琥珀酸曲格列汀的合成及初步HPLC质量控制研究

目的对琥珀酸曲格列汀的合成工艺进行系统研究,为其工艺放大奠定基础。方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料,通过2次亲核取代、氯化氢-甲醇溶液脱Boc,再与琥珀酸成盐制得琥珀酸曲格列汀。针对采用的特定路线,制备了5种主要有关物质的标准品。结果与结论选用(R)-3-Boc-氨基哌啶引入氨基侧链,可位置选择性地合成曲格列汀,4步反应的总收率达43.1%(以6-氯-3-甲基尿嘧啶计),终产物的纯度达到99.5%以上,单个杂质量均控制在0.1%以下。建立了琥珀酸曲格列汀合成所涉及的各步中间体、目标物及其有关物质的HPLC检测方法,并运用此方法进行合成过程控制及产品质量评价。     

利拉利汀中4种杂质的合成

目的：为了加强对抗糖尿病药物利拉利汀的质量控制,合成了与利拉利汀相关的5个化合物：A、B、C、D和E。方法：利拉利汀1经取代反应分别得到化合物A和B;利拉利汀1经加成反应得到化合物C;利拉利汀1经三步取代反应得到化合物D;利拉利汀1经多步取代反应得到化合物E。结果与结论：合成了5个化合物,经HPLC确证,其中化合物A、B、D、E分别对应杂质A、B、D、E,其中化合物C的结构有待进一步研究。     

HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质

目的：采用HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质。方法采用C18（150mm ×4．6mm,5μm）色谱柱,流动相A为0．1％磷酸;流动相B为乙腈,梯度洗脱;流速为1mL? min －1,检测波长为225nm。结果利格列汀及其已知杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E）的线性范围分别为0．05～1．2μg? mL －1;平均回收率分别为97．5％、100．2％、103．6％、97．6％和99．0％。结论本法简便、准确、可靠、适合于利格列汀原料药有关物质测定。     

沙库巴曲有关物质的合成

目的为加强对沙库巴曲缬沙坦钠原料药及其中间体的质量控制,合成沙库巴曲的3种杂质A～C。方法以(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐为起始物,经过环合、酰化反应得到杂质A;该起始物经过水解、酯化、酰化和成盐得到杂质B;该起始物经过水解、酯化、酰化和再酯化得到杂质C。结果与结论合成的3种有关物质的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和HRMS谱确证,HPLC测定纯度均在99%以上,3种杂质可用于沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量研究和质量控制。     

利伐沙班降解杂质的合成

目的 为了加强对Xa因子抑制剂类抗凝药利伐沙班原料药的质量控制,合成了利伐沙班的3个降解杂质。方法 利伐沙班(1)经开环反应得到杂质A;杂质A经水解反应得到杂质B;杂质A经取代反应得到杂质C。结果 合成的3种降解杂质的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,纯度经HPLC检测均达到97.1%以上。结论 3个杂质可作为利伐沙班原料药质量控制的杂质对照品。     

普拉曲沙有关物质的合成

目的 加强普拉曲沙的质量控制，合成4个普拉曲沙有关物质，为其质量研究提供对照品。方法 以4-{2-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]-1-甲氧基-1-氧代-4-戊炔-2-基}苯甲酸甲酯为起始原料，经水解、脱羧、酰化反应，再经水解反应，得到杂质A;以4-{1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)基]-4-戊炔-2-基}苯甲酸为起始原料，分别与D-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-1-甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-5-甲酯盐酸盐进行酰化缩合，再分别水解或经柱色谱分离，得到杂质B、C及D。结果与结论合成的4种普拉曲沙有关物质的结构均经HR-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR谱确证，杂质总收率为8.5%～60.9%,纯度为94.37%～98.33%。4种杂质可用于普拉曲沙原料药的质量控制和质量研究。     

帕瑞昔布钠有关物质的合成

目的 为了提高对帕瑞昔布钠原料药及其关键中间体的质量控制,本文合成了帕瑞昔布钠的3个有关物质A～C.方法 以2-(邻溴苯基)乙酸为起始原料,经氯代、傅克酰化、成肟、环合、脱水、磺酰化及氨化反应得到有关物质A;以2-(乙酰基)溴苯为原料,经偶联、成肟、环合及脱水、磺酰化及氨化反应得到有关物质B;以2-(间溴苯基)乙酸为原...     

