基于合成路线分析的盐酸阿托莫西汀有关物质研究进展

结合盐酸阿托莫西汀原料药的合成路线以及可能存在的降解路径,对盐酸阿托莫西汀的有关物质进行了全面剖析。在此基础上,从杂质的结构入手,针对同分异构体难以分离难题,采用不同分析策略对盐酸阿托莫西汀有关物质国内外的研究进展进行了归纳,为盐酸阿托莫西汀原料药及其制剂的有关物质的质量控制提供全面可靠的技术支撑,提高儿童用药安全性。     

托莫西汀与氟西汀在大鼠体内药动学的相互作用

目的:考察托莫西汀和氟西汀在大鼠体内的药动学特性及合用时的相互作用.方法:采用柱前衍生-高效液相色谱法测定大鼠给药后不同时间的托莫西汀和氟西汀的血浆浓度.血浆浓度-时间数据用3P97程序拟合,求得药动学参数.结果:托莫西汀与氟西汀均符合二室模型特征,两药合用时,托莫西汀的t1/2、Cmax、AUC均明显增加,而氟西汀的药动学参数无统计学差异.结论:两药合用时,氟西汀会对托莫西汀的体内药代动力学产生显著影响,临床上应对托莫西汀的剂量以及给药间隔做相应的调整,必要时进行血药浓度监测.     

化学发光法快速测定盐酸托莫西汀的含量

目的:建立快速检测痕量盐酸托莫西汀的化学发光方法。方法:利用 Ce~(4 )-Na_2SO_3-H_2SO_4氧化还原体系在加入盐酸托莫西汀后发光强度明显增强的现象,建立了一种测定痕量盐酸托莫西汀的化学发光分析方法。结果:该方法的线性范围为5.0×10~(-5)～5.0×10~(-3)g·L~(-1),r=0.9991;检测限为2.0×10~(-5)g·L~(-1);RSD=2.0%(n=11)。结论:本方法快捷、简便,灵敏度高,可以用于胶囊中盐酸托莫西汀含量的测定,并与 HPLC 法进行了比较,结果满意。     

LC-MS/MS同时测定大鼠血浆中的托莫西汀与牛磺酸及其药动学研究

目的 采用LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中的托莫西汀与牛磺酸,比较托莫西汀单独给药与托莫西汀联合牛磺酸给药两种方式下托莫西汀的药动学参数.方法 色谱柱为Inertsil ODS-3(100 mm×2.1 mm,5μm),流动相为含0.2％甲酸的甲醇-20 mmol·L-1乙酸铵的水溶液(80∶20),流速0.3 mL· min-1;质谱采用电喷雾接口,正离子模式,多反应监测.结果 托莫西汀和牛磺酸的线性范围分别为0.935～935 ng· mL-1和0.564～112.8 μg·mL-1(r2 ＞0.99),最低定量限分别为0.935ng· mL-1、0.564 μg· mL-1;方法 的日内和日间精密度均＜5.25％;稳定性试验证明牛磺酸和托莫西汀比较稳定.结论 所用方法灵敏度高,选择性好,分析速度快,可用于同时测定血浆中托莫西汀与牛磺酸的含量;在牛磺酸辅助托莫西汀用于治疗注意力缺陷障碍时,托莫西汀的药动学参数与单用托莫西汀时的相比无显著性差异.     

