重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗难治性成人斯蒂尔病一例

成人斯蒂尔病(adult-onset Still's disease,AOSD)是类风湿关节炎(dleumatoid anthritis,RA)的一个特殊亚型,一般来说患者对糖皮质激素的治疗相对敏感和有效,预后相对良好.但是有少数的患者用多种慢作用抗风湿药治疗无效,需要用大剂量的激素长期治疗,撤药困难,最终导致严重感染或呼吸窘迫等严重的结局.本文报告用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白(益赛普,上海中信国健药业生产)成功治疗1例难治性AOSD患者.     

重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗老年类风湿关节炎26例疗效

注射用重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[商品名：益赛普(Etanercept,ETA)]是人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体p75的膜外区与IgG的Fc段构建的融合蛋白,可特异性地阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用[1].本文对照观察ETA治疗活动性老年类风湿关节炎(RA)疗效,以探讨老年RA的最佳治疗方案.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎出现巩膜炎一例

患者女,51岁.2007年7月出现全身大小关节肿痛,初为双足跖趾关节,后累及双手腕、掌指、指间、肩、肘、膝关节等,伴晨僵,持续约2 h,当地医院查类风湿因子(RF)(+),拟诊"类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)",予泼尼松5 mg,每日2次口服,甲氨蝶呤(MTX)10 mg,每周1次口服,关节疼痛未改善,曾先后加用雷公藤多苷、复方环磷酰胺、米诺环素、来氟米特等治疗.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白致狼疮样综合征一例

随着重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体-抗体融合蛋白(益赛普)使用的不断增加,诸多不良反应相继被发现,但致狼疮样综合征的报道较少,本文报告1例,以期引起临床医师的关注.     

重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗老年糖尿病周围神经病变的疗效

目的探讨重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rh TNFR-Fc)对老年糖尿病周围神经病变(DPN)的效果。方法选取老年DPN患者60例,随机分成对照组与治疗组,两组均采取降糖药物降低血糖,对照组以硫辛酸液作为主要注射药品(每天静脉注射1次,剂量0.6 mg),4 w为1个疗程,治疗组在此基础上,注射rh TNFR-Fc,注射2次/w,25 mg/次,连续注入5次,共观察4 w,临床症状的评测采用多伦多临床评分系统(TCSS),观察两者治疗前后TCSS评分的变化;用酶联免疫吸附法检测rh TNFR-Fc治疗前后DPN患者血清肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。结果两组治疗后TNF-α水平明显下降,TCSS评分明显改善(均P<0.05)。治疗组改善情况明显优于对照组(P<0.05)。结论 rhTNFR-Fc对老年DPN患者的治疗有效。     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗伴特殊皮疹的赖特综合征一例

患者女,45岁.以"多关节肿痛、发热2个月余伴皮疹1个月"于2008年8月收住我科.患者2个月前无明显诱因出现双眼烧灼感、发痒、发红及分泌物增多,当地诊断"虹膜炎".眼科局部治疗1周好转.随即出现部分双手近端指间、双手掌指、右腕、双肘、双膝及双踝关节肿胀疼痛,夜间可痛醒.双手握拳不能、双上肢平举困难、上举不能.右肘关节肿胀畸形、屈曲呈70°.     

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白致肝损伤1例报告

<正>注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是我国研发的单克隆抗体药物。它竞争性地与TNFα结合,阻碍TNFα与细胞表面TNFα受体结合,从而降低了TNFα的生物学活性~([1-2])。该药物主要被用于强直性脊柱炎的治疗,其常见的不良反应为注射部位的肿胀、疼痛、瘙痒、红斑等,但也可导致感染、腹痛、咳嗽、眩晕及肝酶升高等少见不良反应~([3])。近期本科收治1例该药物所致肝损伤患者,具体报告如下。1病例资料患者男性,22岁,因"发现肝功能异常2个月余,纳差1周"于2018年8月14日入昆山市第一人民院。既往史:强直性脊柱     

