海洋真菌Cochliobolus lunatus中环十酯肽化合物 cyclopeptolide 1的发现及其抗真菌活性研究

目的 利用一个菌株-多个化合物（OSMAC）方法研究海洋来源真菌Cochliobolus lunatus的次生代谢产物及其抗真菌活性。方法 利用氮源丰富的GPY培养基诱导海洋来源真菌Cochliobolus lunatus产生新的酯肽类化合物,采用正相硅胶柱层析、凝胶柱层析、半制备高效液相色谱（HPLC）等方法对化合物进行分离纯化,利用核磁共振波谱学（NMR）和X-Ray单晶衍射手段并参考文献对化合物进行结构表征,利用各种活性模型对其进行系统的生物学活性评价。结果 从海洋来源真菌分离获得环十酯肽化合物cyclopeptolide 1,并报道其晶体结构,发现其具有抗真菌活性（MIC=16 μg/mL）,并与临床药物氟胞嘧啶在抗真菌实验中显示协同效应。结论 cyclopeptolide 1在抗真菌药物研发领域有望成为重要的先导化合物。     

具有抗菌活性的海洋真菌天然产物研究新进展

近年来,病原微生物的耐药性已严重威胁到人类健康,从海洋微生物中寻找对耐药菌敏感的化合物成为研究的热点,其中海洋真菌因其能够产生大量结构新颖、活性显著的代谢产物而受到广泛关注。本文按照海洋真菌的来源进行分类,从海洋动物来源真菌、红树林来源真菌、海藻来源真菌、海水来源真菌等4个方面,综述了2014年来发表的具有抗菌活性的海洋真菌来源的新的天然产物,主要介绍天然产物的化学结构和生物活性,化合物结构式曾有文献报道的未包括在内,为具有抗菌活性的海洋真菌天然产物的进一步研究开发提供了参考。     

海洋来源的放线菌次级代谢产物及其生物活性

放线菌是迄今最重要和最大的药用微生物种群。海洋放线茵生存于苛刻特殊的海洋环境，使其具备了复杂独特的代谢途径，其次级代谢产物在结构类型以及在生物活性等方面都呈现出与陆生放线茵不同的特点和多样性。多年来，诸多结构新颖、生物活性显著的天然活性产物持续从海洋来源放线茵代谢产物中被发现，这些活性化合物为新药研究提供了丰富的先导化合物，有些已进入研发阶段。近年，海洋放线茵活性产物的研究仍然是海洋微生物产物研究中值得关注的一个热点。本文按化舍物结构类型简要介绍了海洋来源放线茵代谢产物及其生物活性的研究概况。     

藏北高原盐湖放线菌Nocardiopsis sp. N85的活性次级代谢产物研究

目的 对藏北高原当穹错盐湖来源放线菌N85进行初步分子鉴定及活性次级代谢产物研究。方法 通过菌株16S rRNA序列比对、系统发育树构建及全基因组序列分析，初步确定N85的分类地位；以抗菌活性及代谢物丰富度为指标，采用OSMAC策略确定最佳发酵条件；基于HPLC-UV、UPLC-Q-TOF-MS及UNIFI数据库筛查技术，对活性化合物进行结构预测；通过硅胶柱色谱和反相HPLC分离纯化活性成分；经NMR波谱数据分析并与文献对比确定化合物的结构。结果 菌株N85隶属于拟诺卡菌属放线菌，经过OSMAC培养基优化，从菌株粗提物中预测并分离鉴定3个活性产物，分别为萘醌类化合物2-methoxy-1,4-naphthoquinone(1)，吡喃酮类化合物norcardiatone A(2)和norcardiatone C(3)，其中化合物1为主要活性成分。化合物1～3首次从内陆盐湖来源放线菌中分离获得。结论 应用光谱、质谱等多谱学数据分析结合UNIFI数据库筛查等策略，可快速实现天然产物的早期结构排重，对加速新型抗生素的高效发现具有指导意义。     

单菌多产物策略及其在药物先导化合物研发中的应用

目的对使用单菌多产物(one strainmany compounds,OSMAC)策略培养微生物并研究其次级代谢产物的成果做一综述。方法通过查阅外文文献共15篇,对在OSMAC策略指导下进行的微生物的化学成分及药理活性研究进行总结。结果在OSMAC策略指导下,微生物次级代谢产物的研究对于药物前体化合物的发现有了更有力的支持。结论使用OSMAC策略研究微生物次级代谢产物具有重要意义和广阔前景。     

