76个中国人遗传性非息肉病性大肠癌家系hMLH1和hMSH2基因突变规律研究

遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）是一种常染色体显性遗传疾病综合征，由错配修复（mismatch repair，MMR）基因种系突变引起，占所有结直肠癌的5％-10％。HNPCC的发病与人类错配修复基因功能异常密切相关，已定位并克隆的人MMR基因有hMLH1、hMSH2、hMSH6、hMSH3、hPMS1、hPMS2，遗传连锁分析和遗传学研究显示，约80％的HNPCC与hMLH1、hMSH2基因的种系异常相关。     

遗传性非息肉病性大肠癌的研究进展

遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)是一种由错配修复基因(MMR)突变造成的常染色体显性遗传病,又称Lynch综合征,是遗传性大肠癌的代表.HNPCC约占全部大肠癌的5%-15%.错配修复基因(MMR)的种系突变和微卫星不稳定(MSI)是其分子遗传学基础.HNPCC的临床病理特点突出,具有右半结肠多见、发病早、病理分化差、多原发癌多见的特点.目前其治疗方法以手术为主,COX-2阻滞剂可能成为HNPCC治疗的一个新的途径.近年来分子生物学的进展也为人们对HNPCC生物学行为和治疗的认识提供了有益的参考.     

错配修复基因 hMLH1 和hMSH2 在胃癌组织中的表达及意义

目的探讨错配修复基因hMLH1 和hMSH2 在胃癌发生中的作用.方法采用免疫组化SP法,检测散发性胃癌、癌旁黏膜和胃炎黏膜组织中hMLH1 和 hMSH2基因的表达情况.结果 hMSH2在胃癌组织中的阳性表达率(67.1%)显著高于癌旁黏膜(41.4%)和胃炎黏膜组织(41.2%)(P<0.05),而后两者无显著差异(P>0.05).hMSH2在低分化腺癌中的阳性率(80.6% )显著高于高中分化腺癌(57.7%)和黏液癌(53.8%)(P<0.05),而后两者无显著差异(P>0.05).hMLH1在胃炎黏膜组织的阳性表达率(38.2%)显著低于胃癌(77.1%)和癌旁黏膜组织(74.3%)(P<0.05),后两者无显著差异(P>0.05). hMLH1在黏液癌中的阳性率(38.5%)显著低于高中分化腺癌(80.8%)和低分化腺癌(90.3%)(P<0.05),后两者无显著差异(P>0.05).结论 hMSH2高表达可能是胃癌发生的标志之一;hMSH2表达与肿瘤分化程度及患者预后有关;hMLH1有可能作为胃癌预警组织学标记物.     

遗传性非息肉病性大肠癌的诊断与治疗

遗传性非息肉病性大肠癌（herediarynonpolyposiscol－orectalcancer，HNPCC），又称Lynch综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病，其特征为发病较早，具有家族聚集性，并可能伴发其他肿瘤。为提高对本病的认识，作者搜集国内外近期文献，对其诊疗研究进展做一综合复习。１．发病概况：HNPCC在临床上并非少见。国外文献报道本病约占家族性大肠癌的５０％犤１犦，全部大肠癌病例的５％～１０％犤２犦，采用Amsterdam标准后，发生率为１％～５％犤３犦。国内报告发生率占同期收治大肠癌病例的２．４％。HNPCC以男性多见，男女之比约为…     

错配修复基因hMSH2、hMLH1在非霍奇金

目的 探讨错配修复基因hMSH2、hMLH1在非霍奇金淋巴瘤中的表达及意义.方法 运用免疫组化SP法检测22例B细胞性非霍奇金淋巴瘤及18例NK/T细胞性非霍奇金淋巴瘤中hMSH2、hMLH1蛋白表达情况,并探讨其与非霍奇金淋巴瘤临床病理间的关系.结果 NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤hMSH2、hMLH1蛋白表达缺失率分别为55.56%、44.44%;B细胞非霍奇金淋巴瘤分别为31.82%、50.00%,两种肿瘤间缺失率比较均无统计学意义.hMSH2、hMLH1蛋白表达缺失与患者性别及肿瘤是否发生于淋巴结无关.结论 错配修复基因hMSH2、hMLH1在非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织中存在蛋白表达缺失,可导致基因组不稳定,该肿瘤易感.     

