头孢尼西钠的合成

7-ACA经六甲基二硅烷保护羧基和氨基,用三甲基硅碘烷进行取代反应,与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐反应,脱保护基制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸,再与二氯乙酰扁桃酰氯缩合制得头孢尼西酸,成盐得到头孢尼西钠,总收率62%(以7-ACA计).     

盐酸头孢吡肟的合成

以7-ACA为起始原料,经六甲基二硅胺烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷进行取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐,再以丙酮为溶剂与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM)缩合制得盐酸头孢吡肟,总收率59.4%.     

盐酸头孢唑兰的合成

目的 研究抗生素盐酸头孢唑兰的合成方法.方法 以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,在三乙胺催化下与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯缩合得7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧哑氨基乙酰氨基]头孢烷酸,再经六甲基二硅胺烷硅烷化保护,与咪唑并[1,2-b]哒嗪在三甲基碘硅烷(TMSI)催化下进行3-位取代反应,然后经甲醇脱保护,阴离子交换树脂除碘离子,最后与盐酸成盐得盐酸头孢唑兰.结果 目标化合物总收率为15%,结构经MS,IR和1H-NMR确证.结论 用本法合成盐酸头孢唑兰,原料易得,操作简便,易于工业化生产.     

药物中间体头孢烷酸盐酸盐的制备

目的：合成四代头孢盐酸头孢吡肟中间体7-氨基-3-[1-(1-甲基吡咯烷)甲基]-头孢烷酸盐酸盐(A)。方法：以7-ACA为起始原料,经硅烷化保护、碘代、取代、脱保护、成盐,反应制备得到(A)。运用IR、1^H—NMR进行结构鉴定。结果：合成化合物A的总收率为43．3％(以7-ACA计)。结论：本合成工艺条件温和,反应总收率较高,适合工业化生产。     

硫酸头孢匹罗的合成

7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和2，3-环戊烯并吡啶在三甲基碘硅烷催化下进行3-位取代反应，得到1-[[（6R，7R）-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鲻盐（7-ACP）二氢碘酸盐，转化为盐酸盐后与苯并噻唑硫醇活性酯（MAEM）在三乙胺催化下缩合得到头孢匹罗，最后用硫酸成盐得到硫酸头孢匹罗，总收率约57％。     

硫酸头孢匹罗的合成工艺改进

7-氨基头孢烷酸(7-ACA 2)和2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM 3)在四氢呋喃和水的混合液中发生酰化反应,得到头孢噻肟酸(4),收率95.6%;产物在六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷条件下被2,3-环戊烯并吡啶取代,经阴离子交换树脂交换,硫酸成盐.得到硫酸头孢匹罗,总收率54.9%.中间体和产物经ESI-MS及1H-NMR表征.     

7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成

7-ACA经水解、氨基保护得到的7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸,与二苯基重氮甲烷反应保护羧基得7β-叔丁氧羰基氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,最后经氯代制得硫酸头孢噻利等的中间体7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,总收率约29%(以7-ACA计).     

盐酸头孢唑兰的合成

目的合成第四代头孢菌素类抗菌素盐酸头孢唑兰。方法以7-ACA为原料,经保护反应、取代反应得到中间体7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(Ⅲ),Ⅲ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅳ)缩合得到盐酸头孢唑兰。结果与结论总收率为12·9%(以7-ACA计)。     

胶粘红酵母细胞对7—ACA的生物转化

利用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(7-ADACA)生产各种半合成头孢菌素类抗生素时,大多需要对C-7和C-3’位进行化学修饰.在这些位点上含有氯化原子的3-氯甲基-7-氯甲基乙酰氨基-3-头孢烷-4-羧酸(3-CMAC)是对其进行修饰如胺化、硫醚化和酯化的一种更方便的化合物(图1),而且这些反应可在脱除保护基前进行.此外,由于从7-ACA衍生的化合物,包括7-ACA和7-ADACA,只在中性pH稳定,所以在生产半合成头孢菌素类抗生素时采用酶促方法进行化学修饰最为理想.     

用酶法从头孢菌素C生产7-氨基头孢霉烷酸

本文简介两种从头孢菌素以酶法生产7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的方法,介绍如下:1.应用脱酰基化的酰基转移酶从 GL7-ACA 制取7-ACA 的方法:把头孢菌素 C进行氨基氧化,经过酮型7-ACA 制取7-(4-羧丁酰胺)-3乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(GL7-ACA)的方法已经完成。从头孢菌素 C 制取 GL7-ACA 的方法,有酶法和化学法二种。利用酶法使头孢菌素 C 的     

盐酸头孢唑兰合成路线图解

本文综述了盐酸头孢唑兰的合成路线,主要包括以7β-氨基-3-（3-氧代丁酰氧甲基）-2-头孢烯-2-羧酸（7-AACA）、7β-（5-氨基-5-羧基戊酰胺基）3-羟甲基-2头孢烯-2-羧酸（DCPC）或7B-氨基-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯一2-羧酸（7-ACA）为起始原料的多条合成路线。因原料7-AACA和DCPC在国内不易获得,故以7-ACA为起始原料合成盐酸头孢唑兰为宜。     