苯甲酸阿格列汀原料药的有关物质及含量测定

目的建立RP-HPLC法测定苯甲酸阿格列汀原料药的含量及有关物质。方法采用Thermo ODS-2 HYPERSIL色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-体积分数为0.1%甲酸水溶液(用三乙胺调p H值为3.0)为流动相,流速为1.0 m L·min-1,检测波长为278 nm,柱温为30℃。结果在含量测定色谱条件下,阿格列汀在质量浓度8~80 mg·L-1内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 8,n=5),平均回收率为99.9%(n=9);在有关物质测定色谱条件下,有关物质A、B、C、D和E在质量浓度0.1~2.0 mg·L-1内与峰面积呈良好的线性关系(r在0.999 6~0.999 8内,n=6);有关物质A、B、D和E含量均小于0.25‰,有关物质C含量小于0.4‰。结论该方法准确、专属性强,为苯甲酸阿格列汀原料药的质量控制提供了依据。     

琥珀酸曲格列汀对2型糖尿病小鼠肠道菌群的改变

目的:研究琥珀酸曲格列汀对2型糖尿病小鼠肠道菌群的影响。方法:16S rRNA高通量测序法对健康组、T2DM组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组小鼠肠道菌群进行测序,利用QIME对数据进行过滤,对物种进行分类和注释。对样品的Alpha多样性指数和Beta多样性指数进行了分析,比较4组的样本菌群丰富度和多样性。结果:结果表明健康组、T2DM组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组小鼠肠道菌群结构差异具有统计学意义。与健康组相比,T2DM组的厚壁菌门与拟杆菌门的比值降低,与琥珀酸曲格列汀组比较,T2DM组的Cyanobacteria、Verrucomicrobia、Tenericutes差异具有统计学意义(P<0.05);T2DM组候选生物标志物可能是:Bacilli、Lactobacillales、Lactococcus、Streptococcaceae;琥珀酸曲格列汀组候选生物标志物可能是:Bacteroidia、Bacteroidetes、Bacteroidales、Prevotella、Paraprevotellaceae、Parabacteroides、Porphyromonadaceae;磷酸西格列汀组候选生物标志物可能是:Lactobacillus、Lactobacillaceae、Helicobacter。结论:使用琥珀酸曲格列汀改善小鼠肠道菌落,可能通过改善肠道菌群而达到降糖效果。     

氟比洛芬有关物质的合成

目的为了加强非甾体消炎镇痛药氟比洛芬原料药的质量控制,合成氟比洛芬的相关物质。方法以4-溴代联苯类化合物为起始原料,经Grignard反应,再分别与2-溴丙酸乙酯、乙酸酐和二氧化碳反应得到目标化合物。结果合成了氟比洛芬的3个有关物质,其结构经1H-NMR、MS确证。结论合成的产品可作为氟比洛芬原料药质量控制的有关物质对照品。该方法原料易得、反应条件温和、操作简单。     

盐酸依格列汀合成工艺研究

目的 研究盐酸依格列汀(1)的合成工艺。方法 以 2,4,5-三氟苯乙酸为原料,经缩合、氨化、NaBH4还原三步反应得到消旋依格列汀,再经酒石酸拆分、盐酸成盐得到目标产物盐酸依格列汀。其中,拆分后所得的另一对映异构体S-依格列汀通过N-氯代、消除后顺利回收烯胺中间体。结果 制备工艺总收率26.9%,化学纯度为99.9%,光学纯度 ee 值为99.8%;烯胺中间体回收率为92.3%(以拆分所得依格列汀剩余的对映异构体量计算)。结论 该工艺收率高,步骤短,成本低廉、操作简便,适应工业化生产。此外,本文也为手性胺类药物的高效制备提供了一种极具吸引力的策略。     

