生物制剂治疗炎症性肠病的安全性评价

新型的抗TNF-α制剂阿达木单抗(Adalimumab)是一种经皮下注射的重组人源性Ig G1型抗TNF-α抗体。已应用于临床的生物制剂有英夫利昔(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、那他珠单抗(Natalizumab)等,其中以英夫利昔应用时间最长。生物制剂对中重度溃疡性结肠炎(UC)及克罗恩病(CD)患者可诱导和维持缓解,减少或停止糖皮质激素的应用,促进黏膜愈合,提高患者生活质量。阿达木单抗对英夫利昔单抗不耐受或失去应答的患者有较好的疗效,并能促进瘘管型CD患者的瘘管闭合。但随着生物制剂在临床应用越来越广泛及应用时间的延长,生物制剂在治疗炎症性肠病中的安全性倍受关注,本文对此作一概述。     

英夫利昔单抗治疗肠白塞病1例并文献复习

白塞病(Behcet's disease,BD)是一种全身性、慢性、血管炎性疾病.BD累及胃肠道伴有胃肠道出血、穿孔、溃疡等称为肠BD.有研究认为,肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)抑制剂可以缓解难治性BD患者的病情,但英夫利昔单抗作为TNF-α抑制剂治疗肠BD少有报道.本文结合1例肠BD患者的诊治过程,分析英夫利昔单抗治疗肠BD的疗效及安全性.     

英夫利昔单抗引起的间质性肺疾病一例

正1976年,首次报道炎症性肠病患者出现肺部浸润,考虑可能是炎症性肠病的肠外表现或控制病情的药物而导致的副作用[1-4]。英夫利昔单抗作为一种抗肿瘤坏死因子(抗TNF),已成为炎症性肠病患者的关键治疗药物,虽然有很多关于英夫利昔单抗治疗导致包括肺部感染的文献报道,但迄今为止,大多数英夫利昔单抗所致的非感染性肺部并发症的研究集中在类风湿关节炎患者[5-7]。现报道我科收治的1例炎症性肠病患者应用英夫利昔单抗后出现间质性肺炎,并对     

阿达木单抗治疗克罗恩病的研究进展

新型的抗TNF-制剂阿达木单抗(Adalimumab)是一种经皮下注射的重组人源性IgG1型抗TNF-单克隆抗体.阿达木单抗因其方便的给药方式、更少的不良事件发生率已成为一种新的生物治疗方式试用于克罗恩病(Crohn’sdisease,CD).阿达木单抗对中重度CD患者可以诱导和维持缓解,减少或停止糖皮质激素的用量,促进黏膜愈合,提高生活质量.阿达木单抗对英夫利昔单抗失去应答或不耐受患者有较好的疗效,并能促进瘘管型CD患者瘘管的闭合.本文就阿达木单抗治疗CD的研究进展作一综述.     

血清白细胞介素-6水平在强直性脊柱炎疾病活动性和英夫利昔单抗治疗中作用机制研究

目的 通过比较抗肿瘤坏死因子单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)治疗强直性脊柱炎(AS)患者前后血清细胞因子谱变化,筛选出与英夫利昔单抗疗效相关的差异表达细胞因子白细胞介素(IL)-6,并进一步探讨IL-6水平与AS的疾病活动性以及英夫利昔单抗治疗AS的作用机制.方法 本研究以一项开放性Ⅱ期临床研究为基础,使用英夫利昔单抗0、2、6周静脉输注,剂量为5 mg/kg,在0、2、6及10周对患者的疾病活动性和疗效进行评估,同时留取血清.首先使用蛋白芯片技术检测AS患者英夫利昔单抗治疗前后11种血清细胞因子谱的变化,对差异表达的细胞因子IL-6进一步用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测.结果 11种血清细胞因子结果显示:IL-6水平是英夫利昔单抗治疗后唯一显著下降的细胞因子;进一步用ELISA检测AS患者血清IL-6水平,结果与蛋白芯片检测结果相似.相关分析显示:基线时IL-6水平与夜间痛、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)显著相关(P<0.01).结论 血清IL-6水平与AS的疾病活动性相关,英夫利昔单抗可能部分通过抑制IL-6发挥其疗效,IL-6是AS发病机制中又一重要的细胞因子.     

