不同方法解救大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床研究

甲氨蝶呤ethotrexate，MTX）用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic eukaemia，ALL）已有40余年，是缓解后巩固维持治疗的关键药物，大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD—MTX）尤其对髓外白血病的预防有重要作用，但该疗法毒副作用的发生率较高。本研究改变水化碱化液静滴方式及速度控制，在动态监测MTX血药浓度的基础上决定甲酰四氢叶酸钙（calcium formyltetrahydrofolate，CF）的解救次数和剂量，进行毒副反应的观察，现报告如下。     

不同首剂量四氢叶酸钙对氨甲喋呤治疗急性淋巴细胞白血病毒副作用的影响

强烈化学治疗(简称化疗)是当前治疗小儿急性淋巴细胞白血病的主要方法,定期大剂量氨甲蝶呤(high dose methotrexate,HD-MTX)化疗是预防髓外白血病的重要组成部分。但此方案对正常人体组织损害较大,故用药开始36h后给予四氢叶酸钙(Calcium folinate,CF)解救正常组织。对标准危险组急性淋巴细胞白血病(standard risk acute lymphoblastic leukemia,SR-ALL)患儿行HD-MTX化疗后首剂CF剂量为30mg／m^2或15mg／m^2,以后为15mg／m^2每6小时1次,共6～8次。     

大剂量甲氨喋呤化疗中应用甲酰四氢叶酸解救的研究

研究减少大剂量甲氨喋呤－四氢叶酸钙（ＨＤＭＴＸ－ＣＦ）疗法中ＣＦ用量的可行性。方法：对１７例病人的８６例次ＨＤＭＴＸ－ＣＦ采用两种不同的ＣＦ解救剂量,对ＨＤＭＴＸ常见的毒副作用－粘膜损害、肝、肾损害及骨髓抑制等进行观察对比。结果：在加强水化、碱化的条件下减少ＣＦ的解救剂量未增加以上各种毒性作用,病人的耐受性好。结论：本文中所采用的减少ＣＦ剂量的ＨＤＭＴＸ－ＣＦ解救方案是切实可行的。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病的不良反应及防治

大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗已成为预防和治疗髓外白血病的主要手段之一[1],是我国制定的小儿急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)诊疗建议中的重要组成部分,应用该药时,常发生严重的毒副作用,以胃肠道反应多见,其余依次为发热、骨髓抑制、肝损害等[2].我科分别对60例ALL缓解期患儿在监测MTX血药浓度下,采用HDMTX 3 g/m2、共150例次大剂量甲氨蝶呤预防髓外白血病,严密观察其毒副反应,个体化治疗,观察采取积极有效综合防治措施是有效的.现报告如下:     

低剂量四氢叶酸钙延迟解救氨甲喋呤不良反应初探

目的探讨低剂量甲酰四氢叶酸钙(CF)延迟解救大剂量氨甲喋呤(HDMTX)应用安全性及机制。方法32例急性淋巴细胞白血病(ALL)109例次HDMTX治疗病例(HDMTX:标危3.0g/m2,高危5.0g/m2)。A组(55例次)MTX滴注起第42小时应用CF解救[15mg/(m2·次),q6h×3次,水化方案改良];B组(54例次)第36小时应用CF解救[15mg/(m2·次),q6h×7次]。血清MTX浓度测定用荧光偏振免疫分析法。不良反应评估标准按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准。结果MTX滴入24h血清MTX浓度两组均无升高;48hMTX5.0g/m2患儿A组与B组差异有极显著性(P<0.001);肝损及口腔粘膜损害差异有显著意义(P均<0.05);Ⅲ~Ⅳ级肝损和口腔粘膜损害与对照组相比尤其是5.0g/m2HDMTX患儿差异有极显著意义(P均<0.001)。结论在充分合理的水化基础上应用CF低限量及42h延迟解救HDMTX的毒副作用临床应用是安全的。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病

目的探讨大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)在基层医院的可行性。方法对8例ALL患儿进行56次HD-MTX治疗,MTX剂量3 g/m2,同时水化碱化4 d,滴注MTX 36 h后开始四氢叶酸钙解救,首剂30 mg/m2,以后15mg/m2,1次/6 h,共8次。并观察其不良反应及疗效。结果接受HD-MTX治疗8例中,出现骨髓抑制(26/56次)占46.4%,消化道反应(24/56次)占42.9%,肝功能损害(13/56次)占23.2%,黏膜损害(12/56次)占21.4%,感染(5/56次)占8.93%,皮疹(3/56次)占5.36%,心脏损害(2/56次)占3.57%,出现肺弥漫性间质性浸润影、头痛各1例。主要不良反应发生率与HD-MTX疗程前后差异无显著性。随访8例ALL,仅1例发生中枢神经系统白血病(CNSL),该例为高危儿,发生时间为骨髓缓解(CR)后12个月。结论在基层医院不具备MTX监测及层流室条件下,只要在化疗前准备工作完善,水化碱化合理,四氢叶酸钙解救及时,HD-MTX治疗仍是安全可行的。     