阿地溴铵原料药有关物质的合成

目的研究阿地溴铵原料药中有关物质来源及合成方法,为产品质量控制提供依据和杂质对照品。方法通过对阿地溴铵原料药制备过程可能产生的杂质推测,以(R)-(-)-3-奎宁醇和3-苯氧基溴丙烷为原料合成杂质A;以R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和1,3-二溴丙烷为原料,控制不同反应条件合成杂质B和杂质C。结果与结论合成的3种杂质经~1H-NMR、HRMS谱确证,HPLC测定纯度在98%以上,可作为阿地溴铵原料药的杂质对照品,其中杂质B和杂质C为首次报道;建立了专属性好、灵敏度高的阿地溴铵杂质分析方法,为阿地溴铵原料药的质量控制提供帮助。     

苹果酸阿莫曲坦有关物质的合成

目的合成苹果酸阿莫曲坦的两个重要有关物质G和I。方法以阿莫曲坦为原料,在间氯过氧苯甲酸的作用下,经一步反应制得有关物质G,总收率为91.31%。以对氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经过重氮化/还原、Fisher吲哚环化、还原3步反应得到重要中间体(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲醇,该中间体在盐酸的作用下,与阿莫曲坦反应,制得有关物质I,总收率为20.95%。结果与结论有关物质G和I的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。本文首次报道了有关物质G和I的合成路线,这两条合成路线反应条件温和、试剂廉价易得、操作简单。有关物质G和I的合成可为苹果酸阿莫曲坦的质量评价和相关杂质的控制提供物质基础。     

溴丙胺太林杂质A的合成

目的为加强对溴丙胺太林原料药的质量控制,合成溴丙胺太林杂质A以作为对照品使用。方法以呫吨酸(3)为起始原料,采用两条合成路线合成关键中间体9-羟基丙胺太林:1)首先氧化引入羟基,然后再经过甲酯化和酯交换反应得到9-羟基丙胺太林;2)首先进行酯化反应,再经过氧化反应引入羟基得到9-羟基丙胺太林。最后经过季铵盐化反应得到终产物。结果与结论相比第一条合成路线,第二条路线更简短,收率更高。目标化合物结构经1H-NM R、13C-NM R和M S确证,HPLC检测纯度达到98%以上,合成的杂质可以作为溴丙胺太林原料药质量控制的杂质对照品。     

赖诺普利原料药有机杂质研究

目的 分析赖诺普利原料药中潜在有机杂质及可能的产生途径,建立赖诺普利原料药有关物质分析方法。方法 根据赖诺普利原料药合成工艺路线,结合赖诺普利原料药各国药典收载的杂质,分析潜在有机杂质及可能的产生途径;比较各国药典赖诺普利原料药有关物质分析方法,建立赖诺普利原料药有关物质的HPLC法。结果 杂质A、杂质C、杂质D、杂质G为降解杂质,杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、杂质J为工艺杂质;对赖诺普利原料药有关物质分析方法进行验证,符合方法学验证要求。结论 科学合理的分析赖诺普利原料药中的有机杂质,建立的赖诺普利原料药有关物质分析方法适用于对赖诺普利原料药的质量控制。     

