游离脂肪酸在脂肪性肝炎发病中的作用

脂肪性肝炎的发病机制比较复杂,其中血清和／或肝脏游离脂肪酸（ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙａｃｉｄｓ,ＦＦＡ）含量的增加起着重要作用。 一、ＦＦＡ增加的原因 食物中的脂肪被肠粘膜吸收后,以乳糜微粒的形式进入血循环,把脂肪运至脂肪组织,以ＴＧ形式保存。肾上腺素、糖皮质激素等可以激活激素敏感脂肪酶,使脂肪组织以ＦＦＡ的形式释放脂肪,并运输到肝脏。ＦＦＡ进入肝细胞后,或经线粒体Ｂ氧化生成ＡＴＰ,或重新转变成ＴＧ,并以极低密度脂蛋白（ｖｅｒｙ ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ, ＶＬＤＬ）的形式分泌入血。…     

细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

随着非酒精性脂肪性肝病发病率的逐年上升及其对健康的危害,包括3种类型:单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化已受到越来越多的重视,而非酒精性脂肪性肝炎是由单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝硬化的必经阶段,了解其发病机制,探讨具有多种生物学效应的细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎中的作用,对于弄清其发病机制的多样性有着深刻的意义。     

Fas基因突变在非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

目的 探讨Fas基因突变在非酒精性脂肪性肝炎发生、发展中的作用。方法 选用健康雄性野生型及Fas基因突变C57BL/6J小鼠,以高脂、胆碱-蛋氨酸缺乏饮食喂养3周建立小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型,分别作为野生型小鼠模型组和Fas基因突变小鼠模型组,以胆碱-蛋氨酸充足饮食喂养两种小鼠分别设立野生型小鼠对照组和Fas基因突变小鼠对照组。检测血清ALT、AST、甘油三酯、总胆固醇水平;观察肝组织脂肪变、炎症活动及纤维化程度;用实时定量RT-PCR检测肝组织增殖细胞核抗原和转化生长因子β 1 mRNA的表达,免疫组织化学染色检测肝组织增殖细胞核抗原和转化生长因子β 1蛋白质表达情况。多组样本均数间差异比较用单因素方差分析,组间比较用LSD-t检验。结果 野生型小鼠模型组及Fas基因突变小鼠模型组血清ALT水平均较其对照组明显升高,分别为(126.33±10.50) U/L比(25.00±10.14) U/L、(160.33±48.29) U/L比(18.33±9.08) U/L,组间比较,t值分别为12.02、5.08,P值均＜0.01,差异均有统计学意义;两种模型组小鼠ALT水平比较,P＞0.05,差异无统计学意义;各组小鼠AST、甘油三酯、总胆固醇水平差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。野生型小鼠模型组出现大泡性肝细胞脂肪变性,伴有点状和灶状肝细胞坏死、炎性细胞浸润、轻度汇管区纤维组织增生及窦周纤维化,肝组织增殖细胞核抗原、转化生长因子β 1 mRNA表达较对照组显著增强,相对表达量分别为2.84±0.73、2.77±0.54比1.31±0.18、0.89±0.18,组间比较,t值分别为4.99、8.08,P值均＜0.01,差异均有统计学意义;Fas基因突变小鼠模型组肝脂肪变及炎症、纤维化程度均较Fas基因突变小鼠对照组及野生型小鼠模型组明显加重,肝组织增殖细胞核抗原、转化生长因子p 1 mRNA表达较其对照组及野生型模型组显著增强,相对表达量分别为5.57±1.13比1.04±0.16、2.84±0.73和5.73±0.89比0.85±0.11、2.77±0.54,t值分别为10.15、5.33和13.19、6.91,P值均＜0.01 ;蛋白质表达变化趋势与mRNA变化一致。结论 Fas基因突变可诱导或加剧肝细胞损伤,促进非酒精性脂肪性肝炎的发生及进展。     

内毒素在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

内毒素是导致肝损伤的一个重要因素,近年来研究证实,内毒素除直接诱导肝细胞凋亡、坏死外,还可活化多种肝脏间质细胞,产生、释放大量炎症介质和细胞因子,造成肝脏严重的炎症反应,从而在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中发挥重要作用.     

