡从而控制中枢神经系统(CNS)炎症变性疾病如阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)。提示PPARγ激动剂有可能成为一类很有治疗CNS炎症性及退行性变性疾病前景的药物。     

多发性硬化星形胶质细胞免疫调节作用研究进展

星形胶质细胞(astrocyte,AST)在多环节参与多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的发生发展.AST通过表达Toll样受体及dsRNA依赖的蛋白激酶介导中枢神经系统(CNS)固有免疫,并且通过表达组织相容性复合物Ⅱ类分子(major histocompatibility antibody,MHCⅡ),分泌细胞因子参与CNS获得性免疫反应.体内外研究均表明AST表达MHCⅡ类分子受多种因素调控.MHCⅡ反式激活因子(classⅡMHC transacti-vator,CITTA)在AST表达MHCⅡ类分子的信号通路中起重要作用.     

经侧脑室注射脂多糖诱导大鼠黑质部位小胶质细胞激活及多巴胺能神经元损伤的研究

目的观察经脑室注射脂多糖(LPS)后大鼠的黑质部小胶质细胞激活及多巴胺(DA)能神经元的变化,探讨脑内炎性反应在黑质DA能神经元慢性变性过程中的作用。方法健康雄性SD大鼠30只,随机分为生理盐水(NS)对照组和LPS组,分别向大鼠右侧脑室注射20μL NS或50μg LPS,40周后用免疫组织化学方法检测大鼠黑质小胶质细胞是否激活、激活的程度(OX-42及OX-6抗体水平),以及酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的形态和数量。以Fluoro-Jade B(FJB)染色法检测黑质部位神经元变性情况。结果 (1)NS对照组大鼠黑质部位OX-42阳性小胶质细胞呈静息状态,染色浅。LPS组大鼠黑质部OX-42阳性小胶质细胞呈部分激活状态,染色深。两组大鼠黑质部位均未发现OX-6阳性小胶质细胞。(2)NS对照组大鼠黑质部位有大量深染的TH阳性神经元。LPS组大鼠黑质部位TH阳性染色神经元数目(99.11±20.31)比NS对照组(189.52±12.12)减少47.7%(P<0.01)。(3)两组大鼠黑质部位均未见FJB阳性染色神经元。结论经侧脑室单次注射LPS可能造成大鼠黑质部位小胶质细胞长期慢性激活及DA能神经元慢性迟发性功能性损伤。     

凝血酶诱导的小胶质细胞激活促进多巴胺能神经元变性

目的探讨凝血酶（Thrombin）诱导小胶质细胞（Micoglia）激活与黑质多巴胺能神经元变性的关系。方法采用立体定向术注射凝血酶至大鼠黑质,在不同时间点观察酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）神经元的表达及小胶质细胞的激活情况;同时检测黑质NO量及iNOS mRNA表达。结果（1）凝血酶注入大鼠黑质导致明显的黑质多巴胺能神经元变性,呈时间依赖性,TH阳性细胞数在第3d开始下降,第7d有大量的TH阳性细胞丢失,与对照侧相比下降达约53％（P〈0．01）;高倍镜下可见胞体皱缩、突起明显缩短或减少;14d时细胞数下降至21％,30d时下降至12％（P〈0．01）。（2）凝血酶注射入黑质4h后小胶质细胞开始呈现为“灌木丛样”或少量呈现“阿米巴样”：12h后小胶质细胞数目明显增加且绝大部分呈现“阿米巴样”;24h后细胞已完全激活,“阿米巴样”细胞达高峰;3d维持高峰;14d后小胶质细胞染色变淡,体积变小,“阿米巴样”细胞数目下降。（3）与对照组相比,iNOSmRNA表达明显上调及NO合成增加（P〈0．05）,并且有iNOS在小胶质细胞表达。结论凝血酶对多巴胺能神经元具有一定的损毁作用,小胶质细胞的激活先于多巴胺能神经元变性,其激活后释放的NO有可能参与多巴胺能神经元变性。