无菌原料药生产工艺验证过程的研究

目的:为无菌原料药企业开展无菌工艺验证提供参考。方法:根据国内、外期刊文献及企业培训资料,探讨无菌原料药生产工艺的验证过程。结果与结论:无菌原料药工艺模拟验证的内容和方法包括工艺模拟验证的原则、工艺模拟验证方法、模拟介质的选择、模拟介质的评估、工艺模拟验证验收标准、结果调查与再验证、环境监测、验证报告等;无菌工艺验证的其他关键因素包括空调净化系统(HVAC)的验证、高效过滤器检漏等。企业要保证其生产工艺完全符合要求,生产出符合标准的原料药,就必须进行无菌工艺验证。     

非无菌原料药生产设备的清洁验证

本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。     

无菌粉针工艺验证——培养基模拟灌装

目的：验证无菌粉针分装线的无菌保证水平的方法、取样方案和可接受标准。方法：以大豆酪蛋白粉状培养基代替无菌原粉,采用与日常生产相同设备、相同操作者、相同工艺、容器及密封材料和相同干预活动进行无菌分装程序。所有分装小瓶按照规定进行培养,对结果进行评估,以标识在实际的操作过程中药物生产潜在的污染性。结果：所有分装小瓶无茵率为100％。结论：根据培养基模拟灌装结果,全面论证了我厂无菌分装工艺、分装环境、分装设备以及洁净室操作人员的无菌操作技术。     

无菌原料药生产车间洁净区工艺布局的探讨

对于制药企业而言,很多新建、改建的项目都免不了要涉及到洁净区的平面及生产工艺布局,这是很多项目的重要部分之一。因为它直接影响到工程的验收、GMP认证检查及产品的质量。对于无菌原料药生产车间来讲,合理的洁净区布局显得尤为重要。洁净区的平面布局最根本的依据就是GMP,按照GMP的要求,洁净区的平面布局要与生产工艺流程相适宜,那么各房间的洁净度级别自然根据工艺流程和GMP的要求而     

头孢地尼原料药的无菌检查方法学验证

目的：建立头孢地尼原料药无菌检查的方法。方法：采用薄膜过滤加酶法对供试品进行无菌检查。结果：头孢地尼原料药具有较强的抑菌活性,对不同验证菌株的敏感性具显著不同。结论：运用薄膜过滤加酶法能有效地去除其抑菌活性,并通过验证试验保证无菌检查方法的可靠性。     

注射剂车间无菌灌装的验证方法

以无菌试验用培养基作为活性物模拟整个生产工艺的试验,探讨对注射剂车间无菌生产过程(无菌配液、灌装过程)验证的方法,证实无菌灌装试验是用以评价无菌保证水平的重要依据,是对无菌生产工艺进行在线验证的重要手段.     

无菌生产工艺验证——培养基灌装试验

介绍培养基灌装模拟试验法用于无菌生产工艺的验证，涉及培养基的选择，试验频率，灌装数量，环境监控，合格标准和质量评价等具体要素，以及发现偏差后的查究方法和纠偏措施。     

水痘减毒活疫苗的无菌生产工艺验证

 目的  通过培养基模拟灌装试验,验证水痘减毒活疫苗（水痘疫苗）无菌生产工艺的有效性。方法  模拟水痘疫苗的无菌灌装工艺,对胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB）按0.6 ml/瓶进行模拟灌装,对灌装后小瓶进行培养,根据小瓶内培养基的污染情况,评估现行水痘疫苗无菌生产工艺的有效性。结果  3次TSB模拟灌装试验的灌装批量分别为10 160、10 181和10 175瓶,经20～25 ℃和30～35 ℃先后培养后,均未出现TSB污染。在水痘疫苗生产区域的各监测点,≥0.5 μm悬浮粒子均≤70粒/m3,≥5.0 μm悬浮粒子均为0;沉降菌和表面微生物的菌落计数均为0;培养基灵敏度检查和微生物挑战试验均合格。结论  水痘疫苗的无菌生产工艺符合药品生产质量管理规范的要求,可确保产品的无菌性。     

无菌过滤器的验证

无菌过滤是对热敏性物料用机械方法进行灭(除)菌的一种工艺,目的是使过滤后的物料中微生物(大于0.2μm)的出现概率<10~(-6)。由于过滤介质本身在其制造的过程中存在不均匀性,物料的化学腐蚀作用及过滤结构中的缺陷等原因,无菌过滤工艺是脆弱的。因而过滤工艺的验证首先对造成脆弱的诸因素加以研究,再确定应加以控制的参数     