南海深海沉积环境来源真菌Aspergillus sp. SCSIO F063的次生代谢产物研究

目的 采用单株菌多次级代谢产物(OSMAC)策略对一株南海深海沉积环境来源真菌的次生代谢产物进行分离、鉴定及活性研究。方法 通过改变培养基组成并筛选合适的发酵条件,采用硅胶柱层析、反相ODS柱层析、半制备高效液相等色谱学方法对真菌Aspergillus sp. SCSIO F063的发酵产物进行化学分离,利用NMR, MS等波谱学技术并结合文献进行化合物的结构鉴定,并对化合物进行初步的抗氧化活性测试。结果 从菌株SCSIO F063中新增分离鉴定5个单体化合物： 6-O-methyl-averythrin(1), (2,4-dichlorophenyl)-2,4-dichlorobenzoate(2),dibutyl phthalate(3),folipastatin(4),di-(2-ethylhexyl)-phthalate(5)。结论 改变培养基组成可以刺激该菌株产生不同类型的化合物,化合物1-5为首次从真菌SCSIO F063中分离得到。     

海洋微生物次级代谢产物及其抑菌活性研究进展

海洋微生物能够产生大量结构新颖、活性独特的次级代谢产物,这为药物先导化合物的发现提供了重要来源,已成为海洋药物研究的热点。本文综述了自2000年至今从海洋真菌、细菌、放线菌报道的具有抑菌活性次级代谢产物的研究进展,共涉及到活性化合物101个,结构类型主要包括大环内酯类、生物碱类、醌类、肽类和萜类等,其中26个化合物含有氯、溴或硫元素;体外抑菌活性测试结果表明,有33个化合物的MIC<5μg.mL-1。     

海星共附生真菌Penicillium sp．GGF16－1－2中次级代谢产物研究

目的 全球天然产物社会分子网络（GNPS）和单菌株多次级代谢产物（OSMAC）策略从海洋微生物中寻找结构新颖、活性好的次生代谢产物。方法 在GNPS指导下，通过硅胶柱层析及半制备高效液相色谱（HPLC）等方法对海星共附生真菌penicillium sp. GGF16-1-2在不同培养基的次级代谢产物进行分离纯化。通过核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）、旋光（ORD）和圆二色光谱（CD）等现代波谱解析方法以及对比文献确定化合物的结构。结果 在GNPS追踪指导下从penicillium sp. GGF16-1-2中D培养基分离得到9个聚酮类化合物，依次为phenol A（1）、decarboxydihydrocitrinone（2）、stoloniferol B（3）、sclerotinin A（4）、(1S,3R,4S)-1-(4"-hydroxyl-phenyl)-3,4-dihydro-3,4,5-trimethyl-1H-2- benzopyran-6,8-diol（5）、β-diversonolic ester（6）、sydowinin A（7）、ω-hydroxy-emodin（8）和dibutyl phthalate（9）。而在真1培养基中GNPS预测到二聚体类成分存在，并在GNPS指导下初步分离得到桔霉素二聚类化合物：citrinin H1（10）和dicitrinone B（11）。结论 OSMAC策略和GNPS可以预测并获得骨架丰富、结构新颖的化合物。对海星共附生真菌penicillium sp. GGF16-1-2次生代谢产物研究发现真1培养基比D培养基更适合桔霉素二（多）聚体类化合物的产生。     

南极深海来源真菌Penicillium crustosum PRB-2中1个新的二酮哌嗪类化合物（英文）

目的 通过OSMAC策略，研究南极海洋来源真菌Penicillium crustosum PRB-2的次级代谢产物。方法 采用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、高效液相色谱(HPLC)等分离方法对菌株发酵提取物进行分离纯化；运用NMR、MS等现代波谱学方法，确定化合物结构；通过活性筛选评价化合物活性。结果 从P. crustosum PRB-2中分离到1个新化合物chainstatin(1)和2个已知化合物penilloid A(2)、tryhistatin(3)。化合物1是首次报道C-5位被2-甲基戊-2-醇取代的二酮哌嗪类化合物。化合物1具有较弱的抗氧化活性，IC₅₀值为294μmol/L。     