髋关节腔内注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎髋关节受累一例

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种以骶髂关节炎、肌腱端炎和脊柱炎为特点的慢性炎症性进行性疾病,严重者可发生脊柱强直和关节强直.25%AS患者累及髋关节,髋关节受累是本病致残最关键的病变.目前对于AS髋关节病变的治疗尚缺乏有效手段.肿瘤坏死因子(TNF)-α是炎症级联反应中重要的促炎症细胞因子之一,目前研究已证实TNF-α在AS发病机制中发挥重要作用.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤短期治疗银屑病关节炎15例临床观察

目的探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（recombinant human tumor necrosis factor-α receptorⅡ：IgG Fc fusion protein for injection,rhTNFR：Fc）联合甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）短期治疗银屑病关节炎（psoriaticarthritis,PsA）的疗效与安全性。方法对入院前传统治疗方案（非甾体类消炎药联合甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂）治疗3个月以上疗效欠佳的15例患者,入院后给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普,etanercept）25mg,2次/周,皮下注射,同时给予甲氨蝶呤7.5～15mg,1次/周,12周后停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,观察患者治疗前后的临床症状、炎性实验室指标的改善情况及药物安全性。结果15例患者关节压痛数、关节肿胀数、银屑病面积和严重度指数（psoriasis area and severity index,PASI）均明显降低,同时血沉及C反应蛋白亦明显下降,且与治疗前相比差异具有统计学意义。1例患者出现注射部位皮肤片状红肿及瘙痒,未予特殊处理后消失,其余患者均未出现明显不良反应。结论重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤短期治疗银屑病关节炎有效、安全、可行。     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心双盲随机对照临床研究

目的 评价重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc)治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的临床疗效和安全性.方法 本研究前6周为随机、双盲、安慰剂对照临床试验,后6周为开放研究.143例活动性AS患者随机接受6周的每周2次rhTNFR:Fc(25 mg)或安慰剂皮下注射,主要疗效指标为达到ASAS20的患者比例,次要疗效指标包括达到临床显效的患者比例,与基线值相比Bath AS疾病活动指数、Bath AS功能指数、Bath AS测量指数、脊柱痛、夜间痛、脊柱炎症、患者总体评估指数、肌腱端指数、关节肿胀指数改善的状况.结果 rhTNFR:Fc治疗可使患者获得显著改善,6周时68%患者达到治疗反应,而安慰剂组仅28%(P＜0.001);其他各项疗效指标在治疗组也有明显的改善.rhTNFR:Fc耐受性好,最常见的治疗相关的不良反应为注射部位皮肤反应.结论 rhTNFR:Fc的安全性和耐受性好,能迅速减轻AS的症状和体征,控制AS患者的病情活动.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究

目的研究注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[rhTNFR：Fc,益赛普,（etanercept）]对活动性类风湿关节炎（RA）患者的疗效及安全性.方法238例患者随机分为试验组和对照组.试验组每周1次口服空白模拟甲氨蝶呤（MTX）,同时接受rhTNFR：Fc皮下注射治疗,每周2次,每次25 mg;对照组每周1次口服定量MTX（每周7.5 mg起,8周内增至15 mg）,同时每周2次皮下注射空白模拟rhTNFR：Fc.疗程24周.疗效评价采用美国风湿病学会（ACR）疗效评定标准.结果治疗2周后,rhTNFR：Fc组ACR20有效率为35.59%,MTX组为22.50%,组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）.治疗8周后,rhTNFR：Fc组和MTX组的ACR20、ACR50和ACR70组间比较差异均有统计学意义（（P＜0.05）.治疗12周后,rhTNFR：Fc组ACR20有效率为66.10%,MTX组是51.67%,两组间比较差异有统计学意义（（P＜0.05）.治疗24周后,rhTNFR：Fc组ACR20有效率为75.42%,且ACR70有效率优于MTX组（（P＜0.05）,显示rhTNFR：Fc疗效强于MTX.两组药物之间总的不良反应发生率差异无统计学意义.结论rhTNFR：Fc用于治疗中、重度RA具有良好的安全性和显著的疗效;在前12周治疗期间,rhTNFR：Fc较MTX起效快、效果更明显.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体治疗类风湿关节炎40例临床观察

