遗传相关的先天性白内障基因突变的研究进展

白内障是由于各种原因引起晶状体代谢紊乱,导致蛋白质变性而发生混浊的一种眼部疾病。先天性的白内障尤为严重,它是影响婴幼儿视力发育的常见眼病,可以抑制视觉通路的发育,造成永久性失明。大约1/3病例与遗传相关,其中常染色体显性遗传为最多见的遗传方式,其发生发展与参与晶状体发育的基因均可能有关系。迄今为止,已经发现40多个基因上百个突变位点与先天性白内障相关。本综述将对先天性白内障的基因学研究进展进行讨论。     

先天性白内障一家系晶状体蛋白突变基因筛查

目的对先天性白内障一家系进行晶状体蛋白致病基因的初步筛查。方法通过聚合酶链反应（PCR）对先天性白内障一家系中4代8例患者进行CRYAA、CRYAB、CRYA1／A3、CRYBB2、CRYGC和CRYGD6个候选基因的外显子及内含子扩增,扩增产物进行直接测序,测序结果与GeneBank中原始序列进行BLAST比对分析。结果该家系每代均有先天性白内障患者,遗传方式为常染色体显性遗传。该家系的CRYAA、CRYAB、CRYA1／A3、CRYBB2、CRYGC和CRYGD6个晶状体蛋白候选基因的外显子及其邻近的内含子与基因库对照未发现任何突变。结论CRYAA、CRYAB、CRYA1／A3、CRYBB2、CRYGC和CRYGD为该先天性白内障家系的非致病基因。     

晶状体蛋白与先天性白内障

先天性白内障是全世界约1/10盲童失明的原因,绝大多数先天性白内障为单基因遗传病,其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传3种。迄今为止在人类及其他动物定位的遗传性先天性白内障的致病基因主要包括编码晶状体结构蛋白、缝隙连接蛋白、膜蛋白、晶状体发育中的调节蛋白的基因。晶状体蛋白是晶状体中最主要的成分,其编码基因的突变与先天性白内障的发生密切相关。了解遗传性先天性白内障的发病机制有助于理解环境及营养因素在晶状体混浊中的作用。就晶状体蛋白的功能、晶状体蛋白基因突变及其导致的先天性白内障表型进行综述。     

先天性白内障致病基因研究进展

任何影响晶状体透明性的因素均可导致白内障。由于先天性白内障阻挡视通路,阻碍视觉发育,可能会导致终生弱视,所以先天性白内障的早期诊断与治疗尤为重要。将近一半的先天性白内障与遗传有关,白内障可以孤立存在,也可以合并眼部其他异常,或者作为多系统综合征的一部分。基因技术的发展和连锁分析的应用,大大提高了先天性白内障致病基因筛查和定位的效率,对发病机制的认识日渐清晰。到目前为止已发现三十多种致病基因和上百个突变位点与先天性白内障有关。本文就这些致病基因的研究进展进行综述。     

常染色体显性遗传先天性白内障相关基因的研究进展

先天性白内障是由于胚胎期晶状体代谢异常而导致的自身透明度下降的致盲性疾病,遗传因素与疾病的发生、发展有很大的联系.目前研究发现先天性白内障的发生至少与22个基因的变异有关,其中以常染色体显性遗传为主,涉及的基因包括晶状体蛋白基因(CRY)、缝隙连接通道蛋白基因(GJA)、膜蛋白基因(MIP)、细胞骨架蛋白基因(BFSP)和转录调节因子基因等.本文对近几年来关于常染色体显性遗传先天性白内障致病基因方面的研究进行综述.     