错配修复基因hMSH2、hMLH1在非霍奇金淋巴瘤中的表达及意义

目的探讨错配修复基因hMSH2、hMLH1在非霍奇金淋巴瘤中的表达及意义。方法运用免疫组化SP法检测22例B细胞性非霍奇金淋巴瘤及18例NK／T细胞性非霍奇金淋巴瘤中hMSH2、hMLH1蛋白表达情况,并探讨其与非霍奇金淋巴瘤临床病理问的关系。结果NK／T细胞非霍奇金淋巴瘤hMSH2、hMLH1蛋白表达缺失率分别为55．56％、44．44％;B细胞非霍奇金淋巴瘤分别为31．82％、50．00％,两种肿瘤间缺失率比较均无统计学意义。hMSH2、hMLHl蛋白表达缺失与患者性别及肿瘤是否发生于淋巴结无关。结论错配修复基因hMSH2、hM-LH1在非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织中存在蛋白表达缺失,可导致基因组不稳定,该肿瘤易感。     

hMLH1和hMSH2蛋白在肝细胞癌中的表达及意义

本研究采用免疫组织化学法 ,对ＤＮＡ错配修复 (ＭＭＲ)系统中 2个主要基因ｈＭＬＨ1和ｈＭＳＨ2在肝细胞癌 (ＨＣＣ)中的表达状况进行了检测和相关指标分析 ,以进一步了解ＭＭＲ路径在ＨＣＣ发生中的可能作用。一、对象与方法1 .研究对象 :随机选择第二军医大学东方肝胆外科医院病理科 2 0 0 0年 6月～ 7月期间连续手术切除的ＨＣＣ标本 50例 ,患者中男 40例 ,女 1 0例 ,年龄范围 35～ 76岁 ,所有患者术前均未做过放疗或化疗。于癌和癌旁肝组织交界处取材 ,1 0 %中性甲醛固定 ,常规石蜡包埋 ,4μｍ连续组织切片 ,分别行常规ＨＥ染色和ｈＭ…     

遗传性非息肉病性大肠癌一家系报告

遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)又称Lynch综合症，是一常染色体显性遗传病，其家族成员为大肠癌的高危人群，具有大肠癌的显易感性。以下报告—HNPCC家族的发病情况。     

遗传性非息肉病性大肠癌中hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7及TIMP-2的表达和其特殊生物学行为间的关系

目的:探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)中错配修复基因hMSH2、hMLH1、转化生长因子βⅡ型受体(TβRⅡ)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、组织抑制因子-2(TIMP-2)表达的相互关系及其与HNPCC特殊生物学行为的关系.方法:应用免疫组织化学染色法检测HNPCC和散发性大肠癌(SCRC)肿瘤组织石蜡标本各30例、正常大肠黏膜石蜡标本8例.观察其hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2的表达,并结合临床病理资料综合分析.结果:在HNPCC和SCRC中,hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2均与患者的性别、肿瘤大小和部位无关;而与肿瘤的侵犯深度和是否转移密切相关,阳性表达率差异显著(P<0.05,HNPCC vs sporadic CRC).在HNPCC中,hMSH2和hMLH1(r=0.835,P= 0.000),TβRⅡ与hMSH2(r=0.592,P=0.001),hMLH1(r=0.472,P=0.009)和MMP-7(r= 0.735,P=0.000)表达均呈明显正相关;而TIMP-2与TβRⅡ(r=-0.582,P=0.001),MMP-7(r=-0.421,P=0.008)表达呈明显负相关.结论:由于hMSH2,hMLH1突变引起TβRⅡ的失活而诱导的MMP表达减弱和TIMP的下调可能是HNPCC特殊生物学行为的一个原因.     