氧化应激在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是与胰岛素抵抗(IR)、遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤,是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种病理类型,亦是NASH发展为NASH相关性肝硬化及肝细胞癌(HCC)的必经病理阶段,常见于肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征患者[1]。欧美等国普通成人     

肠源性内毒素血症在非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

肠源性内毒素血症(IETM)在酒精性肝炎的发病机制中起重要作用。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种与酒精性肝炎相类似的病理学状态。利用高脂饮食建立NASH动物模型，以期研究内毒素在NASH发病中的作用。     

细胞凋亡在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括了肝脏损伤的一个广泛的疾病谱：从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,继之可进展为肝硬化和终末期肝病。单纯性脂肪肝是一种良性少进展的病变,仅以肝细胞脂肪变性为主要病理改变,NASH则表现为在没有明确饮酒史的患者中出现类似酒精性脂肪性肝炎的病理改变,除了表现为肝细胞脂肪变性外还表现为炎症反应,伴有或不伴有纤维化,它是NAFLD疾病谱中的关键点,25％NASH患者的病情可进展为隐源性肝硬化,并发门脉高压、肝衰竭,甚至肝细胞癌。基于有些患者单纯性脂肪肝可长期保持静止状态,并不进一步发展,     

瘦素及其受体在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

目的探讨瘦素(LP)及其受体在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝组织中的表达及意义。方法采用高脂饮食制备Wistar大鼠NASH模型;ELISA法测定大鼠血清瘦素(LP)浓度;全自动生化分析仪检测各组大鼠血清空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)水平;比色法测定血清游离脂肪酸(FFA)含量;放射免疫法测定血清胰岛素(FINS)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);HE、苏丹Ⅳ、Masson三重染色光镜下观察肝组织病理变化;逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学染色分别检测肝组织OB-RbmRNA和蛋白的表达。结果模型组大鼠血清瘦素、TG、FFA、HOMA-IR、TNF-α均较正常对照组明显升高;模型组大鼠肝组织表现为不同程度的脂肪变性、炎症坏死及窦周纤维化;肝组织OB-RbmRNA和蛋白的表达则较正常对照组显著减弱;相关分析显示:模型组大鼠肝组织瘦素受体蛋白表达与与血清瘦素水平、血游离脂肪酸、TNF-α、胰岛素敏感指数、肝细胞脂肪变性、炎症活动度呈显著负相关,相关系数r分别为-0.83、-0.71、-0.74、-0.65、-0.83、-0.87,P<0.01。多元线性回归分析显示,瘦素受体表达减弱是肝脏脂肪变性的独立影响因素。结论肝组织瘦素受体表达减弱是NASH瘦素抵抗的重要病理机制之一,瘦素抵抗与胰岛素抵抗相互作用,共同促进了NASH的发生发展。     

枯否细胞在大鼠非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

目的　探讨枯否细胞在大鼠非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）发病中的作用。方法　19只雄性SD大鼠随机分为模型组（10只）和正常组（9只）,分别予高脂肪饮食和标准饮食饲养12周。HE染色观察肝组织切片病理学改变,透射电镜和溶菌酶免疫组织化学染色观察枯否细胞的数量和形态。结果　模型组大鼠均出现肥胖、高脂血症伴肝细胞大泡性脂肪变、小叶内炎症细胞浸润和坏死。与正常组相比,模型组肝小叶内枯否细胞数显著增加,并呈活化状态;模型组枯否细胞变化与其肝病理学改变相一致。结论　高脂饮食大鼠肝脏枯否细胞增多,并可能与其脂肪性肝炎的发病有关。     

Notch通路在非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌发生中的作用

肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏恶性肿瘤,为全球第四大癌症相关的死亡原因,其发生、发展与慢性肝病密切相关.在肝炎病毒感染、过量饮酒和肥胖等因素的作用下,肝脏受到持续炎症损伤,发展至肝硬化,甚至肝癌[1].肝癌的发生、发展是一个复杂的多步骤过程,涉及多种基因多条通路,其中Notch通路的作用一直存在争议[2].     

巨噬细胞DHA代谢表型在非酒精性脂肪性肝炎发病过程中的作用

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种以肝细胞脂肪变、气球样变和小叶内炎症为病理学特征的慢性代谢应激性肝病。本文综述了肠道菌群来源性丁酸通过组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)/maresin信号途径,对肝脏单核巨噬细胞系统二十二碳六烯酸(DHA)代谢表型的调控作用,以及由此恢复促炎症介质/maresin平衡并促进炎症“程序性消退”,在诱导NASH缓解中的意义。     

枯否氏细胞在大鼠非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

目的：探讨枯否氏细胞大鼠非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH)发病中的作用,方法：19只雄性SD大鼠随机分为模型组（10只）和正常组（9只）,分别预高脂肪饮食和标准饮食饲养12周,HE梁色观察肝细胞切片病理学改变,透射电镜和溶菌酶免疫组织化学染色观察枯否氏细胞的数量和形态。结果：模型组大鼠均出现肥胖,高脂血症伴肝细胞大泡性脂肪变,小叶内炎症细胞浸润和坏死,与正常相比,模型组肝小叶内枯否氏细胞数显著增加,并呈活化状态,模型组枯否氏细胞变化与其肝病理学改变相一致,结论：高脂饮食大鼠肝脏枯否氏细胞增多,并可能与其脂肪性肝炎的发病有关。     

