拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后YMDD变异患者追踪观察

探讨拉米定治疗慢性乙型肝炎过程中YMDD变异发生情况及变异后继续服用拉米夫定治疗的短期疗效观察。76例经拉米夫定治疗48周后病毒阳性的患者，对其治疗前和治疗后的血清进行YMDD变异检测，对变异患者继续治疗12周以观察其疗效。治疗前YMDD变异检测未发现变异株，治疗48周时14例HBVDNA阳转的患者中11例检测到YMDD变异（8例为YMDD，3例为YIDD变异），其中2例ALT正常，9例ALT异常。2例ALT正常的患者在观察下继续拉米夫定治疗12周后，HBVDNA持续阳性；9例ALT异常的患者联合使用干扰素后，7例ALT降至正常，病毒转阴。2例ALT仍持续波动，病毒持续阳性（但数值低于治疗前的水平）。长期拉米夫定治疗的患者出现病毒反跳与YMDD变异有关，变异后继续拉米夫定治疗不会加重病情，联合治疗可能会取得较好的疗效。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎产生YMDD变异的初步临床研究

本文观察了近年来应用拉米夫定治疗的 2 70例慢性乙型肝炎患者的YMDD基因变异情况 ,并对其变异发生率及相关的临床资料进行了分析。材料与方法一、患者资料2 70例慢性乙型肝炎患者为 2 0 0 0年 1月至 2 0 0 2年 5月在我院门诊与住院就诊的病例。男性 192例 ,女性 78例 ,年龄 14～ 68岁 ,口服拉米夫定 10 0mg/d ,服药时间 5～ 2 4个月不等 ,用药前 ,其中HBeAg阳性者为 2 5 4例 ,16例HBeAg阴性 /抗 HBe阳性 ,所有患者治疗前HBVDNA均阳性。二、检查项目与方法(一 )YMDD检测　将含野生型YMDD及变异型YVDD、YIDD的乙型肝炎病毒基…     

拉米夫定重治疗既往YMDD变异慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的疗效。方法既往出现YMDD变异,改用阿德福韦酯治疗HBVDNA转阴后再次复阳或直接停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者27例和首次接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者29例,均给予拉米夫定100mg口服,每日1次,观察96周。结果在48周时,两组ALT复常率(81.5%、86.2%)、HBeAg转阴率(18.5%、27.6%)、HBeAb转阳率(7.4%、17.2%)和HBVDNA转阴率(66.7%、72.4%)差异不显著(P0.05);在96周时,复治组和初治组HBVDNA复阳率分别为70.4%和31.0%,有非常显著性差异(P0.01),但复治组患者HBVDNA复阳后仍有36.8%(7/19)血清HBVDNA保持在低水平,两组ALT复常率(51.9%、72.4%)无统计学差异(P0.05)。结论拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者可取得与首次应用拉米夫定治疗相近的近期疗效。     

干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株慢性乙型肝炎

新一代核苷类似物拉米夫定作为抗乙型肝炎病毒(HBV)感染的有效药品用于临床已取得了较好疗效，但因YMDD变异株的出现，又使部分慢性乙型肝炎(CHB)的治疗复杂化。目前尚无理想的抗YMDD变异病毒治疗方案，我们用干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株CHB近两年，效果比较满意。     

拉米夫定加肝络欣治疗慢性乙型肝炎疗效及对YMDD变异的影响

观察拉米夫定加肝络欣联合治疗慢性乙型肝炎的疗效及对慢性乙型肝炎病毒P基因(YMDD)变异的影响。收集乙型肝炎病毒(HBV)HBeAg、HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎患者6 7例,分为拉米夫定加用肝络欣组(A组)、单用拉米夫定组(B组)。分别检测血清HBeAg、抗-HBe、HBVDNA ,肝脏生化指标和基因YMDD变异。在治疗5 6周时,拉米夫定联合肝络欣组HBeAg/抗-HBe转换率(39. 4 % ) ,优于拉米夫定组(P <0 .0 5 )。HBVDNA阳性率及YMDD变异率都比拉米夫定组低(P <0 . 0 5 )。拉米夫定联合肝络欣能在一定程度上提高治疗慢性乙型肝炎的疗效并可减少YMDD变异。     