乳糖在非最终灭菌原料药无菌工艺模拟试验中的应用

目的 优选乳糖浓度替代TSB用于非最终灭菌原料药无菌工艺模拟灌装液态段的培养基。方法 根据乳糖的特性及车间非最终灭菌的无菌原料药生产工艺,考察不同浓度乳糖溶液的促生长能力,筛选出合适的乳糖浓度进行方法学验证,并采用该最适浓度乳糖溶液代替TSB培养基做无菌原料药结晶生产线液体介质模拟灌装试验。结果 5%和7%乳糖均可以作为培养基模拟灌装介质。从清洗角度来考虑,优选低浓度溶液。结论 5%乳糖溶液代替3%TSB溶液可作为非最终灭菌原料药无菌工艺模拟灌装液态段的培养基。     

失效模式和影响分析在原料药工艺验证中的应用

目的探索风险管理工具在原料药工艺验证中的应用,使用失效模式和影响分析(failure mode and effects analysis,FMEA)评估关键工艺参数,降低验证风险。方法将FMEA应用于原料药的工艺验证,根据风险优先数(risk priority number,RPN)值的大小,确定关键工艺参数和风险控制措施。结果通过实施和跟踪工艺操作控制措施,再次计算RPN值,较验证前减小,降低发生工艺偏差的风险。结论质量风险管理应用于原料药工艺验证,可有效地提高针对性,降低生产质量的系统风险,将有利于日常商业化生产的平稳运行,提高生产效率。     

药用化工原料监管政策的研究

目的探讨药用化工原料的监管政策。方法对比研究国内外原料药监管政策以及分析我国原料药的生产现状。结果与结论应通过法律法规的完善、国际间的政府合作、提高技术准入标准等手段,加强对药用化工原料的监管。     

原料药中基因毒性杂质控制的研究进展

目的介绍原料药(active pharmaceutical ingredient,API)中基因毒性杂质控制的法规要求、评估方法和控制方法。方法通过学习欧美法规发展历史,理解国际高端市场对基因毒性杂质控制的监管期望,提出原料药中基因毒性杂质风险评估方法。结果与结论企业基于半定量评估,结合清除研究数据,建立科学的控制策略,使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质风险得到明确鉴别和控制,是达到监管期望的有效途径。     

无菌工艺模拟试验中存在的问题与对策

目的：了解企业在无菌工艺模拟试验中存在的问题,把握《无菌工艺模拟试验指南》技术要求,促进企业规范开展无菌工艺模拟试验,提高无菌药品的无菌保障水平。方法：统计分析2016-2018年山东省药品GMP认证中无菌工艺模拟试验开展情况,对缺陷项目进行分类归纳,并结合《无菌工艺模拟试验指南》的要求提出解决对策。结果：无菌工艺模拟试验中的问题集中在培养与观察、最差条件选择、干预设计、记录、模拟介质评价、人员培训与操作6个方面。结论：建议企业关注灌装产品的培养与观察、合理设计最差条件和干预、充分评价模拟介质、重视人员培训与操作,确保规范开展无菌工艺模拟试验。     

呋喃西林溶液的无菌检查方法验证

目的:建立合理的无菌呋喃西林溶液无菌检查方法并进行方法验证。方法:按《中国药典》2005年版附录要求进行试验,通过薄膜过滤法消除无菌呋喃西林溶液中呋喃西林和苯甲酸钠较强的抑菌性,进行方法验证试验并建立无菌呋喃西林溶液无菌检查方法。结果:方法验证试验结果证明此方法适用于无菌呋喃西林溶液的无菌检查。结论:该方法简便易行,结果准确。     

臭氧在医药工业获得无菌生产环境中的应用研究

臭氧消毒作为对无菌生产区的细菌和微生物进行有效控制的消毒方法,与甲醛熏蒸消毒、紫外线消毒等方式相比,不存在二次污染物,不存在死角,对各种细菌和杂菌有较好的杀灭能力,为无菌生产环境的获得提供了一定的保证。     

无菌制剂生产环境甲醛熏蒸灭菌的验证

目的:探讨无菌制剂生产环境甲醛熏蒸灭菌的验证方法。方法:对一定量甲醛气体在不同灭菌时间的环境取样进行无菌测定,且在不同时间排风后测定甲醛浓度以确定甲醛熏蒸最佳灭菌时间及排风时间。结果:最终确定了甲醛熏蒸灭菌在≥12 h时,灭菌效果最好;排风≥5h对人身健康及产品安全最佳。结论:上述甲醛熏蒸时间及排风时间仅适用于本企业粉针车间,因各制药企业空调等设备系统不尽相同,可以采用本文提示的方法进行验证后确定具体时间。     

臭氧灭菌技术在药厂10万级洁净区的应用研究

目的建立合适的药厂洁净区灭菌方法。方法比较传统灭菌方法和臭氧灭菌之间的优缺点,并检测洁净区臭氧浓度,验证臭氧灭菌效果。结果臭氧灭菌技术可以应用于药厂洁净区灭菌。结论臭氧灭菌技术的广泛应用具有良好前景。