HPLC法测定左羟丙哌嗪片血药浓度

目的建立HPLC-荧光法测定人血浆中左羟丙哌嗪浓度,用于生物利用度及药物动力学研究。方法血样经液-液萃取后,用HiQsilC18(150.0mm×4.6mm,5μm)柱,柱温30℃,以0.1M磷酸二氢钾(磷酸调pH值至2.51):乙腈:甲醇(82:3:15)为流动相,流速0.6mLmin,检测波长:Ex=240nm,Em=350nm进行分离。结果血浆中杂质不干扰样品测定,在3.46～886ng/mL范围线性良好,最低可定量浓度为3.46ng/mL(信噪比>3),萃取回收率大于80.00%,方法回收率在106.12%~109.05%,日内和日间RSD均小于10.00%。结论该法灵敏、准确,适合左羟丙哌嗪血药浓度监测。     

正交实验法优选左羟丙哌嗪滴丸的处方及制备工艺

目的优选左羟丙哌嗪（LP）滴丸的处方及制备工艺。方法以水溶性高分子材料PEG6000和PEG4000为主要基质,采用正交实验方法,以滴丸的圆整度、光洁度、丸重差异为主要验证指标,优选LP滴丸的最佳处方及制备工艺。结果最佳处方为：以PEG6000∶PEG4000（2.5∶1）为混合滴丸基质,液体石蜡为冷凝液,药物与基质配比为1∶4;最佳工艺为：药液温度95℃,冷凝液温度10℃,滴速50滴/m in,滴头内外径为1.2和1.4 mm。结论优选出的处方及工艺制备的LP滴丸质量理想,值得进一步研究。     

HPLC荧光法研究左羟丙哌嗪的人体药动学

目的:建立HPLC-荧光法测定人血浆中左羟丙哌嗪浓度,研究其在中国健康人体内的药物动力学。方法:用1-羟基哌嗪为内标,血样经液———液萃取后进样,用HiQsil C18(150×4.6 mm,5μm)色谱柱,柱温30℃,0.1 M磷酸二氢钾(磷酸调pH值至2.51)∶乙腈∶甲醇(82∶3∶15)为流动相,流速0.6 ml/min,检测波长为Ex=240 nm,Em=350 nm。结果:血浆中杂质不干扰样品测定,线性范围为(3.5~886.0)ng/ml,最低可定量浓度为3.5 ng/ml(S/N=10),萃取回收率大于80%,方法回收率为106.1%~109.1%,日内和日间RSD均小于10%。左羟丙哌嗪的主要药动学参数:T1/2(2.93±0.54)h,Tmax(0.42±0.18)h,Cmax(345.2±113.6)ng/ml,AUC0-t(974.8±386.7)ng/h/ml,AUC0-∞(1008.2±397.2)ng/h/ml。结论:HPLC-荧光法灵敏、准确、重现性好,适合于左羟丙哌嗪的药动学研究。左羟丙哌嗪在中国健康人体内吸收迅速,消除快,安全性好。     

左羟丙哌嗪分散片在健康人体的药代动力学

目的：建立人血浆中左羟丙哌嗪（LDP）浓度的高效液相色谱检测法,研究LDP分散片在健康人体内的药动学特征。方法：以Diamonsil C18（250mm×4.6mm,5μm）为色谱柱;流动相为乙腈-水-冰醋酸-三乙胺（5：95：0.5：0.25）,流速1mL／min,进样体积20μL,激发波长λex 240nm,发射波长λem 350nm。结果：测定方法的线性范围10-1000μg/L,回归方程为Y=4044.5x＋85623.4（r=0.997）,血浆中LDP的最低检测限为3μg/L,平均方法回收率为（92.4±3.7）％,日内与日间的RSD值均小于15％。药动学研究表明,LDP在10名健康人体内的主要药动学参数Tmax,Cmax,AUC（0-12h）和t1/2分别为（0.95±0.24）h,（386±101）μg／L,（833±246）μg·h／L,（1.72±0.64）h。结论：本方法准确、精密、灵敏度较高、简便快速,LDP分散片的药动学特征表现为达峰时间快,生物利用度较高。     