先天性白内障相关晶状体蛋白基因突变的研究进展

先天性白内障是全世界儿童视力障碍和失明的最常见原因,约四分之一与遗传相关。迄今已在遗传相关先天性白内障中发现了100多个基因的突变,而晶状体蛋白作为晶状体中最主要的成分,其编码基因的突变与先天性白内障的发生密切相关。大量研究证实,与先天性白内障相关的致病基因包括α、 β、γ晶状体蛋白基因、膜蛋白基因、细胞骨架蛋白基因和调节眼球发育的基因等,其中约一半的突变发生在晶状体蛋白基因中。晶状体蛋白基因的突变可能影响蛋白质的稳定性、溶解性和寡聚性,干扰晶状体的有序排列,导致晶状体混浊。本文就近年来先天性白内障相关的晶状体蛋白基因的研究进展作一简要综述。     

中国南方先天性白内障一家系GJA8基因C>G新突变

目的 对一个常染色体显性遗传先天性白内障（ADCC）家系进行候选基因筛查,以期寻找其可能的致病基因。设计 实验研究。研究对象 一个中国南方ADCC家系。方法 应用聚合酶链反应（PCR）和DNA直接测序方法,对该家系进行ADCC常见致病基因突变筛查。主要指标 基因序列。结果 临床眼科检查显示该家系先天性白内障类型为核性白内障。候选基因序列测定显示在GJA8基因c.565位置上存在C>G的突变,该突变导致在缝隙连接蛋白Cx50 p.189位置上的脯氨酸突变为丙氨酸,此氨基酸改变位点位于缝隙连接蛋白结构中第二个细胞外段。而该家系中非患者和100名对照者基因组序列均无此改变。结论 位于GJA8 的c.565C>G突变是导致此先天性白内障家系可能的致病原因,缝隙连接蛋白第二个胞外结构域对晶状体的透明性起着重要作用。（眼科, 2013, 22: 86-89）     

晶状体蛋白基因在一先天性白内障家系中的突变筛查

目的研究晶状体蛋白基因与先天性白内障的关系。方法收集1个先天性白内障家系,制备外周血白细胞基因组DNA。除对CRYGD基因直接测序外,在距离已知晶状体蛋白基因5个厘摩范围内选取微卫星标记进行连锁分析,计算微卫星位点与致病基因之间的最大优势对数值(LOD SCORE),来确定晶状体蛋白基因与此家系致病基因的关系。结果当重组分数分别为0.1、0.2、0.3、0.4时,所选取的位于晶状体蛋白基因附近的14个微卫星位点与该家系致病基因之间连锁的LOD值均为负值,故排除连锁。CRYGD基因测序后在基因编码区及启动子、内含子与外显子连接处的剪切位点均未见任何碱基改变。结论晶状体蛋白基因非此家系的致病基因,为进一步定位与克隆该家系的致病基因,需进行全基因组扫描,以探求先天性白内障的分子发病机制。     

先天性白内障分子发病机制的研究进展

先天性白内障是导致儿童失明的主要原因之一,占儿童致盲眼病的第二位.在先天性白内障中,约有一半的病例与遗传有关,且绝大多数表现为常染色体显性遗传.先天性白内障种类较多,具有明显的遗传异质性.随着分子生物学技术的发展,对于先天性白内障发病机制的研究有了很大的进展.近年来不断有新的致病基因被发现,本文对先天性白内障分子发病机制的研究进展进行综述.     

晶状体蛋白βB2基因突变导致常染色体显性遗传先天性白内障

目的定位常染色体显性遗传先天性粉尘状核性白内障一家系的致病基因。方法收集该家系资料,针对与常染色体显性遗传先天性白内障发病相关的14个热点致病基因设计引物,对此4代先天性白内障家系进行热点突变位点的分析,了解是否有相应的改变。结果此家系患者编码人类晶状体蛋白的基因βB2的第6外显子存在一个C→T突变,此突变导致终止密码子提前出现。该基因的第2外显子的第40个核苷酸存在A/T的单核苷酸多态性。结论编码人类晶状体蛋白的基因βB2是此先天性白内障家系的致病基因。     

先天性晶状体脱位致病基因研究进展

先天性晶状体脱位是由于先天发育异常导致晶状体悬韧带部分或全部缺损离断,引起对晶状体的悬挂力量不平衡或丧失,从而导致晶状体离开正常生理位置的一种结缔组织疾病,具有明显的遗传倾向。近年来对于分子病因学的探究使得我们进一步了解了先天性晶状体脱位的发病机制,本文对于与先天性晶状体脱位相关的突变基因进行归纳总结,为指导临床诊断与治疗提供一定参考依据。     

