环氧化酶-2及其抑制剂在骨肉瘤中的作用

环氧化酶(COX)是合成前列腺素(PG)的限速酶.COX-2通过多种机制参与肿瘤发生和发展.研究发现,COX-2在骨肉瘤组织和细胞中高表达并有预后意义;可促进骨肉瘤细胞增殖并抑制其凋亡,促进肿瘤细胞侵袭、转移和肿瘤组织新生血管生成.选择性COX-2抑制剂可通过COX-2依赖性途径特异性地抑制PGE2合成而发挥抗肿瘤作用,还可通过多种非COX-2依赖性途径抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和瘤组织血管生成.选择性COX-2抑制剂有望成为骨肉瘤辅助治疗的一种新途径.     

比较基因组杂交揭示骨肉瘤相关基因变异

比较基因组杂交是诊断肿瘤发生发展的方法,能够发现与骨肉瘤相关的基因变异,从而为基因治疗提供依据.通过比较基因组杂交发现骨肉瘤患者基因扩增多于缺失,经常发生变异的基因与骨肉瘤密切相关.4q变异是儿童骨肉瘤共同的畸变;8q扩增与骨肉瘤复发和侵袭性相关;17p扩增(除17p13.1外)与骨肉瘤恶性程度相关;凋亡相关因子与骨肉瘤发生发展、预后密切相关;环氧化酶-2在骨肉瘤的高表达为骨肉瘤新辅助化疗提供依据;高频的基因变异位点主要与癌基因、抑癌基因、细胞生长和细胞周期调控、细胞凋亡、端粒、细胞因子、肿瘤免疫、肿瘤血管生成、肿瘤转移相关因子等密切相关.     

塞来昔布协同顺铂P13K/Akt途径诱导骨肉瘤MG-63细胞凋亡的实验研究

目的 探讨环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂塞来昔布对人骨肉瘤MG-63细胞增殖和凋亡的影响及作用机制.方法 塞来昔布(50 μmol/L或100 μmol/L)和(或)顺铂(10 μg/ml)作用骨肉瘤MG-63细胞48 h后,MTT法测定细胞增殖的抑制率,电子显微镜和流式细胞仪检测细胞凋亡,RT-PCR法检测基因水平COX-2表达变化,Western blot检测COX-2及凋亡相关蛋白表达变化.P13K抑制剂Wortmannin作用MG-63细胞48 h,检测蛋白表达变化.结果 塞来昔布导致MG-63细胞阻滞在G1期,通过激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-9的内源性凋亡途径诱导细胞凋亡;顺铂单药作用后骨肉瘤MG-63细胞凋亡率为5.93%,而联合应用塞来昔布50μmol/L或100 μmol/L后,凋亡率分别为6.66%和37.15%,与顺铂联合具有明显的协同作用;COX-2蛋白表达未降低.塞来昔布联合顺铂明显降低P13K/Akt、survivin、Bcl-2的表达,检测到caspase-9、caspase-3的激活和PARP裂解片段.Wortmannin作用MG-63细胞48 h,检测到pAkt(Thr308)、Bcl-2、survivin表达下调.结论 塞来昔布可通过非COX-2途径诱导骨肉瘤MG-63细胞凋亡,与P13K/Akt、survivin、Bcl-2蛋白相关,并且PI3K/Akt途径在survivin、Bcl-2表达调控中发挥重要作用.这可能是塞来昔布药物干预的中心环节.     

吉西他滨治疗骨肉瘤研究进展

体外研究及动物试验证实吉西他滨具有良好的抗骨肉瘤作用.吉西他滨抗骨肉瘤作用主要通过抑制增殖和诱导凋亡的细胞毒性作用完成,抑制增殖的机制主要是抑制细胞有丝分裂间期DNA的合成及修复,使细胞增殖停滞;诱导凋亡的机制可能与死亡受体Fas介导的死亡受体途径及与凋亡抑制基因Bcl-2家族相关的线粒体途径有关.相关研究显示吉西他滨单药治疗肉瘤(包括骨肉瘤)的作用不甚理想,可能是由于肉瘤对吉西他滨耐药,耐药机制可能与细胞核因子-κB/丝(苏)氨酸蛋白激酶Akt途径有关;吉西他滨与其他化疗药物联合应用可产生显著效果.临床试验证实吉西他滨具有骨肉瘤放疗增敏作用,与放疗药物联合应用产生中等姑息治疗作用,为骨肉瘤放疗提供了理论依据.吉西他滨治疗骨肉瘤具有良好的临床应用前景.     

环氧化酶-2与骨肉瘤

环氧化酶-2(COX-2)及其抑制剂是近年肿瘤防治研究的热点之一.目前研究表明COX-2通过多种途径参与骨肉瘤的发生、发展和转移,并对病人的预后产生积极影响.选择性COX-2抑制剂能有效地抑制骨肉瘤细胞的增殖、浸润和转移,并能缓解骨肿瘤引起的疼痛、减轻骨破坏,给骨肉瘤治疗带来了新希望.     