拉米夫定抗乙型肝炎病毒感染中YMDD变异类型及时间研究

目的 研究拉米夫定抗乙型肝炎病毒(HBV)感染中P基因发生YMDD变异的类型和出现时间。方法 取拉米夫定治疗过程中HBV DNA由阴性再次转为阳性33例患者及HBV DNA始终保持阳性达一年或一年以上2例患者的血清,经PCR扩增HBV的P基因,对扩增产物进行测序及用3个限制性内切酶分析HBVP基因的YMDD变异。 结果 14例出现YMDD变异,其中6例YVDD变异,4例YIDD变异,3例YI/VDD混合变异,1例YI/MDD变异。变异出现时间平均为(11.07±3.65)个月,最短5个月,最长7个月。其中YIDD为(10.00±1.41)个月,YVDD为(11.67±4.41)个月,YI/VDD为(13.33±3.31)个月,三种变异类型的出现时间差异无显著性(F=0.543,P>0.05)。3例YMDD变异后拉米夫定加量至200mg/d,未能消除变异病毒。 结论 拉米夫定抗HBV感染后变异有多种形式,包括YIDD、YVDD、YI/VDD、YI/MDD。变异发生时间一般在治疗后(11.07±3.65)个月。变异类型与用药时间无关。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定诱导的YMDD变异株感染慢性乙型肝炎

目的 研究阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法 选择拉米夫定耐药患者44例,其中（A组）21例接受阿德福韦酯和拉米夫定合用3个月后,停用拉米夫定,单用阿德福韦酯1年,B组23例给予阿德福韦酯加拉米夫定治疗1年。结果 A、B两组治疗12月时,患者ALT复常率分别是61．9％,82．6％;HBV DNA阴转率分别为42．8％,78．2％,HBeAg阴转率分别是11．1％,26．3％。结论 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎有效,长期联合拉米夫定能提高HBV DNA阴转率。     

拉米夫定治疗后发生YMDD变异的相关因素分析

目的探讨慢性乙型肝炎（CHB）患者在服用拉米夫定后发生YMDD变异的相关因素.方法用聚合酶链反应（PCR）荧光定量法测定CHB患者治疗前的HBV DNA,用PCR荧光定量法联合溶解曲线法和杂交探针检测YMDD变异,并对其结果进行分析.结果61例CHB患者基因型检测结果为B型27例占44.2%,C型34例占55.7%,其中22例变异者中B型为9例,占40.9%（9/22）,C型13例占59.1%（13/22）.30例未变异者中B型为14例占46.7%（14/30）,C型为16例占53.3%（16/30）.YMDD变异与基因型无明显相关性（χ^2=0.17,P＞0.05）.发生YMDD变异的22例患者在12个月和18个月发生变异的HBV DNA水平明显高于未变异组（t=2.33,P＜0.05和t=4.19,P＜0.01）,发生YMDD变异组与未变异组之间在治疗前的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、HBeAg状态、患者的病程、年龄等方面没有显著性差异.结论HBV YMDD变异与基因型之间无明显相关性;高滴度的HBV DNA（＞10^8拷贝/毫升）是发生YMDD变异的相关因素.     

