己酮可可碱在脓毒症中的作用和机制

脓毒症可促使宿主发生复杂炎症的病理生理改变。己酮可可碱(Pentoxifylline，PTX)是甲基黄嘌呤的衍生物，具有选择性抗炎作用。作者阐述了PTX在脓毒症中作用和机制的实验研究和临床试验，为脓毒症的治疗提供新的思路。     

己酮可可碱对肝纤维化大鼠抗纤维化作用的观察

目的探讨己酮可可碱在胆管阻塞性大鼠肝纤维化模型中的抗纤维化作用。方法雄性SD大鼠60只,分为假手术组、肝纤维化模型组、己酮可可碱组。比较各组肝组织羟脯氨酸含量和组织学评分。结果己酮可可碱组组织评分为2.38分,较模型组（3.5分）显著下降（P﹤0.05）。羟脯氨酸含量模型组[（108.33±14.54）μg/ml]较假手术组[（15.58±4.25）μg/ml]显著升高（P﹤0.05）,己酮可可碱组为[（67.50±12.48）μg/ml],与模型组比较下降38%。结论己酮可可碱在大鼠胆管阻塞性肝纤维化模型中具有一定的抗纤维化作用。     

己酮可可碱抗肝纤维化作用的研究

己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX)的分子式是C13H20N4O,化学名为3,7-二氯-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-1,6-二酮,是一种合成的甲基黄嘌呤theobromine衍生物。PTX可恢复和增强红细胞的变形能力,能增加纤溶活性,降低血浆黏滞度,抑制血小板聚集性,从而增加动脉和毛细血管流量,改善脑和四肢的血液循环。     

己酮可可碱对新生大鼠缺血缺氧性脑病的干预作用

目的观察己酮可可碱（PTX）对新生大鼠缺血缺氧性脑病（HIE）模型的干预作用。方法建立新生大鼠HIE模型，72只出生7d的Wistar大鼠随机分为假手术组，HIE模型组和PTX组，于缺血缺氧后72h取左脑，测定脑组织水含量、大脑皮层神经细胞内游离钙离子浓度、SOD、MDA、NOS及NO。结果与HIE模型组相比，PTX组脑组织含水量、游离钙离子浓度和MDA、NOS以及NO水平均显著降低（P〈0．05；P〈0．01；P〈0．05；P〈0．05；P〈0．05），SOD水平显著升高（P〈0．05）。结论PTX对新生大鼠缺血缺氧后脑组织有保护作用，其机制可能与PTX改善能量代谢及减少局部细胞毒性物质有关。     

己酮可可碱对重症急性胰腺炎大鼠的治疗作用

目的探讨己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的治疗作用。方法将SD大鼠随机分成假手术组(S组),SAP组,PTX治疗组(PTX组),每组40只。各组动物在术后2,6,12,24h检测血清淀粉酶及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的水平,并观察术后72h的病死率。结果与S组比较,SAP组的血清淀粉酶、MMP-9水平在2h即明显升高,24h达高峰,差异有显著性(P<0.01);除2h时间点外,PTX组的血清淀粉酶及MMP-9水平在各时间点与SAP组比较差异均有显著性(P<0.01);SAP组的病死率明显高于S组及PTX组(2=7.27,P<0.01;2=4.27,P<0.05)。结论PTX能降低SAP大鼠的血清淀粉酶及MMP-9,降低SAP大鼠的病死率,对SAP有治疗作用。     

己酮可可碱对重症急性胰腺炎大鼠肺损伤的保护作用

目的 观察己酮可可碱对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠相关肺损伤的保护作用,并探讨其可能的发病机制.方法 36只雌性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、治疗组.采用5%牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射的方法,复制大鼠SAP相关肺损伤模型.治疗组在模型制作前30min给予己酮可可碱.12h后分别对胰腺损伤、肺损伤程度进行病理评分,测定肺系数、胰腺湿重、血清淀粉酶,用ELISA法检测血清和支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-1β含量,用半定量RT-PCR法检测肺组织中NF-κB p65 mRNA的表达.结果与模型组比较,治疗组胰腺及肺损伤程度明显减轻;其血清和支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-1β含量明显下降,肺组织中NF-κB p65 mRNA的表达亦明显减少.结论己酮可可碱对SAP相关急性肺损伤具有保护作用,其机制可能与抑制肺组织中NF-κB p65 mRNA的表达,从而抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的产生相关.     