Germline mutations of hMLH1 and hMSH2 genes in patients with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic early-onset colorectal cancer

PURPOSE: The present study was designed to determine the frequency of germline mutations in the hMLH1 and hMSH2 genes in 31 families suspected of having hereditary nonpolyposis colorectal cancer who do not fulfill the criteria of the International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer but in whom a genetic basis for colon cancer is strongly suspected and 45 patients with sporadic early-onset colorectal cancer who developed colorectal cancer before the age of 40 years without any family history of colorectal cancer. METHODS: Genomic DNAs were prepared from peripheral blood samples of patients who were tested. All coding exons and exon-intron borders of these two genes were screened, first with the polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism method, followed by sequencing of the DNA fragments displaying an abnormal single-strand conformation polymorphism pattern. RESULTS: In 31 families with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer, we found six different germline mutations in seven unrelated families, including one missense mutation and three frame-shift mutations in the hMLH1 gene and one missense mutation and one frame-shift mutation in the hMSH2 gene. Totally, frequency of mutation was 23 percent, 16 percent and 7 percent in the hMLH1 and hMSH2, respectively. Only one missense mutation of the hMSH2 gene was identified in 45 patients (2 percent) with sporadic early-onset colorectal cancer. The mutation detection rate in families with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer was significantly higher than that of patients with sporadic early-onset colorectal cancer (P<0.05). CONCLUSION: Our definition of suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer is useful in the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and for identifying those families who need genetic presymptomatic diagnosis. Our results indicate that it may be important to perform DNA testing in families suspected of having hereditary nonpolyposis colorectal cancer. On the other hand, we only detected a low mutation rate (2 percent) in 45 patients with sporadic early-onset colorectal cancer.Supported, in part, by the 1997 Good Health R & D Project, the Ministry of Health and Welfare of the Republic of Korea, and the Korea Science and Engineering Foundation (KOSEF-CRC-94K2-0402-04-00-3) through the Cancer Research Center at Seoul National University.Read at the meeting of The American Society of Colon and Rectal Surgeons, Philadelphia, Pennsylvania, June 22 to 26, 1997. Winner of the Southern California Society of Colon and Rectal Surgeons Award.     

错配修复基因hMLH1和hMSH2在胃癌组织中的表达及意义

目的:探讨错配修复基因hMLH1和hMSH2在胃癌发生中的作用.方法:收集青岛大学医学院附属医院普外科手术切除的胃癌组织40例, 经病理诊断腺癌33例, 黏液腺癌7例, 患者术前均未接受放化疗和免疫治疗, 每例均取相应癌旁组织. 胃镜活检20例慢性胃炎黏膜组织(慢性浅表性胃炎10例, 慢性萎缩性胃炎10例). 采用Western blot法检测hMLH1和hMSH2蛋白在胃癌组织、癌旁组织及胃炎组织中的表达.结果:胃癌组织中hMSH2蛋白的表达显著高于癌旁组织和胃炎组织(0.28±0.10 vs 0.23±0.07, 0.11±0.10, 均P <0.01); hMLH1蛋白在胃炎组织和癌旁组织中的表达显著高于胃癌组织(0.28±0.07, 0.26±0.06 vs 0.22±0.06, 均P <0.01); hMLH1和hMSH2在胃癌中的表达与年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、组织学类型、分化程度、淋巴结转移、远处转移等无关, 差异均无显著性.结论:hMSH2高表达可能是胃癌发生的标志之一, 而hMLH1则可能是胃癌预警组织的一种标志物.     

EphA2、hMLH1、hMSH2 mRNA在新疆维吾尔及汉族食管鳞癌中的表达及意义

目的: 探讨食管鳞状细胞癌中基因EphA2与hMLH1、hMSH2 mRNA在新疆维吾尔族和汉族中的表达以及与临床病理特征之间的关系.方法: 利用RT-PCR技术检测30例维吾尔族和30例汉族食管鳞癌组织与食管远隔无癌组织中EphA2与hMLH1、hMSH2 mRNA的表达.结果: EphA2在癌组织和远隔无癌组织中的阳性表达率分别为71.7%和46.7%, 差异有统计学意义(χ2 = 7.761, P = 0.005), EphA2的差异表达率为56.7%(癌组织大于远隔无癌组织),EphA2表达与浸润深度、淋巴结转移和民族有关( P<0.05);hMLH1在癌组织中的阳性表达率(63.3%)低于远隔无癌组织(88.3%), 差异有统计学意义(χ2 = 9.130, P = 0.003), hMLH1的差异表达率为75.0%(远隔无癌组织大于癌组织), hMSH2在癌组织和远隔无癌组织中的阳性表达率分别为: 83.3%和86.7%, 差异无统计学意义(χ2 = 0.261, P = 0.609), hMSH2的差异表达率为81.7%(远隔无癌组织大于癌组织),hMLH1和hMSH2阳性表达率与临床分期有关( P<0.05);EphA2的表达与hMLH1、hMSH2两者之间成负相关.结论: 基因EphA2、hMLH1、hMSH2通过不同的途径和机制共同促进食管癌的发生、发展, 联合检测有望成为食管癌高发人群普查和筛查的标志物.     