用甲氨蝶呤血浆浓度指导四氢叶酸钙解救的可行性

目的了解根据甲氨蝶呤(MTX)血浆浓度指导四氢叶酸钙(LCV)解救的可行性。方法18例患儿随机接受3种大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)方案共43例次。1 g/m2静滴36 h、3 g/m2和5 g/m2静滴24 h分别为14、16和13个疗程。荧光偏振免疫法测定MTX血浆水平。3组均用MTX血浆水平指导LCV解救。结果3组间稳态血浆水平(CpSS)、LCV解救总量比较有统计学意义(P<0.05),HD-MTX的CpSS、LCV总量随MTX剂量增加而增加。3组平均LCV/MTX值均<3%。患者均无不可逆的毒性反应发生。结论以MTX血浆水平指导LCV解救,3组解救开始时间推迟、剂量减少,毒副反应无显著增加,用MTX血浆质量浓度指导LCV解救方案是可行的。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病79例毒副作用临床观察

目的观察大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)所致毒副作用的临床特点。方法 79例ALL患儿按诊断标准分为标危组(MTX使用剂量为3g/m~2)和中高危组(MTX使用剂量为5g/m~2),接受HD-MTX治疗。在MTX开始36h后予亚叶酸钙解救,检测42~48h MTX血药浓度,同时观察患儿HD-MTX治疗后的毒副作用。结果 79例ALL患儿接受HD-MTX化疗后,发生中性粒细胞减少、血红蛋白降低和血小板减少的分别为52例(66%)、43例(54%)和10例(13%),发生肝脏毒性、黏膜损害和胃肠道反应者各为24例(30%)、29例(37%)和16例(20%),无一例发生肾脏毒性。42~48h MTX血药浓度与毒副作用的发生风险差异有显著性(P0.05)。比较标危组与中高危组MTX使用毒副作用的发生风险差异无显著性(P0.05)。结论 HD-MTX治疗ALL时毒副作用多为骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损害和肝脏毒性。毒副作用的发生与MTX血药浓度有关联,未发现使用3g/m~2和5g/m~2的MTX剂量与毒副作用的发生风险存在关联。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的不良反应

目的研究大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)加四氢叶酸钙(CF)解救方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的不良反应。方法82例ALL患儿进行139例次的HD-MTX加CF治疗。根据44 h MTX血药质量浓度分为A组(44 h MTX浓度≤1.0 mmol/L),B组(44 h MTX浓度>1.0 mmol/L)。对用药前后两组患儿不良反应观察,并进行对照研究。结果骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、感染发生率两组比较无显著性差异。但随着血药质量浓度增加,皮肤黏膜损害、心电图异常和心肌酶谱异常、神经系统症状发生率均显著增加,两组比较有显著性差异。结论HD-MTX加CF治疗儿童白血病时,不良反应较为常见,个体差异较大,应加强个体化治疗。     

大剂量氨甲蝶呤持续静脉滴注后四氢叶酸钙解救方案的研究

大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)结合四氢叶酸钙(LCV)解救目前已成为治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的重要方案之一。由于LCV与ALL的预后存在相关性,故目前国内外的LCV用量呈减少趋势。我们对1g／m^2MTX持续静脉滴注(简称静滴)36h、3g／m^2和5g／m^2持续静滴24h的3种HD—MTX方案前瞻性地制定了根据MTX血浆浓度进行的个体化LCV解救方案,通过对毒性反应的分析以及与文献的对照了解其临床的可行性。     

大剂量甲氨蝶呤化疗中应用甲酰四氢叶酸解救的研究

研究减少大剂量甲氨喋呤-四氢叶酸钙（ＨＤＭＴＸ－ＣＦ）疗法中ＣＦ用量的可行性。方法：对１７例病人的８６例次ＨＤＭＴＸ－ＣＦ采用两种不同的ＣＦ解救剂量,对ＨＤＭＴＸ常见的毒副作用一粘膜损害、肝、肾损害及骨髓抑制等进行观察对比。结果：在加强水化、碱化的条件下减少ＣＦ的解救剂量未增加以上各种毒性作用,病人的耐受性很好。结论：本文中所采用的减少ＣＦ剂量的ＨＤＭＴＸ－ＣＦ解救方案是切实可行的。     