己酮可可碱干预大鼠胰腺纤维化的研究

目的研究己酮可可碱（PTX）干预大鼠胰腺纤维化及其可能的机制。方法通过对大鼠胰管内注射2%三硝基苯磺酸（TNBS）的方法制备大鼠胰腺纤维化模型。Wister大鼠18只,随机分为模型组、PTX干预组、正常对照组,每组各6只。PTX干预组大鼠术后第2d开始腹腔注射PTX,剂量为6mg/kg.d。模型组腹腔注射等量生理盐水,3组大鼠均于术后第4周处死取胰腺。采用免疫组化技术检测治疗前后胰腺组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、血小板衍化生长因子（PDGF）、磷酸化细胞外信号调节激酶（P-ERK1/2）的含量同时做组织胶原纤维染色,部分胰腺组织液氮冻存,以Western blot方法检测α-SMA的表达。结果模型组发生胰腺纤维化,PTX干预组有轻度纤维化。PTX干预组α-SMA、PDGF、P-ERK1、P-ERK2在基质细胞核中的表达均低于模型组（P〈0.001）。胶原纤维染色显示PTX治疗组胶原面积百分比明显低于模型组（P〈0.01）。结论 PTX有抗大鼠胰腺纤维化的作用,其可能通过抑制ERK信号传导通路发挥作用。     

己酮可可碱抗白细胞与内皮细胞粘附的研究

本实验用流室系统定量地研究了己酮可可碱在体外对健康人白细胞与培养的人脐静脉内皮细胞粘附的作用。实验结果表明：己酮可可碱可减少白细胞与内皮细胞的粘附，且己酮可可碱的这种抗粘附作用主要是通过作用于白细胞而实现的。     

己酮可可碱对梗阻性黄疸大鼠肝肾的保护作用

①目的探讨梗阻性黄疸时己酮可可碱（PTX）对大鼠肝、肾保护作用。②方法77只大鼠随机分为3组；假手术（Sham）组7只，胆总管结扎（BDL）组35只，抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（PTX）组35只。BDL组与PTX组均作胆总管双重结扎复制梗阻性黄疸模型，两组大鼠随机各分为5个小组，每小组7只。PTX组于术后第1天开始注射5g／LPTX，每100mg体质量1mL，每日1次。直至按计划处死大鼠当日。各小组大鼠分别于术后第1、4、7、10、14天处死，经股动脉采血测总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、TNF—，将两组第14天处死大鼠的肝、肾组织进行病理学检查。③结果术后第14天BDL组血清中TNF-α的水平明显高于Sham组及PTX组（F=6．33，q=3．18、4．97，P〈0．01）。BDL组TNF—α与ALT的变化呈正相关（r=0．758，P〈0．01），与Cr的变化呈正相关（r=0．502，P〈0．05）。PTX组TNF—α与ALT的变化呈正相关（r=0．835，P〈0．01），与Cr的变化无相关性（r=0．098，P〉0．05）。光镜下检查：BDL组及PTX组均可见肝细胞坏死及增生，汇管区可见胆管扩张、胆汁淤积，肝坏死程度以BDL组为重。两组肾脏肾小球无明显改变，肾小管上皮细胞肿胀。④结论梗阻性黄疸时TNF-α明显升高。注射PTX对梗阻性黄疸大鼠肝脏的损伤有一定的保护作用；对大鼠的肾脏损伤无保护作用。     