达比加群酯的合成工艺改进

目的 改进达比加群酯的合成工艺,提高反应收率并简化操作。方法 以4-甲胺基-3-硝基苯甲酸为原料,与3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯缩合后,经催化氢化、酰胺化后闭环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。改进后的合成方法与原工艺相比,环境友好,收率提高了16.4%,总收率为33.75%(以4-甲胺基-3-硝基苯甲酸计)。     

Synthesis and structure-activity relationships in the cefpirome series. I. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-oxyiminoacetamido]-3-[(su bstituted-1-pyridinio)methyl]ceph-3-em-4-carboxylate s

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-oxyiminoacetamido]-3-[(s ubs tituted-1-pyridinio)methyl]ceph-3-em-4-carboxylates II are a group of beta-lactam antibiotics with extraordinary high antibacterial activity. The promising member of this group, cefpirome (HR 810, II-1) is a candidate for clinical use. Synthetic pathways to II starting from cefotaxime derivatives I or 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) are described. A preferred method for the conversion of I to II or 7-ACA to precursors III respectively employs iodotrimethylsilane and an excess of the pyridine base. Structure-activity studies reveal an optimum overall activity in the series of pyridines with fused saturated and unsaturated rings or cyclopropyl- and alkoxy substituents. Favorable oxyimino substituents are methyl, ethyl, difluoromethyl and carbamoylmethyl groups. Acidic substituents lead to decreased activity against Staphylococcus aureus SG 511. Introduction of halogen in the thiazole nucleus causes improvement of activity against the K1 beta-lactamase producing Klebsiella aerogenes 1082 E strain.     

头孢替唑钠的合成工艺研究

目的 改进头孢替唑钠的合成工艺。 方法 以7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）为起始原料,与1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯（2）反应得中间体7-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）,以甲磺酸为催化剂,3与2-巯基-1,3,4-噻二唑经亲核取代反应制得头孢替唑酸（4）,4与碳酸氢钠反应得到目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR 和 HR-MS 确证,改进后的合成工艺操作简便,总收率达69.6%,降低了成本,有利于工业化生产。     

头霉素关键中间体7-MAC的合成方法改进

目的改进头霉素关键中间体7α-甲氧基-7β-氨基-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的合成方法。方法以7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸（7-ACA）为原料,经亲核取代反应合成3-（1-甲基-1胁四氮唑-5-基）硫甲基-7-氨基头孢烯酸（2）,2经取代．消除反应、酯化反应制得7-甲硫亚胺-3-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫甲基]头孢-3-烯4-羧酸二苯甲酯（5）,在中间体5的7α位引入甲氧基制得目标化合物7-MAC。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为60％以上,纯度为99．1％,透光率高于75％。该方法反应条件温和,得到的产品质量好,有利于工业化生产。     

原料药7-氨基头孢烷酸与其下游制剂头孢唑啉钠价格的相互影响研究

目的:了解原料药7- 氨基头孢烷酸(7-ACA)与其下游制剂头孢唑啉钠价格的相互影响,为制药企业制定相应的价格策略提供参考。方法:选择24个月7-ACA和头孢唑啉钠的月度销售价格数据(来源于石药集团)进行相关性分析、自相关分析、自回归分布滞后模型分析。结果:7-ACA与头孢唑啉钠的销售价格之间存在正相关性,相关系数为0.682 5,且二者的销售价格都存在自相关性。7-ACA的价格除了受原材料成本、生产成本、销售费用等因素影响外,还会受到历史价格的影响,影响滞后期为3个月;头孢唑啉钠价格变化对7-ACA价格的影响滞后期为2个月。头孢唑啉钠价格受历史价格的影响滞后期为1个月;7-ACA价格变化对头孢唑啉钠价格的影响滞后期为1个月。结论:制定有效的价格策略除考虑原材料成本、生产成本、销售费用外,还要关注原料药价格与其下游制剂价格之间相互影响的时间关系。     

抗2型糖尿病药西他列汀关键手性中间体的合成研究

目的合成2型糖尿病治疗药西他列汀的关键手性中间体。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,与2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮缩合、脱羧得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,然后与R-α-苯乙胺缩合、不对称还原、脱除苄基保护基,再经Boc保护、水解得到西他列汀关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论以总收率59.5%合成了西他列汀关键手性中间体,该合成路线具有步骤少、操作简便、收率高、立体选择性好、反应条件温和的特点。     

丁苯那嗪的合成工艺优化

5-甲基-2-己酮(2)、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在95%乙醇中反应得3-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-2-己酮(3),后处理时使用对甲苯磺酸一水合物与3的同分异构体1-二甲胺基-6-甲基庚烷-3-酮(6)成盐,将3中6的含量降低至3.73%。3和碘甲烷在乙酸乙酯中反应得(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(4)。4和6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(5)在碳酸钾作用下反应得丁苯那嗪(1)粗品,再经乙醇和甲醇重结晶得1纯品,纯度100%。该3步反应路线中每步的反应时间均缩短,总收率21%(以2计)。