目的探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体治疗类风湿关节炎的临床效果。方法 80例类风湿关节炎患者,分为两组各40例,对照组选用甲氨蝶呤,观察组应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白,观察两组疗效。结果两组相比观察组疗效优于对照组有显著统计学意义（χ2=8.89 P〈0.05）,且起效快。结论重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体具有良好的安全性,因此比甲氨蝶呤起效快、效果更明显,值得临床应用。     

英夫利西单抗治疗难治性成人斯蒂尔病一例

患者女,47岁.因"反复发热1个月伴皮疹、关节痛"入院,患者1个月前出现发热,最高39 ℃,伴有反复皮疹,广泛分布于颜面、躯干、四肢,与发热有关,有四肢关节疼痛,无肿胀,曾于当地医院抗感染治疗效果不佳,行骨髓检查,查抗核抗体(ANA)及抗双链DNA(dsDNA)抗体阴性,请我院会诊后拟诊为"成人斯蒂尔病(AOSD)",予以甲泼尼龙80 mg/d治疗2周,同时予以对症支持治疗,患者体温峰值有下降,仍有反复皮疹以及关节痛,转入我院.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺功能的影响

目的探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）对大鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型肺功能的影响。方法48只大鼠随机分为正常对照组、COPD组、rhTNFR：Fc干预组（简称干预组）及假干预组。单纯吸烟法建立COPD模型，干预组皮下注射rhTNFR：Fc进行干预，假干预组皮下注射空白模拟制剂。酶联免疫吸附法（ELISA）测定各组血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的肿瘤坏死因子α（TNF—α）浓度。肺组织切片行苏木精一伊红染色观察形态学改变，定量测定肺平均内衬间隔和平均肺泡数，用小动物肺功能仪测定系统测定肺功能。结果COPD组0．3秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV。／FVC）和呼气峰流速（PEF）[（65．1±8．4）％和（18．801．6）ml／s]显著低于正常对照组[（85．6±5．9）％和（47．2±7．3）mt／s]和干预组[（77．7±2．7）％和（38．2±3．3）mL／s]，假干预组FEV。／FVC和PEF[（65．4±9．8）％和（19．0-1-1．9）mL／s]显著低于干预组。COPD组血清中TNF-α浓度[（118±34）ng／L]显著高于正常组[（74±16）ng／L]和干预组[（79±14）ng／L]，假干预组血清中TNF—α浓度[（120±39）ng／L]显著高于干预组；COPD组BALF中TNF—α浓度[（155±28）ng／L]显著高于正常对照组[（79±28）ng／L]。COPD组肺平均内衬间隔[（77±29）×10^-6m／个]显著高于正常对照组[（44±7）×10^-6m／个]，其平均肺泡数[（232±97）×10^6个／m^2]显著低于正常对照组[（393±24）×10^6个／m^2]和干预组[（379±33）×10^6个／m^2]。假干预组平均肺泡数[（213±99）×10^6个／m^2]显著低于干预组[（379±33）×10^6个／m^2]。COPD组＋假干预组血清和BALF中TNF—α浓度与PEF和FEV。／FVC均呈显著负相关。结论TNF—α与吸烟大鼠的COPD形成有关，并影响其肺功能；rhTNFR：Fc对延缓肺功能损害具有一定的作用。     