大剂量甲氨喋呤治疗急性淋巴细胞白血病毒副作用观察

为观察大剂量甲氨喋呤(HDMTX)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的主要毒副作用反应。治疗前后观察消化道反应、体温变化、心肝肾功能以及血液系统、神经系统改变。结果，毒副作用以胃肠道反应多见，然后依次是发热、骨髓抑制、肝功能损害，但毒副反应多轻微，神经系统改变少见，未见严重的、致命性的毒副反应。结果示：大剂量甲氨喋呤一次性全身化疗，只要治疗方案设计合理，很少出现严重的毒副反应。     

大剂量MTX治疗小儿急性淋巴细胞白血病毒副反应分析

目的分析大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的毒副反应及其影响因素。方法回顾性分析2016年1月-2018年1月包头市第四医院儿科100例ALL患儿的临床资料,所有患儿均给予大剂量MTX治疗,分析患儿毒副反应发生情况及其影响因素。结果 100例ALL患儿中共接受328例次大剂量MTX治疗,262例次发生毒副反应,检出率为79. 9%,其中胃肠道反应占20. 7(68/328)、骨髓抑制占20.1%(66/328)、肝功能异常占12. 5%(41/328)、排泄延迟占6.1%(20/328),肾功能异常占11. 6%(38/328)、皮肤黏膜损伤占8.8%(29/328)。毒副反应发生组与未发生组患儿的24h、48h、72h的MTX血药浓度(C24、C48、C72)及24h、48h的尿pH值(pH24、pH48)比较,差异有显著性(P <0. 05);但二组性别、年龄、体质量、体表面积、MTX剂量比较,差异无显著性(P> 0.05)。Logistic回归分析显示,高C24、C48、C72和低pH24、pH48可能是ALL大剂量MTX治疗后毒副反应发生的危险因素(P<0.05)。结论 C24、C48、C72和pH24、pH48与ALL患儿经大剂量MTX治疗后发生毒副反应可能相关,对C24、C48、C72升高和pH24、pH48降低的患儿应提高警惕。     

急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与大剂量甲氨蝶呤不良反应的相关性

目的探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677位点多态性与大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)体内排泄及不良反应的相关性。方法 2008年3月-2010年2月在本院儿科中心和血液内科住院的完全缓解并接受HDMTX治疗的40例ALL患儿,在接受HDMTX治疗前应用PCR-限制性酶切片段长度多态性(RFLP)技术检测MTHFR基因C677T多态性,在HDMTX静脉输注开始后24 h、48 h应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定其血浆MTX水平,密切观察ALL患儿HDMTX化疗后的不良反应,对化疗不良反应进行分级。对MTHFR677的基因多态性与MTX不良反应及HDMTX 48 h的MTX水平(MTX-48 h)的相关性进行分析。结果在有HDMTX相关不良反应的ALL患儿中,肝损害和骨髓抑制发生率最高。MTHFR C677T有肝脏损害的基因型分布频率由低到高为CC型40.0%,TT型60.0%,CT型80.0%,CT基因型者肝脏损害发生的风险是CC基因型者的6倍(OR=6.00,95%CI:1.05～34.32,P=0.044);677CT+TT基因型者肝脏损害发生的风险是CC基因型者的4.13倍(OR=4.13,95%CI:1.02～16.67,P=0.047)。MTHFR C677T基因型与骨髓抑制无明显相关性。携有MTHFR突变基因型(CT+TT)患者的48 hMTX血药质量浓度明显高于携带MTHFR野生型基因CC者(P=0.006)。结论 MTHFR 677位基因型可作为ALL患儿HDMTX化疗不良反应和药物体内排泄的有效预测指标。     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病的现状和进展

<正>自上世纪70年代,由于采用了联合化疗,小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的生存期明显延长。但研究发现,约65%的ALL患儿在缓解期出现髓外白血病复发,主要是中枢神经系统(CNS)复发。随后开始采用CNS白血病(CNSL)预防治疗,包括头颅放疗(CRT)、鞘内注射甲氨蝶呤(IT-MTX)或三联药物鞘内注射治疗(TIT)及可透过血脑屏障的中剂量甲氨蝶呤(IDMTX,0.5～1 g/m2)或大剂量甲氨蝶呤     

