氯吡格雷合成路线图解

氯吡格雷 ( clopidogrel,1 ) ,化学名为 ( S) - α- ( 2 -氯苯基 ) - 6,7-二氢噻吩并 [3,2 - c]吡啶 - 5 ( 4 H)乙酸甲酯 ,系一种抗血小板聚集药 ,由法国山诺菲( Sanofi)公司研制 ,临床用其硫酸盐 ,商品名为Plavix。本品可抑制 ADP诱导的血小板聚集 ,作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定 ( ticlopidine) ,且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。1的合成路线国外报道很多 ,以起始原料分类可归纳为两条 (图 1 ) :　　 1 )以 2 - ( 2 -噻吩基 )乙胺 ( 3)为原料 ,经与甲醛缩合并在…     

不对称氢化、氢转移反应制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯：(S)-氯吡格雷关键中间体的不对称合成

目的 用不对称氢化、氢转移方法制备合成(S)-氯吡格雷的关键中间体——(R)-邻氯扁桃酸甲酯。方法 以α-邻氯扁桃酮酸甲酯为起始原料,分别用不对称氢化和氢转移方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯。结果与结论 使用不对称氢化方法制备(R)-邻氯扁桃酸甲酯,对映选择性为64.8% ,用氢转移方法,优化催化条件后目标产物的ee值高达92.6%,从而为(S)-氯吡格雷的不对称合成奠定了基础。     

(+)-氯吡格雷的合成工艺改进

目的改进抗血栓药物氯吡格雷硫酸氢盐的合成工艺。方法以(±)-邻氯苯甘氨酸为原料,经拆分、酯化,得到( )-邻氯苯甘氨酸甲酯,再与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯经SN2取代,生成α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯,后者在甲醛存在下环合制得( )-氯吡格雷游离碱,最后与硫酸成盐,经重结晶得目标产物氯吡格雷硫酸氢盐。结果与结论以26.9%的收率合成了目标产物,较大幅度地降低了生产成本,优化了反应条件,简化了后处理过程,适合于工业化生产。     

氯吡格雷的合成路线研究

心脑血管血栓性疾病是一种常见疾病,抗血小板药物可以有效预防和治疗血栓性疾病,氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物。本文简要综述氯吡格雷的一些合成方法,并进行对比分析和简单评价。     

氯吡格雷硫酸氢盐的合成

(R)-邻氯扁桃酸经甲酯化、苯磺酰化得到(R)-2-苯磺酰氧基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,再与4,5,6,7.四氢噻吩并-[3,2-c]吡啶盐酸盐经亲核取代反应制得氯吡格雷硫酸氢盐,总收率约83%.     

硫酸氢氯吡格雷杂质D的合成

目的 合成硫酸氢氯吡格雷杂质D。方法 以右旋邻氯苯甘氨酸为原料,经过氨基保护、与(R)-2-氯扁桃酸甲酯成酯、脱保护后得到(2R)-(2-氯苯基)-[(2S)-(2-氯苯基)-(2-氨基)乙酸酯基]乙酸甲酯,再与2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应后,经成盐、环合反应得到硫酸氢氯吡格雷杂质D。结果 设计合成杂质D路线总收率为54%,杂质D纯度在99.0%以上。结论 合成杂质D产品纯度较高,可用作硫酸氢氯吡格雷杂质研究对照品。     

硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成

3-噻吩甲醛与硝基甲烷经缩合、KBH_4 还原、与甲醛缩合、环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶,然后与α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应,得到硫酸氢氯吡格雷的位置异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶基-6(7H)-乙酸甲酯盐酸盐,可作为前者质量研究的参照物.     