己酮可可碱可降低实验性阻塞性肺气肿大鼠炎性反应

目的观察己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)对实验性阻塞性肺气肿大鼠气道及全身炎性反应变化的影响,及其干预作用。方法采用Wistar大鼠36只,雌雄各半,分为对照组、实验性阻塞性肺气肿模型组(简称模型组:采用被动熏香烟加尾静脉注射内毒素的方法制备阻塞性肺气肿模型)、PTX干预组(模型制备同模型组,从第1天起每天熏烟或在注射内毒素前0.5 h腹腔内注射PTX 15 mg/kg,连续注射30 d)。模型制备后,测定各组肺功能;应用ELISA方法测定血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、IL-10水平,及肺泡灌洗液中IL-6、IL-8含量。病理标本取每只大鼠右下肺叶最大横径气管分叉上组织横纵截面石蜡固定,HE染色光镜观察。结果肺功能:模型组肺功能测定FEV0.2/FVC%显著低于对照组(P<0.01),PTX干预组的FEV0.2/FVC%高于模型组,但低于空白对照组(P均<0.01)。细胞因子:3组间血清IL-8、IL-10、TNF-α差异有统计学意义(P均<0.01)。模型组肺泡灌洗液中IL-6水平高于对照组(P<0.01)。模型组与人类COPD病理变化类似,PTX干预组可见炎性浸润较模型组减少,肺气肿的形成较模型组明显减轻。结论PTX可以减少炎性反应损伤,减轻肺气肿形成,缓解肺功能损伤程度。     

己酮可可碱对缺血性心肌病心力衰竭T淋巴细胞免疫及炎症因子的影响

[摘要]　目的　探讨己酮可可碱(PTX)对缺血性心肌病心力衰竭患者外周血T淋巴细胞免疫CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及炎症因子IL-6、TNF-α的影响及其机制。方法　82例缺血性心肌病心力衰竭[左心室射血分数(LVEF)<45％]患者,随机分为己酮可可碱组（n=42）及常规治疗组（n=40）,在心力衰竭常规治疗基础上加用己酮可可碱,200mg,每日3次,观察治疗6月;另选取36例健康体检者作为健康对照组。各组治疗前、后均采用流式细胞分析法检测全血T细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平;酶联免疫吸附法测定IL-6;顺序饱和液相竞争的弥散免疫分析法测定TNF-α。结果　缺血性心肌病心力衰竭患者治疗前T细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及炎症因子IL-6、TNF-α水平均无显著差异,但与正常对照组对比,CD3、CD4、CD4/CD8降低(P<0.05),CD8无明显差异(P>0.05)。治疗后两组较治疗前CD3、CD4、CD4/CD8及炎症因子IL-6、TNF-α明显改善(P<0.05),而己酮可可碱组显著优于常规治疗组,有显著性差异(P<0.05)。结论 免疫系统T细胞亚群和炎症因子IL-6、TNF-α表达异常在心力衰竭发生发展中具有重要的作用,己酮可可碱调节细胞免疫功能治疗可能改善CHF患者的预后。     

己酮可可碱对大鼠胰腺纤维化的影响

大鼠胰管内注射2%三硝基 苯磺酸（TNBS），制备大鼠胰腺纤维化模型。将大鼠12只随机分为PTX干预组、对照组。PTX干预组于术后第2天给予PTX 6?mg/(kg.d)腹腔注射 ，4周后收集两组胰腺标本。采用免疫组化技术检测治疗前后胰腺组织中α 平滑肌肌动蛋白（α SMA）、血小板衍化生长因子（PDGF）、Ⅰ 型胶原(COLⅠ)、磷酸化细胞外信号调节激酶1（P ERK1）的含量同时做组织胶原纤维染色,部分胰腺组织液氮冻存,以Western blot方法检测 α SMA的表达。结果:对照组发生胰腺纤维化, PTX干预组有轻度纤维化。PTX干预组α SMA、PDGF、COLⅠ的含量以及P ERK1在基质细胞中的 表达均低于对照组（P＜0.01）。胶原纤维染色显示，PTX治疗组胶原面积百分比明显低于对照组（P＜0.01）。结论:PTX有抗大鼠胰腺纤维化的     