拉米夫定治疗前后乙型肝炎病毒YMDD变异的相关因素分析

目的 了解遵义地区HBV基因型以及拉米夫定治疗前后发生YMDD变异的相关因素,及早进行拉米夫定疗效及耐药的预测. 方法 53例慢性乙型肝炎患者分别在口服拉米夫定前及治疗后3、6、12、18、24个月进行血清HBV DNA定量、乙型肝炎标志物、ALT、AST、总胆红素,白蛋白的检测.同时在接受拉米夫定治疗前采用基因测序法检测HBV基因型及YMDD变异株,治疗后HBV DNA定量下降又反弹升高,且血清HBV DNA＞1×104拷贝/ml时,再次进行YMDD变异株检测.率的比较用卡方检验及确切概率法,两组均数之间比较采用独立样本t检验,有序变量之间的比较采用秩和检验.结果 遵义地区的HBV基因型由B、C及B+C基因型构成.拉米夫定治疗后18例检出YMDD变异株,用药1年和2年的变异率分别为15.1%和34.0%.HBV突变类型有rtL180M/M204V、rtL180M/M204I、rtM204I和rtL180M四种,其中C区rtM204V全部合并rtL180M突变(100%),C基因型中rtL180M/M204V联合突变及rtL180M/M204I联合突变明显高于B基因型(77.8%比25.0%及22.2%比12.5%);C基因型中未见点突变,而rtM204I、rtL180M的点突变仅见于B基因型.YMDD变异与未变异组性别、民族、乙型肝炎家族史及HBeAg情况差异无统计学意义(P＞0.05),病程≥2年组和年龄＜35岁组变异率明显升高(X2值分别为4.707和5.853,P值均＜0.05).不同HBV DNA滴度患者YMDD变异率差异无统计学意义(X2=0.801,P＞0.05),但HBV DNA＜105拷贝/ml者未发现YMDD变异.结论 拉米夫定治疗后YMDD变异可能与HBV基因型及P基因突变类型有关,并随治疗时间的延长而增加.为了减少YMDD变异的发生,应选用病程短、HBV DNA水平较低、肝损害较重的患者进行拉米夫定治疗,有条件的应检测HBV基因型.     

慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗24周时YMDD变异对疗效的影响

目的 使用基因芯片方法检测乙型肝炎病毒(HBV)YMDD变异的发生情况,研究YMDD变异发生与肝功能损伤和HBV复制水平指标之间的关系。方法 120例以常规剂量(100mg/d)口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者,治疗前和治疗第24周抽取血清检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA(定量)水平,对24周HBV DNA阳性的17例患者血清样本,以基因芯片方法检测其治疗前和治疗24周时血清中YMDD变异是否存在,并分析该变异发生和ALT、HBV DNA的关系。结果 (1)120例入选患者治疗24周时有17例患者HBV DNA仍为阳性,除外治疗前已存在的1例感染变异病毒,基因芯片共检出7例变异,变异率为5.8％。其中纯变异2例,YIDD变异1例,YVDD变异1例,混合变异5例,其中YMDD/YVDD变异3例,YVDD/YMDD变异2例。(2)变异组在治疗前和治疗24周时ALT定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。(3)变异组在治疗前和治疗24周时HBV DNA定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。结论 在拉米夫定治疗过程中,YMDD基因变异发生对肝脏炎症活动度和病毒复制的抑制作用无显著影响。     

未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者多聚酶P基因YMDD变异检测

目的 了解未经拉米夫定及干扰素抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中HBV多聚酶YMDD变异情况。方法 应用错配PCR扩增方法检测病人血清HBV的YMDD位点，选择65例病史超过半年以上、肝功能异常、HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者。结果 在65例患者中，YMDD变异阳性6例(9．07％)，阴性59例，6例变异中2例为YIDD阳性，其中1例为YMDD野毒株和变异株混合存在，4例为YYDD阳性，其中1例为YMDD野毒株和变异株混合存在。结论 本检测方法简便、实用，在未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中可存在YMDD变异株，其与野生株一样是自然存在的。     