噻氯吡定和氯吡格雷的药理学特性与临床应用评价

目的 :为临床合理使用噻氯吡定和氯吡格雷提供参考。方法 :通过查阅文献 ,对噻氯吡定和氯吡格雷的作用机制、药代动力学、不良反应 (ADR)、药物相互作用和临床研究进行分析和讨论。结果与结论 :由于噻氯吡定和氯吡格雷的结构类似 ,作用模式类似 ,因此它们存在类似的药理作用和ADR。噻氯吡定和氯吡格雷为有效的抗血小板药 ,能有效预防患血管疾病者的中风、心肌梗死和血管性死亡。但在使用时一定要警惕其严重ADR。     

氯吡格雷中间体α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯合成工艺的优化

目的:探讨合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的工艺优化。方法:以邻氯扁桃酸甲酯为原料、二氯亚砜为氯化试剂合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯;设计正交试验,以邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜投料比、反应温度、反应时间为因素,以产率为指标优化合成工艺条件,并进行验证试验。结果:确定了最佳反应条件即邻氯扁桃酸甲酯与二氯亚砜投料比为2∶3,反应时间为1h,反应温度40℃;以此条件合成产品收率≥92%,纯度≥99%。结论:所得合成工艺条件适用于合成α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。     

氯吡格雷药物基因组学研究进展

氯吡格雷通过抑制血小板可以有效预防动脉血栓及PCI术后患者心脑血管事件的发生,然而由于不同个体对于氯吡格雷的反应具有较大差异性,仍有部分患者发生心血管事件,众多响氯吡格雷疗效的因素中,其中基因多态性发挥着重要作用。     

吉美嘧啶及其关键中间体的制备

目的经过工艺改进摸索精制吉美嘧啶及其关键中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1 H)吡啶酮的方法。方法以丙二腈、原乙酸三甲酯及1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料,经过缩合、闭环、氯代及水解等一系列反应,制备替吉奥有效成分吉美嘧啶。结果精制后的中间体纯度在99.8%以上,单杂控制在0.1%以下。结论用精制后的中间体制备出吉美嘧啶,纯度在99.9%以上,总收率45%。此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产。     

波立维联合拜阿司匹林治疗不稳定型心绞痛临床研究

目的探讨波立维联合拜阿司匹林治疗不稳定型心绞痛（UPA）的疗效和安全性。方法将UPA患者随机分为治疗组75例和对照组73例,治疗组用波立维75mg,1日1次,共7天,拜阿司匹林100mg,1日1次,共7天;对照组用安慰剂,1日1次,连续7天,拜阿司匹林100mg,1日1次,共7天。结果治疗组总有效率为94．7％,对照组为79．4％,两组疗效差异有显著性（P〈0．05）。结论治疗组较对照组起效快,作用强,效果好,安全性高。     

硫酸氢氯吡格雷片在中国健康人体的生物等效性研究简

目的：评价受试制剂硫酸氢氯吡格雷片（爱普瑞乐）与参比制剂硫酸氢氯吡格雷片（波立维）在中国健康人体中的生物等效性。方法：健康受试者双周期交叉空腹口服硫酸氢氯吡格雷片受试制剂和波立维片参比制剂75mg,用LC—Ms／MS法测定氯吡格雷的羧酸代谢物氯吡格雷酸的血药浓度;用DAS2．0软件进行数据处理,分析氯吡格雷酸人体药代动力学特征,来间接反应氯吡格雷的药代特征及生物等效性。结果：氯吡格雷的代谢物氯吡格雷酸的受试制剂与参比制剂的Cmax分别为（1351．1±654．9）、（1184．6±607．7）ng／mL,AUC0-24h分别为（2642．0±1093．8）、（2780．6±1283．1）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（2867．8±1238．9）、（3003．3±1291．2）ng·h·mL-1,t1／2分别为（3．81±2．54）、（4．62±2．88）h,tmax分别为（0．80±0．32）、（0．95±0．63）h,受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为（101．4±34．8）％。结论：本检测方法具有准确、灵敏、快速、简便等特点,适合人血浆中氯吡格雷酸浓度测定。AUC和Cmax经对数转换后进行多因素方差分析及双单侧t检验,tmax经非参数检验,结果显示两种制剂生物等效。     

4-(2-甲胺基)乙氧基苄胺合成

目的合成4-(2-甲胺基)乙氧基苄胺,以降低生产成本。方法以N,N-二甲基乙醇胺为原料,经氯化、醚化、肟化、氢化反应得到目标化合物。结果成功得到目标化合物,经核磁共振氢谱确证结构正确。结论该方法三步反应总收率65.6%,且反应条件温和,原料廉价易得,适合工业化生产。     

HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量的不确定度评定

目的：建立HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量不确定度的评定方法。方法：通过建立HPLC法测定含量的数学模型,分析影响不确定度的因素,并对各个不确定度分量进行评估。结果：硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量测定的合成不确定度为0.5%;扩展不确定度为1.0%;测定结果为（101.0±1.0）%。结论：该法可用于HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷含量的不确定度评估。     

波立维联合阿司匹林肠溶片治疗非ST段抬高型心肌梗死的疗效观察

目的观察硫酸氯吡格雷(波立维)联合阿司匹林肠溶片治疗非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的临床疗效。方法 NSTEMI患者180例随机分为观察组和对照组各90例。对照组在常规治疗基础上给予波立维治疗;观察组在对照组治疗基础上加服阿司匹林肠溶片。2组疗程均为8周。观察比较2组的临床疗效和心脏不良事件。结果观察组总有效率为94.4%高于对照组的81.1%,心脏不良事件发生率为0低于对照组的7.8%,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论波立维联合阿死匹林肠溶片治疗NSTEMI,临床效果显著,不良反应小,安全可靠。     

GC法测定（1R，2R）-（-）-1，2-环己二胺中S，S对映异构体

目的：建立GC法,测定（1R,2R）-（-）-1,2-环己二胺中S,S对映异构体。方法：用三氟乙酸酐对1,2-环己二胺进行柱前衍生化。色谱柱：CHIRALDEX^TM B-DP二丙酰化B-环糊精手性毛细管柱（30m×0．25mm）,检测器：FID,进样口及检测器温度：200℃,柱温：175℃,载气：氮气,流速：3．0mL·min^-1,分流比：50：1,进样量：1．0μL。结果：1,2-环己二胺的R,R与S,S对映异构体衍生物达到基线分离;S,S对映异构体定量限和检测限分别为2．2和0．66mg·L^-1,平均回收率为96．2％,RSD为2．1％（n=6）。结论：本法能较为准确、快速、有效地分离测定（1R,2R）-（-）-1,2-环己二胺中S,S对映异构体。     

2-（二乙胺基）-N-（2，4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的合成

目的：研究2-（二乙胺基）-N-（2,4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的简便合成方法。方法：以苯胺为起始原料合成1,3,5-三甲氧基苯,经硝化、还原、酰化、烷基化反应得到目标化合物。结果：目标化合物经。HNMR确认结构。结论：本合成方法具有原料易得、条件温和、操作简便等优点。     

HPLC法测定(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体

目的建立高效液相色谱法测定(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体含量的方法。方法柱前衍生反相高效液相色谱法,利用间甲基苯甲酰氯为衍生化试剂,采用Chiral-AGP(4.0 mm×150 mm)色谱柱,以异丙醇-磷酸盐缓冲液(pH值=6.1)(15∶85)为流动相、流速0.7 mL.min-1、检测波长为214 nm。结果 1,2-环己二胺的R,R与S,S对映异构体衍生物达到基线分离;S,S-对映异构体的定量限为30.1 ng、检测限12.4 ng;S,S-对映异构体在0.015～0.09μg.mL-1浓度范围内线性良好,平均回收率为98.3%,RSD(n=9)为9.36%。结论建立的间甲基苯甲酰氯柱前衍生高效液相色谱法适用于(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体含量的测定。     

氯吡格雷降低急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸水平的效果

目的观察氯吡格雷治疗后急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸水平,以期为急性脑梗死提供有效的干预方法。方法280例急性脑梗死患者随机分为氯吡格雷组和对照组,氯吡格雷组除给予常规治疗外加氯吡格雷75mg,1次/d,对照组只给予常规治疗。分别在治疗前、治疗第3天和第21天检测患者血浆溶血磷脂酸水平。结果氯吡格雷组和对照组治疗后21d较治疗前血浆溶血磷脂酸水平均明显降低(P<0.01);组间比较亦有显著性差异(P<0.01)。其中深穿支梗死氯吡格雷组治疗前及治疗后3d有显著性差异(P<0.01),而对照组则无显著性差异(P>0.05);两组治疗3d后也具有显著性差异(P<0.01)。结论氯吡格雷可降低急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸水平,对皮层支梗死及深穿支梗死均有效,而深穿支梗死效果更好。