骨肉瘤化疗药物作用机制中的基因表达

DNA损伤是很多抗肿瘤药物杀伤骨肉瘤细胞作用机制的一部分,目前研究发现诱导DNA损伤的化疗药物可诱导多种基因表达.化疗药物作用后,与骨肉瘤化疗协同作用相关基因p53、Fas、p38MAPK、CKI等激活各自信号通路而促进骨肉瘤细胞凋亡;与骨肉瘤化疗药物耐药相关基因Bcl-2、c-myc、NF-κB、BRCA1等通过调节相关基因Bax、caspase-3、p53等的表达来促进骨肉瘤细胞周期阻滞、抑制凋亡,且通过调控多种基因通路来增强DNA修复因子的相互作用,促进DNA修复.骨肉瘤化疗药物作用机制中的相关基因表达与化疗疗效及耐药密切相关,是评价化疗疗效和预测耐药的指标.     

肿瘤干细胞、耐药及治疗新趋势

手术、化疗及放疗等恶性肿瘤的治疗已取得一定效果,但仍有部分肿瘤复发、转移.近年研究发现,肿瘤干细胞多处于细胞G0期,具有很高的端粒酶活性及DNA复制修复能力,通过高表达三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ABC 转运蛋白)和抗凋亡基因而逃避化疗及放疗,最终导致肿瘤复发和转移.消灭肿瘤干细胞已成为目前研究热点,主要有诱导肿瘤干细胞进入细胞增殖周期、使用ABC转运蛋白抑制剂、抑制肿瘤干细胞端粒酶活性、细胞特异性标志靶向治疗、免疫诱导等,并取得了一定疗效.     

环氧合酶-2与胆管癌治疗的相关研究及进展

环氧合酶(cyclooxygenase,cox)是前列腺素(prostaglandin,PG)合成过程中的限速酶,至少有2个亚型,即COX-l和COX-2.近年的研究发现,COX-2与肿瘤的发生、发展以及转移有密切关系,COX-2抑制剂有望成为肿瘤治疗的新靶点.本文就COX-2在胆管癌中的表达、调控和致癌机制以及COX-2抑制剂对胆管癌的治疗进展作一综述,展望COX-2抑制剂在胆管癌治疗中的前景.     

凋亡相关因子Smac、Livin与Caspase-3在骨肉瘤中表达及其意义

目的 观察人骨肉瘤组织中凋亡相关因子Smac、Livin和Cagpage-3表达,及其对骨肉瘤生物学行为影响.方法 采用免疫组织化学技术(SABC法)检测46例骨肉瘤组织中Smac、Livin及Cagpage-3蛋白表达,比较Smac、Livin表达与骨肉瘤主要临床病理参数的关系.结果 Smac、Livin及Cagpage-3基因在骨肉瘤中表达分别为29例(63.0%)、30例(65.2%)、32例(72.4%);Smac、Livin表达率与骨肉瘤组织学分级、WHO分型无关,与转移有关(P<0.05);骨肉瘤中Smac和Livin基因表达正相关(r=0.639,P<0.01),两者与Caspase-3表达无关.结论 凋亡相关因子Smac、Livin和Cagpage-3高表达于骨肉瘤中,可能通过影响细胞凋亡共同参与肿瘤发生发展.     

新辅助化疗对结肠癌细胞凋亡及相关调控蛋白表达的影响

目的 观察新辅助化疗(NACT)对结肠癌细胞凋亡及相关调控蛋白表达的影响.方法 收集结肠癌患者114例,采用原位末端标记法和免疫组织化学方法分别观察经NACT的FOLFOX4方案治疗前后结肠癌细胞凋亡和癌组织中B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(bax)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)、环氧合酶-2(COX-2)、p53蛋白的表达,并判定NACT的近期疗效.结果 NACT化疗后结肠癌细胞发生典型凋亡形态学变化,细胞凋亡系数(3.87％比1.17％)和凋亡阻性率(59.65％比23.68％)显著高于化疗前.经NACT治疗后患者结肠癌细胞bcl-2(54.39％比70.15％)、COX-2(28.07％比50.00％)和p53(45.61％比70.05％)的阳性表达率与化疗前比较均有不同程度降低,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),而bax阳性表达率(22.81％比50.88％)显著增强,差异有统计学意义(P＜0.01).同时bcl-2/bax比值(3.08比1.07)也显著降低.NACT治疗组的总有效率(39.47％)显著高于对照组(1.75％),治疗后患者无严重药物不良反应.结论 结肠癌患者经NACT化疗后癌组织中bcl-2、COX-2和p53蛋白表达明显降低,而bax蛋白的表达显著增加,促进癌细胞凋亡,且NACT的近期疗效显著.