英夫利昔治疗瘘管型克罗恩病的研究进展

瘘管是克罗恩病（CD）常见的一种并发症,往往导致患者生活质量明显下降.许多临床试验证实英夫利昔对瘘管型CD安全有效.对传统治疗方案无效者,早期规律给予英夫利昔可很好地控制疾病进展和复发.对单药治疗效果不佳者,联合英夫利昔和内外科治疗可提高疗效.本文就近年英夫利昔治疗瘘管型CD的研究进展作一综述.     

英夫利昔单抗联合肠内营养治疗克罗恩病的研究

克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是一种可累及全消化道的病因不明的慢性炎性肉芽肿性疾病,其特点表现为易复发且难治愈。随着英夫利昔单抗在治疗CD上的广泛应用,其反应丧失等问题逐渐凸显,采取联合治疗成为目前的补救措施之一,目前已有临床研究表明,英夫利昔单抗联合肠内营养(enteral nutrition, EN)在治疗CD方面能有效诱导和维持CD缓解。本文就英夫利昔单抗联合EN治疗CD的作用机制、临床应用及不良反应等方面的研究作一概述。     

国际医学新进展

英夫利昔单抗可降低中重度活动性溃疡性结肠炎患者手术概率 美国罗切斯特梅奥医院桑德堡（sandhorn）等研究证实,在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中,相比安慰剂对照组,英夫利昔单抗治疗组接受结肠切除的可能性较小。研究发表于《胃肠病学》（Gastmenterology,2009,137：1250）。     

英夫利昔单抗对高脂饲养大鼠肠黏膜屏障及胰岛素抵抗的影响

目的探讨英夫利昔单抗对高脂饲养大鼠肠黏膜功能及胰岛素抵抗(IR)的影响。方法 30只大鼠随机分为3组:正常组,模型组,英夫利昔单抗组。通过高脂饲料喂养大鼠造模,6 w后IR大鼠造模成功。模型组继续高脂饲料喂养6 w,治疗组在高脂饲料喂养基础上分别于0,2,4 w给予英夫利昔单抗肌注(3 mg/kg)1次。于6 w处死大鼠,颈总动脉取血并取小肠标本。全自动生化分析仪检测血清空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)并计算胰岛素敏感指数;ELISA法检测大鼠血清肿瘤坏死因子(TNF)-α及白细胞介素(IL)-10含量;比色法检测血清二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸含量;HE染色检测大鼠肠黏膜形态;Western印迹检测大鼠小肠组织核因子(NF)-κB p65、pp65、IκBα、p-IκBα、闭合蛋白(ZO-1)、咬合蛋白的表达。结果与正常组比较,模型组IR大鼠血清中FPG、FINS水平显著上升,胰岛素敏感指数(ISI)下降,大鼠小肠黏膜损害程度较深,炎症细胞浸润较多,血清中DAO、D-乳酸及TNF-α含量上升,IL-10含量下降,NF-κB p65及IκBα磷酸化水平升高,ZO-1及咬合蛋白表达量下降;英夫利昔单抗可显著抑制此变化。结论英夫利昔单抗可以通过NF-κB信号通路来调节TNF-α等相关炎症因子含量,并间接影响TNF-α诱导的紧密连接蛋白的表达,从而改善大鼠肠黏膜功能,治疗大鼠IR。     

肿瘤坏死因子抑制剂在指征外自身免疫性疾病中的应用

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)介导的免疫反应在众多自身免疫性疾病的发病中均具有重要的作用。通过PubMed及中国知网(CNKI,2001-2009年)检索并综合统计,发现除了FDA批准的适应证外,TNF-α抑制剂在多种自身免疫性疾病中都有指征外应用,国外文献中有9个随机对照试验,国内文献只有依那西普治疗贝赫切特病(白塞病)的两篇病例报告。综合文献结果,提示英夫利昔单抗对贝赫切特病、系统性红斑狼疮、结节病治疗有效,不推荐应用于干燥综合征、新发巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛;依那西普对贝赫切特病有效,不推荐应用于干燥综合征、韦格纳肉芽肿和结节病。目前临床证据主要基于无对照的临床研究及个案报道,以上结论有待大规模随机对照试验进一步证实。     