海洋放线菌次级代谢产物及其抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性研究进展

放线菌是发现大量药用天然产物的资源宝库,在微生物新药研究中占据着十分重要的地位。海洋放线菌生活环境特殊造就了其不同于陆地微生物独特的代谢途径,具有产生多种生物活性物质的潜力,是天然药用活性先导化合物的重要来源。从不同海洋生境来源放线菌的次级代谢产物中寻找生物活性物质已成为近年来的研究热点。目前已经分离到许多结构新颖、活性显著的化合物,为新药的研究提供了丰富的物质基础。本文主要对近3年（2015～2017）不同海洋生境来源且具有明显抗菌、抗病毒、抗肿瘤生物活性的放线菌次级代谢产物进行综述。     

特殊生境真菌来源的新结构活性物质研究

真菌的物种与生态多样性导致了其次生代谢产物结构与活性的多样性,是药物先导化合物的重要来源之一。常规真菌来源活性物质的研究多是针对普通资源的盲筛,尽管通过高通量筛选能提高效率,但发现新活性物质的几率较低,成为制约先导化合物发现的瓶颈。由于特殊生境真菌资源的收集、整理以及培养的难度较大,制约了相关的研究,因而挖掘其代谢潜力对发现先导化合物、解析探索真菌的互作与环境适应机制都具有重要的意义。本课题组主要选择生存环境及互作关系独特的内生菌与冬虫夏草定殖真菌进行研究,高效发现新结构活性次生代谢产物。本文主要介绍近4年来我们在这方面研究中取得的进展。     

一株六放珊瑚来源真菌Exserohilum sp.中活性天然产物研究

目的 研究六放珊瑚来源的真菌Exserohilum sp.中活性天然产物。方法 综合运用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析和半制备型HPLC等分析和分离技术分离纯化化合物,利用核磁、质谱等现代波谱分析方法对化合物进行结构鉴定,以致病真菌、细菌和海洋污损细菌为活性模型对化合物进行活性评价。结果从Exserohilum sp.中分离鉴定了4个天然产物 (1–4),化合物3对致病真菌Candida albicans和海洋污损细菌Pseudomonas aeruginosa显示中等抑制活性,MIC 分别为16.33 和32.65 μg/mL。结论 从海洋来源的真菌中分离获得具有生物活性的天然产物1–4,化合物3 对致病真菌和海洋污损细菌显示中等抑制活性。     

海洋特征天然产物——硝基苯酯倍半萜类的研究进展

倍半萜类化合物在自然界中广泛存在,而硝基苯酯倍半萜类化合物较为罕见。迄今发现的12种天然来源硝基苯酯倍半萜均来自于海洋曲霉属Aspergillus真菌,是一类典型的海洋特征天然产物。该类天然产物显示了较好的抗肿瘤、抗病毒和抑制破骨细胞分化活性,特别是在治疗破骨细胞相关疾病中显示较好的药用开发价值。本文对硝基苯酯倍半萜的天然产物来源和化学结构、化学和生物合成、生物活性和药理机制进行了综述,并对其吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)及毒性(toxicity)(ADME/T)和类药性进行预测和讨论,为海洋来源硝基苯酯倍半萜类天然产物及其药用开发潜力提供较为全面的认识。     

OSMAC策略在微生物次级代谢产物研究中的应用

目的 对单菌多次级代谢产物(One strain many compounds, OSMAC)策略在微生物次级代谢产物研究中的应用进展进行综述。方法 查阅近年来的相关文献，对微生物次级代谢产物研究中所应用的OSMAC策略进行分类和归纳总结。结果 近年来所应用的OSMAC策略主要包括改变培养基、改变培养条件或培养状态、混合培养、化学表观遗传修饰、添加酶抑制剂或其他物质等。结论 OSMAC策略在激活微生物沉默基因、增加次级代谢产物多样性方面发挥了重要作用，随着现代科学技术的发展，OSMAC策略与新技术结合必然会成为发现新药和先导化合物的一条重要途径。     