左羟丙哌嗪含片人体相对生物利用度及等效性研究

目的研究左羟丙哌嗪含片的相对生物利用度与生物等效性。方法采用2×2随机交叉试验设计,分别给予18名健康男性受试者试验制剂左羟丙哌嗪含片或参比制剂左羟丙哌嗪片60 mg,采用液质联用(LC-MS)测定血药浓度。利用DAS Ver 1.0计算药物动学参数并评价其生物等效性。结果参比制剂与试验制剂的达峰浓度(Cm ax)分别为(209.4±32.1)μg.L-1和(231.4±36.1)μg.L-1;0~12 h药时曲线下面积(AUC0→12)分别为(654.9±152.1)μg.h-1.L-1和(663.8±145.2)μg.h-1.L-1;0→∞药时曲线下面积(AUC0→∞)分别为(683.5±156.4)μg.h-1.L-1和(693.5±153.6)μg.h.L-1。结论试验制剂对参比制剂的相对生物利用度(以AUC0→12作为评价依据)为102%±5%(95%~114%),二者具有生物等效性。     

1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成

目的:研究α1受体拮抗剂化合物的重要中间体1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的合成.方法:以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β,β1-二氯代二乙基胺盐酸盐, 然后与2,3-二甲基苯胺经环合反应合成目标化合物.结果:得到1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐,收率78%,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱证实与目标化合物的结构一致.结论:该路线工艺流程简单, 三废少且易处理,适合于工业化生产.     

1-(3-甲氧苯基)哌嗪的合成及结构研究

目的合成1-(3-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐.方法用乙二醇胺与氯化亚砜在适当的条件下进行反应合成双氯代二乙醇胺盐酸盐,再与3-甲氧基苯胺反应.结果得白色针状结晶并通过熔点、紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、质谱(MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)等对合成的化合物进行结构分析得合成化合物为1-(3-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐.结论所合成的化合物与目标化合物一致.     

左羟丙哌嗪分散片在健康人体内生物等效性研究

目的:研究左羟丙哌嗪分散片和普通片在健康人体的药动学特征和生物等效性.方法:采用标准两周期交叉设计自身对照试验方法,20名健康志愿者单剂量口服60mg左羟丙哌嗪分散片或普通片,用高效液相色谱法测定血浆中左羟丙哌嗪的浓度.结果:左羟丙哌嗪分散片和普通片的主要药动学参数间差异无显著性(P＞0.05);左羟丙哌嗪分散片对普通片的相对生物利用度为(91.7±8.9)%.结论:健康人单剂量口服60mg左羟丙哌嗪分散片与普通片具有生物等效性.     

1—（4—甲氧苯基）哌嗪盐酸盐的合成

１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐是本实验室设计的苯基哌嗪类抗高血压的中间体。以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得β,β′－二氯代二乙基胺盐酸盐,后者经环合反应得到１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐,将所得产物用红外光谱测定其结构,通过与标准图谱对照,证实合成的比合物与目标化合物结构一致。     

1-(4-羟基苯基)哌嗪氢溴酸盐的合成

以β,β’－二氯代二乙基胺盐酸盐为原始原料,经与对甲氧基苯胺环合反应得到１－（４－甲氧苯基）哌嗪盐酸盐,后者经３７％ＨＢ与醋酐（Ｖ／Ｖ１：１）回流反应脱去甲基,得到１－（４－羟基苯基）哌嗪氢溴酸盐,将所得产物用红外光谱测定结构,通过标准图谱对照,证实合成的化合物与目标化合物结构一致。     

抗抑郁药米氮平的合成

以环氧苯乙烯和N-甲基乙醇胺为起始原料,经亲核开环、氯代和环合反应得到中间体1-甲基-3-苯基哌嗪。1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶亲核取代,再经水解、还原和环合等反应得到米氮平,总收率为22.6%,结构经1H-NMR和M S(质谱)确认,HPLC含量为99.79%。     

吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类α1受体拮抗剂的合成

目的 设计合成具有α1受体拮抗活性的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇类化合物.方法 在NaH存在下,3-羟基吡啶衍生物(1)和3-氯-1,2-环氧丙烷(2)在DMF中于60℃反应生成3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),再经苯基哌嗪对环氧开环,合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物(4).所合成的化合物经MS、1H-和13C-NMR谱确证其结构.结果 采用两步反应合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物,这些化合物具有明显的α1受体拮抗活性.结论 该合成方法适合于吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的合成,总收率达68％以上.     