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎磁共振影像对比研究

目的采用磁共振成像(MRI)评价临床活动性类风湿关节炎(RA)患者对注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤的疗效。方法收集2008年10月至2010年4月北京协和医院、北京大学第一医院及白求恩国际和平医院收治的28例临床高度活动[28处关节疾病活动度评估(DAS28)≥5.1]的RA患者,所有患者均接受了为期52周的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg每周2次皮下注射联合甲氨蝶呤治疗。过程中定期评价临床疾病活动度。在试验基线期及进行至24周及52周时应用改良Sharp评分(vd HSS)评价双手X线平片;应用RAMRIS评分方法评价患者基线期及第52周时双手及腕关节MRI改变,包括滑膜炎、骨水肿及骨侵蚀3项指标。根据基线期MRI骨侵蚀评分除以病程(年)获得粗略基线骨侵蚀年进展速率,并与试验52周期间骨侵蚀改变进行比较。结果试验进行至52周时,基于28关节的平均肿胀关节数、压痛关节数及DAS28-ESR出现显著下降(P0.001)。分别有24例及23例患者的RAMRIS滑膜炎及骨水肿评分得到改善;所有患者的MRI下骨侵蚀均出现了进展。进一步分析显示,MRI骨侵蚀与时间加权疾病活动度间存在弱相关(rs=0.39,P=0.046)。经过治疗,全部6例短病程RA的MRI骨侵蚀年进展速率从基线时的70.72±28.38降至8.00±4.15(P=0.004);而26例长病程患者中仅有8例出现骨侵蚀速率下降。结论注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗能够改善大多数RA患者MRI下滑膜炎及骨水肿的作用,治疗病程小于2年的患者能够更为有效地减慢骨侵蚀的进展速度。     

重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合缺血后适应减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

目的研究重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白、缺血后适应及其合用对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法48只SD大鼠随机分为四组,四组大鼠均采取开胸结扎冠状动脉前降支1h再灌注6h,建立缺血再灌注动物模型,对照组不予任何处理;重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白组在缺血后30min静脉给予重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白溶液2mL/kg(1g/L);缺血后适应组在再灌注开始瞬间实施再灌注10s、缺血10s,共3个循环;联合治疗组缺血后30min静脉给予重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白溶液2mL/kg(1g/L),再灌注开始瞬间实施再灌注10s、缺血10s,共3个循环。检测再灌注不同时间点血浆肿瘤坏死因子α活性的变化,测定再灌注末血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶的活性、缺血和梗死面积、缺血区心肌Caspase-3、Bcl-2的活性和细胞凋亡。结果重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白组、缺血后适应组、联合治疗组较对照组血浆乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、肿瘤坏死因子α(再灌注后30min、1h、3h及6h)活性、梗死面积、凋亡指数和Caspase-3活性均有明显降低(P<0.01),Bcl-2活性明显增加(P<0.01...     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对炎性关节炎患者关节置换术后恢复的影响

目的 探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc)对炎性关节炎患者关节置换术后恢复的影响.方法 回顾分析67例应用rhTNFR:Fc或传统改变病情抗风湿药(DMARDs)治疗的炎性关节炎患者行关节置换术后伤口感染发生例数、伤口愈合时间、炎症期时间(体温≥37.5 ℃)及抗生素应用时间.根据所应用药物分为rhTNFR:Fc组和传统DMARDs组.其中,rhTNFR:Fc组单用rhTNFR:Fc或rhTNFR:Fc联合传统DMARDs;传统DMARDs组单用或联合应用2种或2种以上传统DMARDs.统计学处理根据数据类型选择t检验或非参数检验.结果 67例患者中,rhTNFR:Fc组18例,传统DMARDs组49例.rhTNFR:Fc组1例出现伤口感染,传统DMARDs组0例,差异无统计学意义(P＞0.05).rhTNFR:Fc组炎症期时间为(4±3) d,传统DMARDs组为(3±3)d,差异无统计学意义(P＞0.05).rhTNFR:Fc组伤口愈合时间为(14.0±3.1)d,传统DMARDs组为(14.7±2.9)d,差异无统计学意义(P＞0.05).rhTNFR:Fc组术后抗生素应用时间为(14.8±9.3)d,传统DMARDs组为(10.3±2.7)d,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 炎性关节炎患者围手术期应用rhTNFR:Fc不增加关节置换术后伤口感染发生率,不延长伤口愈合时间及炎症期时间.