中国东海及东太平洋海山区来源抗菌活性海洋微生物的筛选研究

摘要：目的 研究中国东海及东太平洋区域来源微生物的抗菌活性,意在筛选具有良好抗菌活性的海洋微生物,并初步研究活性菌株代谢产物的结构,为探求新型抗生素提供基础。方法 以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌为指示菌株,采用牛津杯法进行抗菌活性微生物初筛和复筛。通过HPLC-DAD结合TLC对活性突出的4株真菌及1株细菌进行活性提取物指纹图谱分析。对广谱抗菌活性菌株WBX-38进行菌种鉴定及活性代谢产物分离纯化,利用核磁共振和质谱等手段对活性化合物进行结构鉴定。采用微量稀释法测定活性化合物的最小抑菌浓度（MIC）。结果与结论 从中国东海及东太平洋来源样品中共筛选90株海洋来源菌株,获得抗菌活性菌株16株,4株为海洋细菌,12株为海洋真菌。通过HPLC-DAD结合TLC分析,发现5株活性菌株均具有独特的色谱行为。海洋真菌WBX-38通过菌种鉴定,确认为海洋来源曲霉（Aspergillus sp.）。从其发酵液提取物中分离获得1个活性化合物5-hydroxymethylfuran-3-carboxylic acid,该化合物对3种指示菌均具有一定生长抑制活性。     

南极海洋丝状真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展

海洋真菌由于能够产生结构新颖,活性独特的次级代谢产物,现已成为药物先导化合物的重要来源。南极海洋独特而严酷的自然环境使得真菌在生物物种、活性代谢产物等方面表现出明显的多样性和新颖性,正在成为微生物药物研究新的重要资源。本文对近年来国内外南极海洋丝状真菌多样性及其次级代谢产物的研究进展进行综述。     

海洋抗病毒活性的小分子化合物研究概况

海洋是具有生物活性多样性的天然产物宝库,近年来从海藻、海绵、海鞘、珊瑚、海洋微生物等多种海洋生物中陆续发现了大量的具有抗病毒活性的新次生代谢产物,结构类型包括了萜类、甾体、生物碱、肽类、大环内酯和脂肪酸衍生物等,许多化合物的结构十分特异。本文对来自海洋具有抗病毒活性的小分子化合物进行了综述,为抗病毒药物的研发提供可借鉴的先导化合物。     

海洋天然产物研究与新药开发

近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的关注。在浩瀚的海洋中存在着大量超乎人们想象的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的次生代谢产物。海洋天然产物已成为发现重要先导药物的主要源泉。本文主要探讨近年来发现的重要的海洋天然活性产物以及在新药开发中所起的作用。     

基于OSMAC与非靶向代谢组学的小链霉菌HCCB10043活性化合物挖掘

目的 基于OSMAC理念与非靶向代谢组学发现、鉴定小链霉菌产生的活性化合物。方法 通过改变培养基配方，结合抗菌活性检测与UPLC-HRMS技术，借助MS-MS数据解析、化合物库检索等手段分析并初步鉴定小链霉菌HCCB10043发酵产生的诺卡胺类化合物与Collismycin类化合物，并通过基因序列比对找到其生物合成基因簇。结果 在小链霉菌HCCB10043的M1培养基发酵提取物中发现了四个诺卡胺类物质(A-D)，其中化合物A为新化合物；在M7培养基发酵提取物中发现了三个Collismycin类物质(E-G)。结论 诺卡胺类与Collismycin类化合物均是首次在小链霉菌中发现的具有抗菌活性的次级代谢产物。该结果进一步扩展了小链霉菌的代谢产物组，为提高其主要活性产物—重要抗生素达托霉素前体—A21978C化合物的产量提供理论基础；另一方面挖掘多样化的微生物天然活性产物，为新药研究提供化合物基础。     

表观遗传修饰法增加真菌次级代谢产物化学多样性的应用

真菌次级代谢产物结构新颖、活性显著,是药物先导化合物的重要来源.然而,大量已知化合物的重复分离限制了传统真菌天然产物研究的快速发展.化学表观遗传修饰法是1种真菌代谢调控的简便、有效方法,其通过在培养基中添加化学表观遗传修饰剂激活真菌的沉默代谢途径获得隐蔽天然产物.本文综述了 2016年至2020年间采用化学表观遗传修饰...