A case of pyoderma gangrenosum with ulcerative colitis treated with combined approach: Infliximab and surgery

Pyoderma gangrenosum (PG) is an ulcerating noninfectious disease of the skin seen in 1–2% of patients with inflammatory bowel disease (IBD). The pathogenesis of PG has yet to be determined, but may be related to abnormal T cell responses and the production of TNF-α, a pathway also involved in IBD pathogenesis. Infliximab, a chimeric monoclonal antibody to TNF-α, is used to treat moderate to severe IBD and several case reports and studies suggest the efficacy of infliximab in the treatment of PG. The surgical approach to PG is reserved to a few selected cases. We report here the case of a patient with ulcerative colitis (UC) and PG localized on the left breast, treated with a simultaneous combined medical and surgical approach.     

肿瘤坏死因子-α拮抗剂用于结缔组织病相关肺动脉高压的治疗

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是结缔组织病（connec tivetissue disease，CTD）常见且严重的并发症之一，与特发性肺动脉高压相比较，其生存率更低。目前PAH的发病机制尚不明确，但有证据显示肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在结缔组织病和肺动脉高压发病过程中起重要作用，并且血清TNF-α升高与CTD-PAH的疾病进展相关。新开发的生物制剂（infliximab，etanercept，adalimumab）能够选择性阻断TNF-α，从而为PAH的治疗提供了新的机会。     

溃疡性结肠炎患者骨密度变化及其相关因素的研究

目的探讨溃疡性结肠炎（UC）患者骨密度（BMD）变化及其与血清中钙、磷、镁、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）的相关性。方法用定量CT（QCT）对入选的96例UC患者和100名健康人（对照组）进行BMD测定和相关实验室指标的检测。结果UC组50岁以上者BMD明显低于相应年龄对照组（P〈0.05）；重度UC患者血钙、磷、镁较对照组明显下降（P〈0.05）；BMD与VEGF（r=-0.425，P〈0.05）、TNF-α（r=-0.642，P〈0.05）、IL-6（r=-0.465，P〈0.05）呈负相关。结论UC患者可引起BMD降低而发生骨质疏松，与血钙、磷、镁、白蛋白等营养物质代谢紊乱、年龄、炎性细胞因子等密切有关。     

英夫利昔、沙利度胺对大鼠实验性结肠炎的治疗作用及其机制研究

炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的非特异性肠道炎症性疾病,传统治疗方法疗程长．疗效欠佳,容易反复发作。目的：观察并比较英夫利昔、沙利度胺对TNBS灌肠诱发的大鼠结肠炎治疗效果．并初步探讨两者治疗IBD的作用机制。方法：46只Sprague-Dawley大鼠随机分成正常对照组（n=10）、结肠炎组（n=12）、英夫利昔组（n=12）、沙利度胺组（n=12）,后三组给予TNBS／乙醇灌肠诱导大鼠结肠炎模型。造模后第1d,英夫利昔组、沙利度胺组分别给予英夫利昔腹腔注射5mg·kg-1．d～、沙利度胺管喂200mg．kg-．d～,连续7d后处死。行疾病活动指数（DAI）、大体形态损伤指数（CMDI）和组织损伤指数（TDI）评分;以Real．timePCR、蛋白质印迹法和免疫组化分别检测结肠组织TNF-d、VEGF、caspase-3mRNA和蛋白表达;TUNEL法检测结肠上皮细胞凋亡情况。结果：结肠炎组大鼠DAI、CMDI、TDI评分均显著高于正常对照组（P〈O．05）,TNF-a、VEGF、caspase-3mRNA和蛋白表达显著升高（P〈O．05）．结肠上皮细胞凋亡显著增加;给予英夫利昔或沙利度胺治疗后,上述指标均显著改善（P〈0．05）。结论：本实验成功构建了TNBS大鼠结肠炎模型,英夫利昔、沙利度胺对大鼠结肠炎均有明显的治疗效果,两者通过抑制TNF-a VEGF、caspase-3的表达,对IBD免疫、血管生成、凋亡过程起调节作用。     