珊瑚状先天性白内障一家系致病基因筛查与鉴定

目的：对一个珊瑚状先天性白内障家系进行致病基因的筛查。方法：采集家系中2例患者和1例正常对照者的外周静脉血,提取基因组DNA。选择与珊瑚状白内障相关的候选基因GJA3、GJA8、CRYGC及CRYGD设计引物,进行聚合酶链反应（ PCR）扩增候选基因,并对扩增片段进行Sanger测序。结果：该家系疾病表型为珊瑚状白内障,呈常染色体显性遗传。通过对扩增产物测序,发现家系内患者CRYGD第2个外显子第70位有1个C＞A碱基的杂合突变（ c．70C＞A）,正常对照未见该点突变。结论：CRYGD基因的错义突变c．70C＞A是该珊瑚状白内障家系的致病原因。     

原发性先天性青光眼的分子遗传学研究新进展

原发性先天性青光眼(primary congenitalglauco—ma，PCG)是一种遗传性致盲眼病。其防治关键在于揭示PCG致病基因，实现基因诊断和治疗。近年来的分子遗传学研究确定CYPlBl基因为PCG致病基因之一。本文对CYPlBl基因突变及其遗传特点作一综述，旨在为进一步研究提供参考。     

先天性特发性眼球震颤的遗传学研究进展

先天性特发性眼球震颤（CIN）是一种非自主性、有节律的眼球运动性疾病,是由于眼运动中枢传出机制缺陷而视觉及神经系统无明显受损的原发性疾患。CIN具有多种遗传方式,包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁遗传。近年来,通过基因定位的方法已发现多个与CIN相关的基因位点,同时也筛选了一些候选致病基因。就CIN的基因定位及相关致病基因的克隆进行综述。     

一个后极性白内障家系致病基因的筛查与鉴定

目的　对中国一个具有常染色体显性遗传特点的后极性白内障家系进行致病基因的筛查。方法　分别采集家系成员外周静脉血,提取基因组ＤＮＡ,根据临床表型选取６个候选基因（ＣＲＹＡＡ、ＣＲＹＡＢ、ＰＩＴＸ３、ＣＨＭＰ４Ｂ、ＭＩＰ、ＣＲＹＧＤ）设计引物,通过ＰＣＲ扩增ＤＮＡ片段,琼脂糖凝胶电泳分离ＤＮＡ片段,直接测序法寻找致病基因及突变位点。结果　该家系符合常染色体显性遗传家系特征,先证者表型为后极性白内障,通过候选基因外显子直接测序,发现家系内患者ＣＲＹＧＤ基因第２个外显子第１２７位碱基有１个Ｔ→Ｃ的点突变,此突变导致蛋白第４３位的色氨酸被精氨酸取代（Ｗ４３Ｒ）。结论　ＣＲＹＧＤ基因ｃ．Ｔ１２７Ｃ（ｐ．Ｗ４３Ｒ）突变是该后极性白内障家系的致病原因。     

婴儿先天性白内障摘出术后早期中央角膜厚度变化与眼压的相关性研究

目的　测量并观察生后１２个月以内行先天性白内障摘出术患儿术后术眼中央角膜厚度（ｃｅｎｔｒａｌｃｏｒｎｅａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓ,ＣＣＴ）及眼压（ｉｎｔｒａｌｏｃｕｌａｒｐｒｅｓｓｕｒｅ,ＩＯＰ）的变化。方法　选取２６例（４９眼）生后１２个月内行白内障摘出术的先天性白内障患儿为观察组,按行手术时月龄分为三组:１组:月龄≤３个月,２组:３个月＜月龄≤６个月;３组:６个月＜月龄≤１２个月。分别在术前、术后１个月、３个月、６个月时测量术眼ＣＣＴ与ＩＯＰ。另选取与各观察组最后一次随访时的患儿年龄与性别相匹配的相对正常眼婴幼儿作为对照组。结果　观察组术后１个月、３个月、６个月的ＣＣＴ为（５７８．３９±４７．７９）μｍ、（５８１．３４±５１．５４）μｍ、（５８８．２９±４９．９０）μｍ,均显著大于术前（５６３．５６±３７．１４）μｍ及对照组（５３４．９６±４０．３４）μｍ（均为Ｐ＜０．０５）。观察组术前、术后１个月、３个月、６个月ＩＯＰ测量值间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）,观察组术后６个月ＩＯＰ测量值大于对照组（Ｐ＜０．０５）。观察组术后６个月ＣＣＴ与ＩＯＰ线性相关（ｒ＝０．５３８,Ｐ＝０．００４）。结论　婴儿先天性白内障摘出术后早期的ＣＣＴ显著大于正常同龄婴儿,且与ＩＯＰ线性相关。     