盐酸托莫西汀（ATX）与盐酸哌甲酯（MPH）治疗儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）的临床疗效及安全性比较

目的比较盐酸托莫西汀(ATX)与盐酸哌甲酯(MPH)治疗儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的临床疗效及安全性。方法选取本院注意缺陷多动障碍患儿,例数合计为100例,选取时间范围是2018年10月至2019年4月,将其按随机数字表法分为对照组50例和观察组50例。观察组予以盐酸哌甲酯治疗,对照组予以盐酸托莫西汀治疗。两组患儿均连续服用药物3个月。观察两组患儿治疗后智力商数IQ改善情况,症状好转情况及不良反应发生情况。结果治疗后两组患儿IQ较治疗前有了显著的改善;两组患儿治疗后IQ总分比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组患儿在治疗期间发生的不良反应有食欲下降6例、嗜睡5例、皮疹4例,不良反应发生率为30.00%;观察组患儿的不良发生率为26.00%。差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸托莫西汀与盐酸哌甲酯治疗儿童注意缺陷多动障碍的疗效相当,但盐酸哌甲酯更有助于改善患儿的临床症状。     

枸橼酸托瑞米芬的合成工艺优化

目的枸橼酸托瑞米芬合成工艺优化。方法以4-羟基二苯甲酮为原料,经缩合,还原、氯代、成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。结果反应总收率约为60.0%,产物经红外光谱、核磁共振、高分辩质谱确证结构。结论该优化合成工艺反应温和、操作简单、收率高、纯度好、污染小、易工业化生产。     

盐酸赛洛唑啉的合成工艺

目的合成盐酸赛洛唑啉并对其工艺进行研究。方法以间二甲苯为起始原料,经叔丁基化、氯甲基化、环合、成盐精制等6步反应合成盐酸赛洛唑啉,并对氯甲基化反应进行了工艺改进。结果合成了盐酸赛洛唑啉,总收率为18.95%。结论工艺改进后,简化了操作过程,提高了收率。     

盐酸托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍的Meta分析

目的:采用Meta分析方法对盐酸托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍的疗效及安全性进行评价。方法:查询Medline,EmBase,SCI,Elsevier,CBMdisc等数据库,收集盐酸托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍的临床试验文献,提取疗效指标及安全性数据,采用Review Manager 4.2软件进行统计计算。结果:检索到年龄<18岁的儿童及青少年的随机双盲安慰剂对照临床研究文献14篇,均为国外文献(Jadad评分≥4分);样本含量1 995例;药物剂量0.5~1.8 mg.kg-1.d-1。在忽略药物剂量的条件下,盐酸托莫西汀与安慰剂相比,儿童及青少年的ADHD-RS评分和CGI-S评分平均减分值分别为[WMD-7.26(-8.28,-6.24)]和[WMD-0.62(-0.75,-0.48)](P<0.01)。试验中出现的不良反应有食欲下降[RR:4.46(2.89,6.89)]、恶心[RR:2.97(2.00,4.41)]、呕吐[RR:2.14(1.42,3.21)]及体重改变[WMD-1.88(-2.23,-1.52)]。结论:盐酸托莫西汀在改善注意缺陷多动障碍患者的核心症状方面疗效显著,耐受性良好。     

盐酸托烷司琼合成工艺改进

目的改进盐酸托烷司琼的合成工艺。方法本文以吲哚-3-甲酸为起始原料,酰氯化后与托品醇钠发生缩合反应,再与盐酸成盐,纯化制得高纯度盐酸托烷司琼。结果该合成工艺避免了采用易燃易爆的正丁基锂,增加了安全性,节约了成本,且提高了收率(>53%)。结论该方法在整个制备过程中,不用分离中间体,操作简便,该方法适合工业化生产。     

盐酸川丁特罗的合成工艺研究

目的合成抗哮喘药盐酸川丁特罗。方法以2-三氟甲基苯胺为起始原料,经碘代、酰化、取代、Stephen还原、水解、氯代、Wittig反应、环氧化、胺化和成盐10步反应制得盐酸川丁特罗。结果与结论目标化合物的总收率为5.71%,其结构经质谱、1H-NMR谱确证。改进后的合成工艺缩短了步骤、简化了操作、降低了合成成本,适合工业化生产。     

盐酸达泊西汀的合成工艺研究

目的 研究选择性5-羟色胺重摄取抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺。方法 以3-苯基丙醇和1-氟萘为起始原料,经醚化、溴代、二甲胺基取代、拆分、成盐反应制得目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR、MS、IR谱以及比旋光度确证。该路线原料易得,操作简便,条件温和,有利于工业化生产,消旋体收率达61.2%。     