异环磷酰胺有关物质的合成

目的合成异环磷酰胺原料药中的一种有关物质。方法以3-氨基丙醇为原料,与三氯氧磷环合制得2-氯-1-氧杂-3-氮杂-2-磷杂环己烷-2-氧化物(3);以1-氨基-2-丙醇为原料,与氯化亚砜反应制得2-氯丙胺盐酸盐(5);化合物3与5经取代、酰化、还原得到有关物质3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯丙基)氨基]-1-氧杂-3-氮杂-2-磷杂环己烷-2-氧化物。结果与结论合成了异环磷酰胺原料药中的一种有关物质,其结构经1H-NM R、13C-NM R和M S谱确证,纯度在99%以上。该有关物质可作为异环磷酰胺原料药质量控制的对照品。     

盐酸达泊西汀的合成研究

目的 通过研究目前报道的达泊西汀合成路线,针对现有合成路线的优缺点,对合成工艺进行改进,获得一条适合工业化生产的合成工艺。方法 （S）-3-氨基-3-苯基丙酸经过硼氢化钠还原得到（S）-氨基-3-苯基丙醇,再经N的双甲基化得到（S）-3-二甲氨基-3-苯基丙醇,然后在碱作用下和1-氟萘发生Williamson成醚反应,得到（S）-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺,即达泊西汀,再在溶剂中用盐酸气成盐得到盐酸达泊西汀。结果 该路线合成盐酸达泊西汀目标化合物的结构经高分辨质谱、氢谱和碳谱确证,总收率达到60%,所得成品纯度达到99.9%,晶型与原研一致,粒度可控,满足原料药纯度要求。结论 该盐酸达泊西汀的合成方法原料低廉易得,不使用有毒危险试剂,不会发生反应聚集喷料现象,工艺简单,收率和纯度高,适合工业化生产。     

塞来昔布有关物质的合成

目的为加强塞来昔布原料药的质量控制,合成了塞来昔布的有关物质。方法以甲基取代的苯乙酮为起始原料,经Claisen缩合,再分别与水合肼和对氨磺酰基苯肼盐酸盐缩合,制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS确证,合成的杂质可以作为塞来昔布原料药质量控制的有关物质对照品。该方法条件温和、原料易得、操作简单。     

反相高效液相色谱法测定盐酸达泊西汀原料药含量及其有关物质

目的建立同时测定盐酸达泊西汀原料药含量及有关物质的方法。方法选用Promosil C18柱(250mm×4.6 mm,5μm),乙腈-0.005 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(75:25)(p H=7.5,Na OH溶液调节)为流动相,流速1.0 m L·min-1,检测波长210 nm,柱温25℃。结果盐酸达泊西汀与有关物质A、B、C、D分离良好,各成分在1~80μg·L-1内与峰面积线性关系良好,r分别为0.9998、0.9996、0.9994、0.9997、0.9997。盐酸达泊西汀和有关物质A、B、C、D的平均回收率分别为100.0%、99.7%、99.6%、100.8%、100.5%,RSD分别为0.66%、0.68%、1.3%、0.77%、0.95%。结论该法简便快捷,灵敏度高,专属性强,重复性好,可用于盐酸达泊西汀原料药含量测定及有关物质的检查。     

帕瑞昔布钠有关物质的合成与结构鉴定

为了控制帕瑞昔布钠原料药的质量,合成并分离纯化了帕瑞昔布钠制备过程中可能产生的5个有关物质,分别为(Z)-二苯乙酮肟(有关物质A)、3-(5-甲基-3-苯基-4-异■唑基)苯磺酰氯(有关物质B)、4-(5-甲基-3-苯基-4-异■唑基)-苯磺酸乙酯(有关物质C)、4-(5-甲基-3-苯基-4-异■唑基)苯磺酸甲酯(有关物质D)和4-(5-甲基-3-苯基-4-异■唑基)-苯磺酸异丙酯(有关物质E),均经NMR和HRMS等确证了结构。有关物质D和E尚无文献报道。其中通过单晶X射线衍射确定了中间体二苯乙酮肟为E型,二维核磁共振(2D-NMR)确定了氯磺化反应得到的单取代磺酰氯副产物(有关物质B)的正确结构。