CD40、TNF-α和caspase-3在大鼠结肠炎模型结肠组织中的表达

炎症性肠病(IBD)是一种涉及免疫、遗传、环境、感染等多种因素的复杂疾病,其确切病因和发病机制目前尚不清楚。目的:研究共刺激分子CD40、促炎细胞因子TNF-α和细胞凋亡效应酶caspase-3在大鼠结肠炎模型结肠组织中的表达变化,探讨这些因子在IBD中的作用。方法:50只健康雌性Sprague-Dawley大鼠随机分为TNBS结肠炎模型组(n=40)和对照组(n=10),于造模后第7 d、第14 d和第28 d分批处死,以实时PCR和免疫组化方法检测结肠组织中CD40、TNF-α和caspase-3的表达情况。结果:造模后第7 d、第14 d和第28 d,模型大鼠结肠组织中CD40、TNF-α mRNA和蛋白表达均高于对照组,除第28 d的CD40表达外,差异均有统计学意义(P0.05);造模后第7 d,模型大鼠结肠组织中caspase-3 mRNA和蛋白表达高于对照组,其后则低于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。结论:免疫异常、炎症介质和细胞凋亡可能在IBD的发病机制中起重要作用,为IBD的治疗提供了思路。     

Effect of infliximab on inflammatory bowel disease with Takayasu arteritis: case series and review of the literature

Takayasu arteritis (TA) and inflammatory bowel disease (IBD) are chronic inflammatory disorders. The mechanisms underlying these diseases are not precisely known, but tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is considered to have an important role in the pathophysiology of both TA and IBD. Simultaneous occurrence of both TA and IBD is rare. Our first case was a 42-year-old woman with TA and inflammatory bowel disease unclassified. The patient was refractory to treatment with an immunomodulator, and infliximab (IFX) was started. After starting IFX, clinical remission was achieved and maintained for 2 years. The second case was a 34-year-old woman with TA accompanied by Crohn’s disease. Because her abdominal symptoms relapsed despite treatment with an immunomodulator, IFX was started. Both diseases were well controlled for 2 years by scheduled maintenance therapy with IFX. Relapse of the TA required increased doses of IFX at shorter intervals, which relieved her symptoms. Overall, we identified nine cases for which IFX was effective, including our 2 cases. They may demonstrate the efficacy of IFX for IBD with TA and emphasize the role of TNF-α in the pathophysiology.     

Locally injected Infliximab ameliorates murine DSS colitis: Differences in serum and intestinal levels of drug between healthy and colitic mice

Background

Infliximab is effective in human and murine IBD, but its pharmacodynamic is still poorly known. The aim of this study was to assess the affinity of infliximab to murine TNF-α, its role in murine colitis when administered intra-rectally and its levels in the blood, gut mucosa and stool of healthy and sick mice.

Methods

An ELISA kit was built in order to assess the affinity of infliximab to human or murine-TNF-α. Human IgG were used as controls. DSS model of colitis on C57BL/6 mice was used to assess clinical efficacy of infliximab administered intravenously or by enema. Stool, serum and colon samples were collected to assess infliximab levels and histology for Rachmilewitz score.

Results

Infliximab showed a good affinity both for human-TNF-α and murine-TNF-α. In DSS colitic mice infliximab ameliorated the severity of colitis, regardless of the administration route. In comparison with colitic mice, healthy mice displayed higher serum and mucosal infliximab levels, while detectable levels of infliximab were found in faeces, particularly in colitic mice.

Conclusion

Our data support murine models to study infliximab pharmacokinetics and dynamics. Measurable levels of infliximab can be found at different concentrations in blood, intestinal mucosa and stool from healthy and sick mice, thus infliximab pharmacokinetics could have a major impact in human IBD.     