己酮可可碱对腹膜纤维化形成的干预作用

目的 探讨己酮可可碱(PTX)对SD大鼠腹膜纤维化病变的影响和可能的机制.方法 将大鼠随机分成3组:对照组,模型组和治疗组(PTX组).用4.25%含糖腹膜透析液 脂多糖腹腔注射制作腹膜纤维化模型,即模型组;PTX组同时每日给予PTX 6 mg/kg腹腔注射.5周后行2 h腹膜平衡试验测定腹膜功能,留取血液及腹膜透析液用ELISA法测定血管内皮生长因子(VEGF)浓度,并留取壁层腹膜组织做苏木精-伊红、Masson染色,RT-PCR检测肠系膜组织VEGF mRNA表达水平.结果 ①模型组及PTX组的壁层腹膜较对照组增厚,而PTX组较模型组明显减轻;②模型组及PTX组大鼠超滤量及2 h透析液葡萄糖浓度/0 h透析液葡萄糖浓度(D2/D0)比值均较对照组减少(均P<0.05),其中模型组较PTX组明显减少;与对照组比较,模型组及PTX组大鼠透析液尿素浓度/血浆尿素浓度(Durea/Purea)比值有明显增加(均P<0.05),其中模型组较PTX组增加明显;③PTX组腹透液及血清中VEGF浓度,肠系膜组织VEGF mRNA表达较模型组明显下降(均P<0.05).结论 己酮可可碱能有效地预防腹膜纤维化,其机制可能与调节VEGF的表达有关.     

血浆免疫球蛋白IgG3在围生期心肌病中的作用

目的 探讨围生期心肌病(peripartum cardiomyopathy,PPCM)患者血浆免疫球蛋白水平并评价其与心功能的关系.方法 68例研究对象分为"健康孕妇(healthy Pregnant women,HPW)对照组(A组)","围生期心肌病组(B组)"及"扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)组(C组)".检测各组血浆中免疫球蛋白(IgG,IgG1, IgG2,IgG3)水平并作比较.结果 B组患者血浆中IgG,IgG1,IgG2, IgG3水平显著高于A组及C组患者(P均＜0.05);且经亚组分析,围生期心肌病心功能Ⅳ级(NYHA)患者血浆IgG3水平明显高于心功能Ⅱ、Ⅲ级患者(P＜0.001).经多元线性回归分析:"围生期心肌病"患者"左室射血分数(left ventricular ejective fraction,LVEF)"与血浆IgG3水平直线相关(P＜0.001).结论 免疫球蛋白(IgG,IgG1,IgG2,IgG3)水平变化可能是"围生期心肌病"的重要发病机制之一;且IgG3水平的升高可能与围生期心肌病患者临床预后有关.     

己酮可可碱对大鼠溃疡性结肠炎治疗作用及其机制

目的:观察己酮可可碱(PTX)对大鼠溃疡性结肠炎(UC)模型的治疗作用,探讨血栓及血栓前状态(PTS)在溃疡性结肠炎发病中的作用和己酮可可碱作用机制.方法:用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)造大鼠溃疡性结肠炎模型,将大鼠模型随机分为模型组,模型 生理盐水组,模型 己酮可可碱组,另设空白对照组,共4组.观察各组大鼠肠道大体形态和组织学改变;采用血小板黏附仪检测血小板黏附功能( PAdT),智能血液凝聚仪检测血小板的聚集功能(PAgT);ELISA法测定血清中的血栓烷B2( TXB2);单克隆酶联吸附法检测血管性假血友病因子相关抗原(vWF∶Ag);酶联免疫吸附法检测细胞内粘附因子1(ICAM-1).结果:与模型 生理盐水组比较,模型 己酮可可碱组损伤指数下降(6.02±0.74 vs 0.85±0.50,P＜0.01; 5.68±0.60 vs 1.08±0.45,P＜0.01);模型组血小板黏附率和聚集率与空白对照组无明显增加(P＞0.05); 模型组TXB2,vWF∶Ag,ICAM-1均较空白对照组的差异无统计学意义(P＜0.01),经己酮可可碱治疗后,均较模型 生理盐水组降低(P＜0.05).结论:TNBS所诱导大鼠溃疡性结肠炎模型与PTS有一定关系.PTX通过抗凝、抗炎症介质、抗细胞因子而发挥治疗UC作用.     