大剂量甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞白血病不同庇护所预防治疗中的作用

目的研究不同的庇护所预防方案对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗作用以及其副反应。 方法2001-03—2003-03在首都医科大学附属北京儿童医院住院治疗的ALL患儿259例,标危组122例,以大剂量甲氨蝶呤(HD MTX,每次3g/m2)治疗,共1089例次;高危组137例,共765例次;高危组HD MTX治疗,分为2组,A组60例方案同标危组,B组77例采用HD MTX(每次3g/m2,用3次),半年后颅脑放疗18Gy。所有患儿中用药方法分为连续6h静滴MTX(814例次),24h连续静滴MTX(1040例次)两组。 结果高危组患儿与标危组患儿相比肝功能损害、骨髓抑制以及感染较高(均P<005);高危组中A组与B组的庇护所预防效果差异无显著性意义(P>005),连续6h静滴MTX与连续24h静滴,两组间MTX的副反应以及排泄延迟发生率无显著性意义(P>005)。 结论在精确对ALL危险度分型的基础上,一部分高危患儿可以取消颅脑放疗,24h连续静滴HD MTX可以取代6h静滴是安全可行的。     

超大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性非淋巴细胞白血病

急性非淋巴细胞白血病(acute non-lyreplloblastic leukemia，ANLL)约占儿童白血病30％。近年来，随着化疗方案的不断改进和支持治疗的不断完善，小儿ANLL的完全缓解率(CR)已高达80％—85％。但是，小儿ANLL仍存在复发率较高、长期无病生存率低的问题。因此延长缓解期、降低复发率是当前小儿ANLL治疗的目标。我院从2001年开始应用超大剂量阿糖胞苷(SHDAra-C)对完全缓解后的ANLL患儿进行巩固治疗，取得较好疗效。     

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度和脑脊液浓度的相关性

目的探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)治疗时甲氨蝶呤(MTX)血浆和脑脊液浓度的水平,以及同给药剂量、不良反应发生情况之间的关系。方法回顾性分析2015年1月-2017年1月在我院小儿血液科住院治疗的30名ALL患儿,共117例次HDMTX治疗。依据CCLG-ALL2008方案危险度分层,分成两组,A组:MTX为2g/m~2,B组:MTX为5g/m~2,进行多个时间点血药浓度和MTX开始后0. 5 h脑脊液药物浓度检测,对取得的药物浓度数据进行统计分析。结果 (1)B组患儿各时间点平均血药浓度和MTX开始后0.5 h脑脊液浓度均高于A组(P <0.05);(2)B组患儿骨髓抑制、肝功损害及口腔溃疡的发生率明显高于A组(P<0.05),其他不良反应的发生率差异无显著性(P>0. 05);两组患儿MTX开始后0.5h脑脊液药物浓度和血药浓度成正相关(P<0.01)。结论 (1)血浆和脑脊液MTX浓度同MTX给药剂量正相关。(2)MTX剂量越高,骨髓抑制、肝功损害、黏膜损害越严重,其他不良反应则无明显差异。(3)血药浓度决定MTX开始后0.5 h脑脊液浓度。     

大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的毒副作用观察

近年来 ,在小儿急性淋巴细胞白血病 (简称ＡＬＬ)的化学治疗中 ,应用大剂量的甲氨喋呤 (简称ＨＤ ＭＴＸ) ,剂量为每次 3.0～ 5 .0ｇ/ｍ2 ,是预防髓外白血病以及全身巩固治疗的重要措施。我科于1999年 1月至 2 0 0 1年 10月 ,应用ＨＤ ＭＴＸ治疗小儿ＡＬＬ 19例共进行了 4 3例     

急性淋巴细胞性白血病患儿中枢神经系统白血病预防的研究进展

采用联合化疗以来,儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）的预后大为改观。上世纪60年代的研究证实,约65％的白血病患儿在缓解期出现中枢神经系统（CNS）白血病,从而导致全身复发。所以,儿童ALL治疗成功与CNS的预防性治疗密切相关,进行CNS治疗的患儿有较高的无事件生存（EFS）及长期生存率。CNS预防性治疗最初使用的颅脑放射治疗,剂量是24Gy,同时加短期的鞘内注射。然而,生存者的长期随访发现,该治疗有严重的毒性反应,如：生长迟缓及内分泌紊乱、神经心理方面的问题等;继发性颅脑肿瘤的风险明显增加。由于颅脑放疗引起的晚期毒性反应逐渐被认识,随后发展为逐渐减少放疗剂量和（或）使用全身（或鞘内）化疗取代放疗。新的治疗包括延长鞘注的疗程、采用中～大剂量甲氨蝶呤（MTX）持续静脉输注以及在应用泼尼松的基础上使用地塞米松。任何形式的CNS治疗都可以引起急性的或晚期的毒性反应。后来对病情评估越来越详细,如：初诊时根据CNS情况、病情危险度分组等进行不同方法CNS预防治疗,这些临床研究的目的是为了减少治疗产生的毒性反应的风险,改善治疗效果。