血清TNF-α IL-1β OPG与2型糖尿病合并冠心病的关系探讨

目的探讨肿瘤坏死因子α（ TNF-α）、白介素-1β（ IL-1β）、血清骨保护素（ OPG）与2型糖尿病合并冠心病的关系。方法入选健康个体（对照组）和2型糖尿病合并冠心病患者（冠心病组）各30例,用ELISA方法测定TNF-α、IL-1β、OPG,生化法测定血糖及糖化血红蛋白,并观察组间各指标的变化及相互关系。结果2型糖尿病合并冠心病组血清空腹血糖、糖化血红蛋白、OPG明显高于对照组（ P均＜0.01）, TNF-α、IL-1β高于对照组（ P均＜0.05）。 Spearman 相关分析显示, OPG与 TNF-α、IL-1β呈显著正相关（ P 均＜0.01）。结论血糖、糖化血红蛋白、TNF-α、IL-1β、OPG在2型糖尿病合并冠心病患者中明显增高,OPG与TNF-α、IL-1β改变有关。     

冠状动脉介入治疗对冠心病血浆高敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子α水平的影响

目的:通过测定冠心病(CHD)病人行冠状动脉介入(PCI)治疗前后血浆高敏C反应蛋白(hsCRP)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平的改变,探讨PCI对CHD病人炎症指标的影响。方法:连续入选PCI治疗单支病变的CHD病人80例(PCI组),30例经冠脉造影(CAG)证实冠状动脉正常的人作为非冠心病组。分别采用免疫浊度法和酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后hsCRP和TNF-α水平。结果:非冠心病组冠脉造影前后hsCRP、TNF-α水平无显著变化。与PCI前比较,PCI组术后血浆hsCRP[(1.49±0.45)μg/L比(1.97±0.52)μg/L]、TNF-α[(15.57±4.98)ng/ml比(19.87±5.24)ng/ml]水平明显升高(P均<0.01),且明显高于非冠心病组(P<0.01)。结论:冠脉介入治疗促进冠心病病人血浆高敏C反应蛋白及肿瘤坏死因子α水平的升高。     

不同冠状动脉病变程度冠心病患者ox-LDL、TNF-α含量变化

目的：探讨不同冠脉病变程度冠心病患者氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平变化及其相关性。方法：选择100例冠脉造影确诊为冠心病的患者（冠心病组）,分为：稳定型心绞痛（SAP）组（23例）、不稳定型心绞痛（UAP）组（48例）、急性心肌梗死（AMI）组（29例）;单支组（31例）、双支组（33例）、多支病变组（36例）;轻度狭窄组（27例）、中度狭窄组（31例）、重度狭窄组（42例）。选择同期体检无冠心病及严重器质性病变的中老年人30例为健康对照组。测定各组 TC、TG、HDL-C、LDL-C、ox-LDL及 TNF-α水平。结果：冠心病组患者血脂（除 HDL-C）和TNF-α水平均显著高于健康对照组（P＜0.05或＜0.01）,HDL-C显著低于健康对照组（P＜0.05）;UAP组、AMI组 ox-LDL、TNF-α水平显著高于 SAP 组、UAP 组（P 均＜0.05）;双支、多支病变组ox-LDL [（560.47±84.21）μg/L、（619.31±88.49）μg/L比（432.19±80.75）μg/L]、TNF-α[（10.06±2.78）ng/L、（11.14±2.74）ng/L比（9.01±2.75）ng/L]水平显著高于单支病变组（P＜0.05）,多支病变组高于双支病变组（P＜0.05）;中度、重度狭窄组ox-LDL [（531.33±68.12）μg/L、（610.62±93.43）μg/L比（459.43±53.36）μg/L]、TNF-α[（9.94±2.87）ng/L、（11.12±3.21）ng/L比（8.98±2.66） ng/L]水平显著高于轻度狭窄组（P＜0.05）,重度狭窄组显著高于中度狭窄组（P＜0.05）;Spearman相关分析显示,ox-LDL与TNF-α水平呈正相关（r＝0.83,P＜0.01）。结论：ox-LDL、TNF-α水平与冠心病患者病变严重程度具有密切相关性。