己酮可可碱高渗盐溶液对抗休克大鼠肺损伤

目的:通过建立大鼠失血性休克肺损伤模型来研究高渗盐己酮可可碱溶液(HSPTX)、高渗盐溶液(HS)和乳酸钠林格液(RL)对失血性休克大鼠早期肺组织炎症的影响.方法:40只成年SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、RL组、HS组、HSPTX组4组各10只.SD雄性大鼠在失血性休克1 h后即分别用RL、HS、HSPTX行液体复苏治疗.休克期间检测平均动脉压(MAP).休克复苏后24 h处死动物,立即经左心室取1 ml新鲜血用放射免疫分析法(RIA)检测血清TNF-α和IL-6水平,取肺组织行HE染色评估肺脏的损伤程度.结果:HS和HSPTX复苏早期MAP上升速率低于用RL复苏,但4 h后血压差别不大.HSPTX组较HS组、RL组大鼠肺组织结构破坏小,炎症反应明显减轻,中性粒细胞浸润数量明显减少.HSPTX组与HS和RL组比较,血清TNF-α和IL-6水平明显降低.结论:HSPTX复苏较HS和RL复苏可以明显减轻失血性休克大鼠早期肺组织炎症反应.     

己酮可可碱对内毒素肺损伤大鼠炎性细胞因子变化的干预作用

目的　观察内毒素性肺损伤大鼠肺组织及外周血炎性细胞因子的变化 ,探讨己酮可可碱 (pentoxifylline ,PTX)的干预作用。方法　 72只雄性Wistar大鼠分为 :①内毒素 1h组 (n =6) ,②内毒素 2h组 (n =6) ,③内毒素 4h组 (n =6) ,④内毒素 6h组 (n =12 ) ,⑤生理盐水对照组 (n =12 ) ,⑥PTX 1h组 (n =6) ,⑦PTX 2h组 (n =6) ,⑧PTX 4h组 (n =6) ,⑨PTX 6h组(n =12 )。采用静脉注射LPS的方法复制内毒素性肺损伤模型 ,PTX组致伤后立即静脉注射PTX 2 0mg/kg ,并以 6mg·kg-1 ·h-1 维持。各组动物于设定的时相点放血活杀 ,用ELISA法或胸腺细胞增殖法测定血清TNF α、IL 6、IL 8含量及IL 1活性 ;斑点杂交检测肺组织中TNF α、IL 1β、IL 6、IL 8mRNA表达。 结果　①内毒素致伤后各组肺组织内TNF α、IL 1β、IL 6、IL 8mRNA的表达强度 ,均非常显著高于生理盐水对照组 (P <0 0 1)。PTX治疗后 ,内毒素致伤大鼠肺组织内TNF α、IL 1β、IL 6、IL 8mRNA的相对含量较未接受PTX治疗大鼠有一定程度的减少。②内毒素致伤后各组血清中TNF α、IL 1、IL 6、IL 8含量或活性均非常明显高于生理盐水对照组 (P <0 0 1)。PTX 6h组血清中TNF α、IL 1、IL 6、IL 8含量或活性 ,明显低于内毒素 6h组(P <0 .0 1)。结论　内毒素肺     