Abstract：

Objective To investigate the affect of rhTNFR:Fc on the postoperative recovery of patients with inflammatory arthritis after arthroplasty. Methods Patients with inflammatory arthritis undergoing arthroplasty were included and divided into rhTNFR:Fc group (rhTNFR:Fc only or combined with conven-tional DMARDs) and conventional DMARDs group (monotherapy with or combination of conventional DMARDs). We retrospectively analyzed the incidence of postoperative infection, wound healing time, the febrile period (body temperature ≥37.5 ℃) and the duration of antibiotics treatment after arthroplasty. x2 test and t test were used for statistical analysis. Results Sixty-seven patients were included, 18 in the rhTNFR: Fc group and 49 in the conventional DMARDs group. One postoperative infection occurred in rhTNFR :Fc group but none in the DMARDs group. There was no significant difference by Fisher's exact test (P＞0.05). The febrile duration was (4±3) days in the rhTNFR :Fc group and (3±3) days in the conventional DMARDs group, the difference was not statistically significant (P＞0.05). The wound healing time was (14.0±3.1) days in the rhTNFR :Fc group and (14.7±2.9) days in the conventional DMARDs group, which was not statistically different(P＞0.05). The duration of antibiotics treatment after operation was (14.8±9.3) days in the rhTNFR: Fc group and (10.3±2.7) days in the conventional DMARDs group, the difference was statistically significant (P＜0.05). Conclusion Using rhTNFR:Fc during perioperative period in patients with inflammatory arthritis does not increase the risk of infectious complications or extending wound healing time and the febrile duration.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对肺间质病变大鼠TGF-β1表达的影响

目的 观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc,益赛普)对博来霉索(BLM)-A5所致肺间质病变大鼠转化生长因子(TGF)-β1表达的影响.方法 SD雄性大鼠45只,随机分为对照组、模型组和rhTNFR-Fc治疗组(治疗组),每组15只.各组动物于第7、14、28天随机处死5只,取肺组织进行苏木素-伊红(HE)和Masson染色,用免疫组织化学法检测肺组织TGF-β1的表达水平.结果 对照组未见明显胶原沉积、炎症及纤维化改变,治疗组各时期肺泡炎和肺纤维化程度均较模型组轻,差异有统计学意义(P<0.01).模型组各时期TGF-β1的表达较对照组增加,差异有统计学意义(P<0.01);治疗组第7、14天TGF-β1的表达较对照组增加,差异有统计学意义(P<0.01),第28天稍高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05).治疗组第7天比模型组减低,差异有统计学意义(P<0.05),第14、28天比模型组减低差异有统计学意义(P<0.01).结论 rhTNFR-Fc能减轻BLM-A5诱导的大鼠肺泡炎和肺纤维化,可能与抑制肺组织TGF-β1表达有关.     

不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效比较

目的观察短期不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子（TNF）受体—抗体融合蛋白（rhTNFR-Fc）治疗我国强直性脊柱炎（AS）患者，并比较其不同的临床疗效。方法20例患者随机分成2组，分别给予25mg，1次/3d和50mg，1次/7d，连续给药8次，在不同时间点评价ASAS20、ASAS50、BASDA150等指标。结果两组在第1、4、8次给药及停药后20dASAS20、ASAS50、BASDA150差异无统计学意义（P〉0．05）；在总剂量相同（200mg）但是不同用药间隔情况下，25mg组患者与50mg组相比，达到ASAS20、ASAS50、BASDA150改善的例数差异也无统计学意义。其他指标在不同时间点差异均无统计学意义。结论rhTNFR—Fc两种剂量不同时间间隔治疗我国AS患者时，见效时间、疗效维持时间上差异无统计学意义；同时，总剂量相同时，两种剂量不同时间间隔用药差异也无统计学意义，但50mg，1次/7d给药更方便，可增加患者的依从性。