NALP3炎性体在小鼠非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

目的 探讨NALP3炎性体在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠发病中的作用.方法 予C57BL小鼠高脂饮食(高脂组)及脂多糖建立非酒精性脂肪肝模型(NASH组),同时设立正常饮食组作为对照.观察各组小鼠血清ALT、AST值与计算肝指数,评定脂肪性肝炎程度,ELISA法测定肝脏TNF-α水平,蛋白质印迹法测定NF-κB、NALP3、caspase-1、ASC的表达;实时荧光定量反转录-PCR检测NALP3、caspase-1、ASC mRNA的表达水平.数据处理采用单因素方差分析及LSD法.结果 NASH组小鼠ALT、AST及肝指数明显高于高脂组,差异有统计学意义(P＜0.05),高脂组和NASH组的NALP3 mRNA表达高于正常对照组(P＜0.05).NASH组caspase-1和ASC mRNA表达水平明显高于正常对照组及高脂组(P＜0.01),高脂组caspase-1和ASC mRNA表达高于正常对照组(P＜0.05).NASH组NALP3、caspase-1和ASC表达水平明显高于正常对照组(P＜0.01),NASH组NALP3、caspase-1和ASC表达水平明显高于高脂组(P＜0.05),高脂组NALP3、caspase-1和A SC表达水平与正常对照组无明显差异(P＞0.05).结论 NALP3炎性体参与胰岛素抵抗的形成,可能是影响NASH发生和发展的重要因素.     

免疫系统在病毒性肝炎发病中的作用

作为一个严重的全球性健康问题,病毒性肝炎每年可导致200万的死亡病例,尤其是乙型和丙型病毒性肝炎,相当比例的感染者可发生慢性化,进而发展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病,给社会造成了沉重的负担.病毒性肝炎的发病机制十分复杂,目前认为,该疾病发生发展的"启动或制控点"受病毒(如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等)和宿主(如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡、细胞坏死等)两方面因素及其相互作用的影响.     

IκB激酶β在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

目的:探讨IκB激酶β(inhibit kappa B kinase beta,IKKβ)在非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)大鼠肝组织中的表达及意义.方法:健康♂Wistar大鼠40只,随机分为正常对照组(n=20)和高脂模型组(n=20),分别给予标准饲料喂养和高脂饲料喂养.16 wk末空腹处死全部大鼠,收集血清和肝组织标本.检测血清中ALT、AST及ELISA法检测血清TNF-α水平;光镜下观察肝组织病理变化;RT-PCR和EMSA法分别检测肝组织IKKβmRNA表达和核因子-κB(NF-κB)活性改变.结果:模型组大鼠血清ALT、AST、TNF-α水平、肝组织IKKβmRNA表达及NF-κB活性均较正常对照组明显增强(96.63±14.2 U/L vs 39.50±12.2 U/L,156.13±14.7 U/L vs 71.25±14.4 U/L.48.23±3.4 U/L vs 6.74±1.3 U/L,0.85±0.03 vs 0.22±0.02.10.12±1.34 vs 1.58±1.23,P<0.01);病理则表现不同程度的脂肪变性、炎症、坏死及窦周纤维化与对照组相比有显著差异(25.63±7.21 vs 1.24±3.24,3.21±0.52 vs 0.49±0_36.6.26±1.86 vs 3.02±1.17,P<0.01).相关分析显示:肝组织IKKβmRNA的表达与NF-κB活性(r=0.930)、脂肪变性(r=0.681)和炎症坏死程度(r=0.864)以及血清TNF-α水平(r=0.762)正相关(P<0.05).结论:IKKβmRNA表达增加在NASH发病机制中发挥重要作用,其通过介导NF-κB活化,引起TNF-α的大量生成、释放,诱导加重NASH的发生发展.     

胰岛素抵抗在高脂饮食大鼠非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

目的：探讨胰岛素抵抗在大鼠非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）发病中的作用。方法：１９只雄性ＳＤ大鼠随机分为高脂饮食模型组（ｎ＝１０）和正常饮食对照组（ｎ＝９）,饲养１２周,根据空腹血糖和胰岛素水平计算空腹胰岛素抵抗指数（ＦＩＲＩ）。结果：且大鼠均发生ＮＡＳＨ,表现为肥胖、高脂血症伴肝细胞大泡性脂肪变性、小叶内炎症细胞浸润和肝细胞坏死。与正常对照组相比,模型组大鼠的空腹血糖（正常对照组：５．６２ｍｍｏｌ     

miRNAs在HBV感染及肝癌发病中的作用

miRNAs是一类非编码的小RNA,对细胞增殖、分化、凋亡起着重要的作用。最重要的是它可以导致组织细胞发生癌变。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,HBV感染是导致肝癌发生的最为重要的危险因素,miRNAs在此过程中起到很重要的作用。本文将对miRNAs在HBV感染及在肝癌发病中扮演的角色做逐一阐述。     