己酮可可碱对内毒素血症大鼠心肌炎症的抑制作用

目的　观察己酮可可碱 (PTX)对内毒素血症 (ETM)大鼠心肌内重要炎性介质 (TNF -α和IL - 1β)的产生及组织学方面的影响 ,借以探讨PTX对ETM心肌的保护作用。方法　随机将大鼠分为正常对照组、ETM模型组和PTX干预组。采用放射免疫分析法检测不同时间点血循环及心肌内TNF -α和IL - 1β水平。再通过病理形态学技术 ,观察心肌组织形态学改变。结果　无论是在血循环还是心肌内 ,PTX都可显著抑制TNF -α和IL - 1β的生成。从病理形态学方面也观察到 ,经PTX干预后 ,ETM大鼠心肌炎症反应明显减轻。结论　PTX可通过抑制血循环和心肌局部炎性介质的生成 ,达到对ETM心肌的保护作用     

己酮可可碱对内毒素诱导大鼠急性肺损伤的干预作用

目的:观察己酮可可碱(PTX)对内毒素(LPS)诱导急性肺损伤(ALI)大鼠模型各项病理生理和生化指标的影响,探讨PTX对ALI的干预阻断作用.方法:将72只月龄和体质量相近的雄性SD大鼠随机分为3组:对照组(NS组),实验组(LPS组),治疗组(PTX组),每组24只.给予对照组大鼠尾静脉注射生理盐水,实验组大鼠尾静脉内注射LPS 4 mg/kg,治疗组大鼠尾静脉注射LPS前1 h,由腹腔注射0.036mol/L PTX 10 mg/kg.确认实验组复制ALI模型成功之后,即刻给予PTX 10 mg/kg腹腔注射,间隔1 h重复给药,连续5次;其余两组大鼠与实验组同样时间间隔给予腹腔注射等容积的生理盐水.测定各组动脉血氧分压(PaO2),pH值,二氧化碳分压(PaCO2),肺系数,肺水含量,肺通透性指数,检测支气管肺泡灌洗液中性白细胞及巨噬细胞比例,检测丙二醛(MDA),超氧化物歧化酶(SOD),一氧化氮(NO),诱生性一氧化氮合成酶(iNOS)含量,并进行肺组织大体,病理形态学观察.结果:治疗组与实验组相比,PaO2和pH值升高,PaCO2降低,肺系数(0.59±0.17 vs 0.92±0.11,P＜0.05),肺含水量(84.46±0.39 vs 80.22±0.37,P＜0.05),肺通透性指数(7.28±0.54 vs 12.32 ±0.28,P＜0.05)均有明显下降;肺泡灌洗液中性粒白细胞比例下降,肺通透指数减低,NO,iNOS明显下降,SOD水平显著升高(P＜0.05).病理学观察治疗组肺组织病变较实验组为轻.结论:PTX对LPS诱导ALI大鼠模型具有保护作用,其机制可能与PTX改善能量代谢及减少局部细胞毒性物质有关.PTX对由LPS诱导的ALI具有一定保护作用.     

己酮可可碱对脂多糖诱导的内皮细胞单层通透性的保护作用

目的：探讨己酮可可碱（PTX）对脂多糖（LPS）诱导的内皮细胞单层通透性的保护作用。方法：建立内皮细胞单层损伤模型,随机分为LPS组、PTX组、LPS＋PTX组、对照组,测定内皮单层滤过系数、蛋白质渗透压反射系数及进行内皮细胞单层形态学检查。结果：LPS组内皮单层滤过系数显著升高、蛋白质渗透压反射系数显著降低;与正常对照组比较,PTX组的滤过系数和蛋白质渗透压反射系数无明显变化;与LPS组比较,LPS＋PTX组两系数及内皮细胞单层形态学检查无明显变化,近似于正常对照组。结论：PTX无降低正常内皮细胞单层通透性的作用;PTX对LPS诱导的内皮细胞单层通透性有保护作用,其机制可能与PTX拮抗LPS导致内皮细胞单层通透性增加的某些环节有关。