大肠腺管开口分型与hMLH1和hMSH2蛋白表达在染色放大内镜下的相关性

目的:探讨染色放大内镜下大肠病变的腺管开1:2分型与病变组织hMLH1和hMSH2蛋白表达的关系.方法:根据Kudo分型方法,染色放大内镜下大肠病变腺管开口分为I.V型;所有病灶性质由病理组织学分别确诊为非肿瘤性病变、腺瘤性病变及癌性病变:免疫组织化学方法检测活检组织hMLH1和hMSH2蛋白的表达.结果:应用染色放大...     

北方人群HNPCC微卫星不稳定性和错配修复基因突变规律研究

目的探讨中国北方人群遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）基因突变的特征。方法通过MSI检测和MMR基因种系突变检测对30个中国北方人HNPCC家系进行系统分析。结果①25个家系表现为高度微卫星不稳定（MSI-H）,1个家系为低度微卫星不稳定（MSI-L）,4个家系表现为微卫星稳定（MSS）;②在25个MSI-H家系的先证者中,检测到14种致病性种系突变（hMLH1基因突变9种,hMSH2基因突变5种）,突变类型包括框移突变、无义突变、剪接区突变、错义突变,并发现3种新突变位点。结论中国北方人群HNPCC的错配修复基因突变谱广泛而多样,应开展系统研究,以建立北方人群的HNPCC错配修复基因突变库并制定相应的突变检测策略。     

Pedigree and genetic analysis of a novel mutation carrier patient suffering from hereditary nonpolyposis colorectal cancer

AIM: To screen a suspected Hungarian HNPCC family to find specific mutations and to evaluate their effect on the presentation of the disease. METHODS: The family was identified by applying the Amsterdam and Bethesda Criteria. Immunohistochemistry was performed, and DNA samples isolated from tumor tissue were evaluated for microsatellite instability. The identification of possible mutations was carried out by sequencing the hMLH1 and hMSH2 genes. RESULTS: Two different mutations were observed in the index patient and in his family members. The first mutation was located in exon 7, codon 422 of hMSH2, and caused a change from Glu to STOP codon. No other report of such a mutation has been published, as far as we could find in the international databases. The second mutation was found in exon 3 codon 127 of the hMSH2 gene, resulting in Asp-->Ser substitution. The second mutation was already published, as a non-pathogenic allelic variation. CONCLUSION: The pedigree analysis suggested that the newly detected nonsense mutation in exon 7 of the hMSH2 gene might be responsible for the development of colon cancers. In family members where the exon 7 mutation is not coupled with this missense mutation, colon cancer appears after the age of 40. The association of these two mutations seems to decrease the age of manifestation of the disease into the early thirties.     

性别对HNPCC家系中hMLH1和hMSH2种系突变携带者患癌风险的影响

目的探讨性别对HNPCC家系中hMLH1和hMSH2种系突变携带者患癌累积风险度的影响。方法对14个HNPCC家系的94例hMLH1或hMSH2种系突变携带者,采用Kaplan-Meier法、Cox风险比例模型和对数秩检验等方法估计种系突变携带者分别在30岁、40岁、50岁、60岁等时的患癌累积风险度及分析不同性别间的差异。结果hMLH1或hMSH2种系突变携带者发生各种HNPCC相关恶性肿瘤的累积风险度随年龄的增大明显增高,男性携带者发生HNPCC相关肿瘤、结直肠癌等的风险度明显高于女性（P〈0．01）,但在60岁时两者基本趋于一致,均达90％以上;男性与女性携带者发生胃癌的累积风险度差异无显著性（P〉0．05）。hMLH1与hMSH2种系突变携带者患癌风险度的差异无统计学意义。结论性别与HNPCC家系中hMLH1或hMSH2种系突变携带者患癌（尤其是结直肠癌）风险度密切相关,但中国人种系突变携带者患癌年龄较西方人提前;hMLH1与hMSH2种系突变携带者发生HNPCC相关恶性肿瘤的累积风险度无明显差异。