肠屏障在自身免疫性肝炎发病中的作用

目的观察并分析肠屏障在自身免疫性肝炎(AIH)发病中的作用,为阐释AIH的发病机制和探索基于肠道的治疗策略提供方向。方法纳入2017年1至12月在天津医科大学总医院就诊的14例AIH患者(AIH无肝硬化组6例,AIH肝硬化组8例)和10名健康对照(健康对照组),采用ELISA法检测各组血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)含量,实时荧光定量PCR检测各组回肠末端组织紧密连接蛋白[闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、闭合蛋白(occludin)]、细胞因子[IL-2、干扰素γ、IL-4和IL-10]和TLR4的相对表达量,蛋白质印迹法检测回肠末端组织分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的相对表达量。选取30只BALB/c小鼠分为空白组、葡聚糖硫酸钠(DSS)组、刀豆蛋白A(ConA)组、DSS+ConA组、DSS+灌菌+ConA组,每组6只,检测各组小鼠结肠组织ZO-1和闭合蛋白的相对表达量,血清转氨酶水平(ALT、AST)和肝组织学炎症活动度Knodell评分。统计学方法采用独立样本t检验和单因素方差分析。结果AIH肝硬化组和AIH无肝硬化组的血清D-乳酸和DAO水平均高于健康对照组[(1768.2±147.1)μg/L、(436.2±197.0)μg/L比(100.2±10.9)μg/L和(11.5±2.5)U/L、(5.4±0.9)U/mL比(3.5±0.9)U/mL],且AIH肝硬化组血清D-乳酸和DAO水平最高,差异均有统计学意义(t=5.512、36.010、4.088和9.443,F=396.958、46.640,P均<0.01)。AIH肝硬化组的肠黏膜ZO-1、闭合蛋白的相对表达量均低于健康对照组(0.20±0.14比1.67±0.51,0.12±0.09比0.90±0.21),AIH无肝硬化组ZO-1的相对表达量低于健康对照组(0.99±0.37比1.67±0.51),差异均有统计学意义(t=8.641、7.407、2.295,P均<0.05)。AIH肝硬化组回肠末端组织中IL-2、干扰素γ的相对表达量均高于健康对照组(1.11±0.43比0.24±0.16和3.50±1.90比0.32±0.30),肠黏膜sIgA的相对表达量低于健康对照组(0.506±0.024比1.081±0.102),差异均有统计学意义(t=4.679、3.981、5.493,P均<0.05);AIH肝硬化组和AIH无肝硬化组IL-10的相对表达量均低于健康对照组(0.30±0.20、0.42±0.24比0.84±0.23),回肠末端组织TLR4的相对表达量均高于健康对照组(8.74±5.13、6.74±3.65比0.89±0.70),差异均有统计学意义(t=3.095、4.816、3.856、3.685,P均<0.05)。DSS+ConA组肠黏膜ZO-1和闭合蛋白的相对表达量均低于ConA组(0.14±0.08比0.98±0.13和0.09±0.02比0.98±0.16),血清ALT、AST水平和Knodell评分均高于ConA组[(5496.67±618.83)U/L比(3325.00±1030.06)U/L、(8825.00±1165.35)U/L比(5433.33±1691.14)U/L和(18.00±2.00)分比(9.33±3.01)分],差异均有统计学意义(t=13.480、13.520、4.427、4.045、-2.892,P均<0.01)。DSS+灌菌+ConA组肠黏膜ZO-1和闭合蛋白的相对表达量均高于DSS+ConA组(0.46±0.08比0.14±0.08和0.53±0.15比0.09±0.02),血清ALT、AST水平均低于DSS+ConA组[(4343.33±252.16)U/L比(5496.67±618.83)U/L和(6123.33±1086.60)U/L比(8825.00±1165.35)U/L],差异均有统计学意义(t=6.928、7.122、4.228、4.153,P均<0.01)。结论AIH患者的肠道通透性增高、肠屏障被破坏,且肝硬化患者较非肝硬化患者的程度更严重。肠屏障被破环会加重ConA诱导的免疫性肝损伤,而保护和修复肠屏障则可相对减轻ConA诱导的免疫性肝损伤。     

淋巴细胞在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

近年来,自身免疫性肝炎病例数在全世界范围内均呈明显上升趋势,但其病因及发病机制仍不明确,目前普遍认为是由于机体免疫调节紊乱导致,尤其是淋巴细胞及其细胞因子免疫调节紊乱机制备受关注,现为此作一综述。