双特异探针技术早期检测先天性白内障晶状体蛋白突变基因的研究

目的：利用DNA探针杂交技术,结合显色探针技术建立一种新型、高灵敏的免疫检测体系,用于早期先天性白内障的筛查。

方法：选取3个常染色体显性遗传的先天性白内障家系中患者14例,取静脉血并提取mRNA,建立CRYAB的捕获探针及显色探针。利用DNA探针,通过碱基配对原则形成三明治结构(捕获探针-DNA探针-显色探针)检测入选者的血样。1家系6例患者静脉血利用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测αB-晶状体蛋白。

结果：最佳条件下,双特异探针技术可检测到最低浓度的先天性白内障晶状体蛋白的突变基因,各突变位点检测率为99.5%～99.7%; ELISA法检测样本αB-晶状体蛋白上调,阳性率为85.9%。双特异探针技术敏感性更高,检测位点更多,ELISA法仅局限于蛋白检测水平,精确性不高。

结论：双特异探针检测技术操作简单,灵敏度高,可重复性高,经济实惠,在临床上用于产前诊断、优生优育具有重要的应用价值。     

东北地区一遗传性白内障家系的临床遗传学及基因定位研究

目的:分析一先天性核型白内障家系的遗传方式及致病基因所在位置。方法:收集一个3代遗传性白内障家系成员的临床资料;提取家系成员外周血DNA,选取62个态性微卫星标记进行连锁分析。应用LINKAGE软件(version 5.2)中的MLINK程序计算两点连锁LOD值,并人工构建家系成员的单体型。结果:确定该家系为一常染色体显性遗传性白内障大家系,在微卫星标记D22S689可获得最大LOD值2.71(θ=0时),单体型提示该家系表型可能与染色体22q11.2-12.1区域连锁。该区域含有CRYBB1,CRYBB2,CRYBB3,CRYBA44个候选基因。结论:本研究先天性核型白内障家系符合常染色体显性遗传规律,其致病基因定位于22q11.2-12.1区域。     

先天性无虹膜合并先天性白内障家系致病基因突变分析

目的：对先天性无虹膜合并先天性白内障家系进行PAX6基因突变位点筛查,丰富该致病基因的突变谱。

方法：选取就诊于北京同仁医院眼科门诊的1个先天性无虹膜合并先天性白内障家系和100名健康志愿者,采集外周静脉血,提取基因组DNA,采用直接测序法进行PAX6基因突变位点的筛查。

结果：该家系中先证者和其他患者均表现为无虹膜合并白内障,PAX6基因测序结果显示,该致病基因第11外显子无义突变c.991 C>T,造成PAX6基因编码的蛋白截短(R331X),从而使该蛋白失去功能,且该突变在家系内与疾病表型共分离,不存在于家系内及家系外健康样本的基因中。

结论：PAX6 R331X突变与先天性无虹膜合并先天性白内障的发生有关。     

先天性脑神经异常支配眼病的分子遗传学与神经科学研究进展

先天性脑神经异常支配眼病(CCDDs)为一组先天性、非进行性一条或多条脑神经发育异常或缺失,从而导致的原发或继发脑神经异常支配眼外肌的斜视综合征,可散发或家族遗传,可伴有全身系统异常。近年来随着神经病理学、神经影像学、遗传学的研究进展,不仅明确了CCDDs的病因是神经源性的眼球运动障碍,也发现了CCDDs的致病基因,包括SALL4、HOXA1、KIF21A、PHOX2A、TUBB3及HOXB1等。针对基因突变影响大脑神经发育从而进一步导致先天性脑神经支配异常性病变发生这一问题,文章回顾了近年国内外相关文献,就已知的CCDDs的分子遗传学和神经科学研究进展作一综述,以期为CCDDs的临床和基础研究提供参考。