3-二甲胺基-3-苯基丙醇的制备

苯甲醛和丙二酸经Knoevenagel缩合、NaBH4-I2体系还原得3-氨基-3-苯基丙醇，再经Eschweiler-Clark反应制得3-二甲胺基-3-苯基丙醇，总收率29％。     

盐酸美金刚胺的合成工艺改进

目的改进盐酸美金刚胺的合成工艺。方法以1,3-二甲基金刚烷为原料,在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下,经Ritter反应生成1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,再以聚乙二醇为溶剂,加入氢氧化钠水解得到美金刚胺,然后在异丙醇溶剂中盐酸化得到盐酸美金刚胺。总收率：70%。结果合成了具有良好化学纯度的盐酸美金刚胺（纯度99.9%,总收率70%）。结论改进的工艺明显提高了反应收率,工艺条件温和,合成步骤简洁,适合工业化生产。     

盐酸雷莫司琼的合成工艺

目的研究盐酸雷莫司琼的合成工艺。方法主要是以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐为中间体,经乙酰化、芳香环碳酰化制备1-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑,此化合物再经水解、拆分得到盐酸雷莫司琼。结果本工艺所得盐酸雷莫司琼总收率为21.2%。结论盐酸雷莫司琼的合成工艺稳定,操作简便,适合工业化生产。     

以二异松莰基氯化硼还原潜手性酮制备(S)-3-氯-1-苯基丙醇

用二异松莰基氯化硼[(一)-Ipc2BCl]为还原剂,不对称还原3-氯苯丙酮,再与二乙醇胺反应制得(S)-3-氯-1-苯基丙醇,总收率44%,对映体过量(ee)为90.8%.     

盐酸安非他酮的合成研究

目的 合成抗抑郁药盐酸安非他酮。方法 采用氯化铜高选择性氯化3-氯苯丙酮得2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮，再经叔丁胺胺化、盐酸-异丙醇酸化成盐制得盐酸安非他酮。运用IR、^1H-NMR、^13C-NMR和MS进行结构鉴定。结果 合成的盐酸安非他酮总收率为76％(以3-氯苯丙酮计)。结论 本法氯代反应选择性高，操作简便，总收率较高。．     

盐酸格拉司琼的合成

以靛红为原料,经水解,重氮化,还原,环化,甲基化,酰氯化后与ｅｎｄｏ－９－甲基－９－氮杂双环「３．３．１」壬－３－胺反应得格拉司琼,再与盐酸成盐得盐酸格拉司琼,总收率３２．８％。『     

盐酸司来吉兰的合成

以1-苯基-2-丙胺为原料,经N-甲基化、拆分、N-炔基化、成盐共4步反应合成盐酸司来吉兰,总收率为42.2%.文中设计了盐酸司来吉兰的第一步合成路线,并按此路线合成了中间体3.     

3-吡啶乙酸盐酸盐的合成

目的:合成3-吡啶乙酸盐酸盐.方法:以烟酸为起始原料,经酯化、缩合反应制得3-乙酰吡啶.3-乙酰吡啶经3-吡啶硫代乙酰吗啉,再水解、酸化得到3-吡啶乙酸盐酸盐.结果与结论:反应条件温和,原料价廉易得,适合工业化生产,以烟酸计,总收率达51.0%.     

盐酸雷洛昔芬的合成

目的合成选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬。方法以 3 甲氧基苯硫酚 (Ⅰ )和 4 甲氧基 α 溴代苯乙酮 (Ⅱ )为起始原料 ,经 7步主反应合成盐酸雷洛昔芬。结果与结论合成了盐酸雷洛昔芬 ,总收率为 1 0 0 % ,其结构经MS、1 H NMR、1 3C NMR确证