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的 :研究 5 甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1 受体拮抗活性。方法 :由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物 ;测定目的物体外α1 受体拮抗活性。结果 :合成了 14个新化合物 ,其结构经IR ,1HNMR和ESI MS质谱确证 ;化合物WBⅠ 2、WBⅠ 3、WBⅠ 4、WBⅠ 8、WBⅠ 9和WBⅠ 14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用 (抑制率大于 5 0 % )。结论 :初步生物活性测试表明 ,所合成的化合物活性 (pA2 )低于阳性对照药哌唑嗪。     

N－（5－甲氧基－3－吲哚乙基）－4一取代苯基哌嗪－1－乙酰胺类α1－受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的：研究5-甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性。方法：由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物;测定目的物体外α1-受体拮抗活性。结果：合成了14个新化合物,其结构经IR-^1HNMR和ESI-MS质谱确证;化合物WBI-2、WBI-3、WBI-4、WBI-8、WBI-9和WBI-14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用(抑制率大于50％)。结论：初步生物活性测试表明,所合成的化合物活性(pA2)低于阳性对照药哌唑嗪。     

羟丙基-β-环糊精的合成及其表征

目的：建立合成羟丙基-β-环糊精的方法。方法：以β-环糊精为原料,在NaOH催化下,分别以环氧丙烷（C3H6O）和环氧氯丙烷为缩合剂合成羟丙基-β-环糊精;并研究了缩合剂、反应时间、反应温度及氢氧化钠浓度对产率的影响。结果：以环氧丙烷为缩合剂,当反应物配料比为n（NaOH）∶n（β-CD）∶n（C3H6O）为10∶1∶10,30℃下反应24 h,可以获得37%的收率,羟丙基-β-环糊精的平均取代度为2.82。结论：以环氧丙烷为缩合剂能较高产率地合成羟丙基-β-环糊精。     

6-取代乙酰哌嗪苯基二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集的作用

目的：设计合成6-[4-(4-取代乙酰胺基哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮和6-[4-(4-取代酰胺基哌嗪基)苯基]-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮两类化合物，寻找作用更强的血小板聚集抑制剂。方法：以乙酰苯胺为原料，经傅克反应、满尼希反应、环合反应、酰化反应合成两类中间体(M)和(N)，再经缩合和取代反应得到两类目标化合物，参考Bonn方法进行体外抑制血小板聚集实验。结果：共合成目标化合物12个，其中10个属首次报道，通过元素分析，^1H-NMR确证结构。其中化合物(9)抑制血小板聚集作用的活性最强，为对照物CCI-17810的60多倍；化合物(6)、(7)、(10)、(11)、(12)的活性也优于CCI-17810．结论：目标化合物具有较强的抑制血小板聚集活性。     

盐酸氯苯息宁合成工艺的研究

利用苯甲酰氯为起始原料进行付克反应，产物经还原、醚化、缩合等反应，最后成盐得盐酸氯苯息宁。工艺操作可控性好，各中间体质稳定符合投料要求，终产物外观好，质量符合标准，总收率平稳，为４２．７％，成本降低，可放大生产。     

N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的:研究3,4-二甲氧基苯乙胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性.方法:由取代苯胺通过环合、取代和胺解反应合成目的物;测定目的物体外α1-受体拮抗活性.结果:设计、合成了14个新化合物(WBⅡ-1～14),其结构均经IR、1HNMR、ESI-MS确证.化合物WBⅡ-6、WBⅡ-7、WBⅡ-10和WBⅡ-12对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用,抑制率高于50%.结论:初步生物活性测试表明,所合成的化合物活性(pA2)低于阳性对照药哌唑嗪.     

骨靶向雌激素中间体──雌激素哌嗪衍生物的合成

目的：设计并合成骨靶向雌激素弹头。方法：采用了相转移烃化、均相烃化等手段。结果：设计井合成了雌激素三位以聚乙二醇为桥与4种不同哌嗪环相连的20个衍生物,包括中间体共合成了28个化合物,全部目标物及其中3个中间体未见文献报道。新化合物结构经MS,1H—NMR,(13)C—NMR,IR和元素分析确定;结论：所合成的20个目标物可用于进一步合成骨靶向雌激素。