乙型肝炎病毒YMDD变异的治疗对策

目的 探讨慢性乙型肝炎患者发生YMDD病毒变异后的治疗策略. 方法 2005年6月-2007年6月在门诊和住院的经拉米夫定治疗后出现YMDD变异的慢性乙型肝炎患者120例,随机分为4组,A组单用阿德福韦酯10 mg/d,治疗48周;B组采用阿德福韦酯10 mg/d,拉米夫定100 mg/d,联合治疗12周,后单用阿德福韦酯10mg/d治疗36周;C组采用阿德福韦酯10mg/d、拉米夫定100mg/d,联合治疗48周;D组接受恩替卡书1 mg/d,治疗48周.根据资料不同,分别采用方差分析、q检验和χ2检验.结果 4组患者治疗12周内ALT水平进一步反弹升高的患者比例分别为30.0%(9/30)、10.0%(3/30)、6.7%(2/30)、10.0%(3/30)(A组与B组、D组间比较χ2=3.750,P=0.053;A组与C组比较χ2=5.455,P<0.05).A组1例患者出现重型肝炎;治疗12周时4组患者YMDD变异株检测阳性率分别为17.2%、0、0、0;治疗48周时4组患者间ALT水平、HBeAg阳性患者血清转换率比较,差异均无统计学意义.C组、D组患者ALT复常率、HBVDNA达到检测水平以下的百分率与A组患者比较,χ2值分别为7.131、5.516、5.260、6.748,P值均<0.05,差异有统计学意义.4组患者的基因型耐药率分别为6.9%(2/29)、6.7%(2/30)、0、0,A组2例耐药患者测序为rtN236T变异,B组rtA181V和rtN236T变异各1例.结论 YMDD变异后采用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗或恩替卡韦治疗更安全有效.     

YMDD mutations in patients with chronic hepatitis B untreated with antiviral medicines

AIM: To polymerase P region (YMDD) mutations of hepatitis B virus gene (HBV DNA) in patients with chronic hepatitis B (CHB) untreated with antiviral medicines and to explore its correlation with pre-c-zone mutations, HBV genotypes and HBV DNA level, and to observe its curative effect. METHODS: A total of 104 cases (38 cases in group of familial aggregation and 66 cases in group of non-familial aggregation) were randomly chosen from 226 patients with CHB who did not receive the treatment of lamivudine (LAM) and any other antivirus drugs within the last one year. Their serum YMDD mutations were detected by microcosmic nucleic acid and cross-nucleic acid quantitative determination, HBV genotypes by PCR-microcosmic nucleic acid crossELISA, HBV DNA quantitative determination and fluorescence ration PCR analysis, hepatitis B virus markers (HBVM) by ELISA. LAM was taken by 10 patients with YMDD mutations and its curative effect was observed. RESULTS: Twenty-eight cases (26.9%) had YMDD mutations, of them 11 cases (28.9%) were in familial aggregation group (38 cases) and 17 cases (25.8%) in nonfamilial aggregation group (66 cases) with no significant difference between the two groups. Twenty-seven point one percent (16/59) cases were positive for HBeAg YMDD mutations, and 26.7% (12/45) cases were negative for HBeAg and positive for anti-HBe. There was also no significant difference between the two groups. Different YMDD incidence rate existed in different HBV genotypes. HBV DNA level did not have a positive correlation with the incidence of YMDD mutations. LAM was effective for all patients with mutations. CONCLUSION: Wild mutant strains in HBV and their incidence rate have no significant difference between familial aggregation and non-familial aggregation. It may have no significant relationship between YMDD mutations and pre-c-zone mutations. HBV DNA level may not have a positive correlation with YMDD mutations. LAM is clinically effective for CHB patients with YMDD mutations.     

慢性乙型肝炎病毒感染者病毒YMDD的自然变异

目的 了解慢性HBV感染患者外周血HBV YMDD自然变异情况及其影响因素.方法 采用引物特异性实时荧光PCR法检测慢性HBV感染者外周血HBV YMDD变异情况,并对影响YMDD自然变异检出率的可能因素进行单因素及多因素分析.根据不同资料分别采用χ~2检验、Fisher's确切概率法、t检验、秩和检验及Logistic回归分析进行统计学处理. 结果在196例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中,检出存在YMDD自然变异株感染者21例(10.70%),其中YVDD阳性20例,YIDD阳性例1变;变异毒株占总病毒株超过50%者1例,25%～500者5例,9%～25%者15例.B基因型HBV感染病例中YMDD变异株的检出率(20.00%,12/60)显著高于C基因型HBV感染病例(7.38%,9/122),χ~2=6.28,P<0.05.患者性别、年龄、HBeAg状态、HBVDNA载量、疾病状态、病毒感染时间对YMDD自然变异株的检出率无显著影响. 结论 在未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中存在HBV YMDD自然变异;YMDD自然变异的发生率与患者性别、年龄、HBeAg状态,HBV DNA载量、疾病状态、感染时间无显著相关性.B基因型较C基因型HBV更易出现YMDD自然变异.     

阿德福韦酯治疗YMDD变异慢性乙型肝炎患者96周疗效观察

目的观察阿德福韦酯联合拉米夫定治疗酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异感染慢性乙型肝炎患者的疗效。方法选择56例在拉米夫定治疗后发生YMDD变异的慢性乙型肝炎患者,随机分为治疗组28例,给予阿德福韦酯联合拉米夫定治疗;对照组开始治疗与治疗组相同,但在12周后停用拉米夫定,继续服用阿德福韦酯治疗,观察96周的疗效。结果在治疗96周时,两组ALT和HBV DNA水平均显著下降;治疗组HBV DNA转阴率为96.4%,对照组为75.0%（P〈0.05）;治疗组ALT复常率为96.4%,对照组为85.7%（P〉0.05）;两组均未发现与药物相关的不良反应发生。结论阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者疗效优于单用阿德福韦酯治疗。     

拉米夫定联合中药复方胶囊治疗慢性乙型肝炎疗效及其对乙型肝炎病毒YMDD变异的影响

拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒（HBV）治疗上的广泛应用，是近年来乙型肝炎治疗上的重大进展，已成为慢性乙型肝炎的基础用药，但每年约有20%的患者出现HBVP基因YMDD变异。而中药通过调整机体免疫功能来治疗慢性乙型肝炎在临床上有一定的疗效。本研究采用中西医结合的方法，通过观察拉米夫定联合中药复方胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效及对YMDD变异的影响。     

慢性乙型肝炎患者在YMDD变异后停用及继续使用拉米夫定的临床后果分析

目的　探讨YMDD变异后停用及继续使用拉米夫定对临床预后的影响。方法　观察 17例服用拉米夫定过程中出现YMDD变异而肝功能异常及 9例出现YMDD变异后停用拉米夫定肝功能异常而入院患者的临床过程。结果　前组患者的血清总胆红素、谷丙转氨酶、HBVDNA和HBeAg峰值分别为 43 .2± 61.4μmol/L、3 5 9.4± 2 66.6u/L、2 .7× 10 7± 2 .8× 10 7copies/ml和 1660 .2± 2 2 97.4PEIU/ml。经过 0 .5～ 4个月治疗 ,17例患者肝功能正常或接近正常出院 ,只有 1例发展为慢性重型肝炎。后组患者的血清总胆红素、谷丙转氨酶、HBVDNA和HBeAg峰值分别为 2 70 .6± 14 1.0 μmol/L、72 9.9± 3 97.1u/L、1.7× 10 8± 2 .4× 10 8copies/ml和 14 0 5 .4± 2 0 45 .5PEIU/ml。经过 1～ 7个月治疗 ,6例患者肝功能正常或接近正常出院 ,6例发展为慢性重型肝炎 ,其中 3例患者死亡。结论　YMDD变异后继续服用拉米夫定 ,虽有部分患者出现严重肝功能损害 ,但整体治疗难度远较停药患者容易、预后也较好。YMDD变异株转变为野生株的时间越短 ,其预后可能越差。两组患者中各有 1例使用阿德福韦取得了很好疗效