丙酸倍氯米松吸入气雾剂体外沉积性质的研究

摘要：目的:通过测定不同处方和规格的丙酸倍氯米松吸入气雾剂的粒径分布,评估其体外沉积性质,比较不同测定方法的优缺点和处方之间的差异。方法:分别采用双级撞击器（TI）、安德森撞击器（ACI）和新一代撞击器（NGI）测定3种处方丙酸倍氯米松吸入气雾剂的体外空气动力学粒径分布。结果:3种撞击器中,NGI的测定结果偏差最小,对小粒子的截留效果最好;3种处方样品通过不同装置测得的微细粒子剂量分数均值分别为47.3%,56.4%和29.3%,喉部沉降百分比均值分别为34.7%,28.9%和55.3%。结论:3种撞击器均可测定丙酸倍氯米松吸入气雾剂的微细粒子剂量。ACI与NGI可全面分析体外沉积性质,NGI装置重现性和区分力较好,更适用于评价丙酸倍氯米松吸入气雾剂体外沉积性质;不同处方样品的空气动力学参数存在差异,规格和微细粒子剂量不成正比。     

吸入粉雾剂粒径测定方法的评价:3种撞击器的比较

目的:分析和比较两级玻璃撞击器、Andersen多级撞击器(Andersen cascade impactor,ACI)和多级液体采样器(Multi-stage liquid impinger,MSLI)的粒度分布测定结果。方法:分别采用两级玻璃撞击器、ACI和MSLI测定了环索奈德吸入粉雾剂的粉雾粒度分布。结果:两级玻璃撞击器操作简单,能快速获得空气动力学直径小于6.4μm的细颗粒药物剂量,却不能获得药物颗粒的空气动力学粒度大小分布;ACI和MSLI均既能获得空气动力学直径在不同大小范围内的细颗粒药物剂量,又能获得药物颗粒的空气动力学粒度大小分布,但ACI不适合在高于28.3 L.min-1的流速下操作,且药物颗粒在ACI各级间的损耗高于MSLI。结论:与两级玻璃撞击器和ACI相比,MSLI在评价吸入粉雾剂质量时更为完善。     

粉雾剂胶囊的穿刺特性与体外分散表现评价

本试验探究了粉雾剂(dry powder inhaler,DPI)装置中明胶和羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)2种材质胶囊在不同轴直径刺针及穿刺速度条件下的力学性能表现,及对药物体外分散沉积效果的影响。穿刺性能测试使用的是装有单根DPI刺针的质构仪,研究了不同轴直径(0.58、1.17和1.46 mm)刺针和穿刺速度(0.05和5 mm/s)对2种胶囊刺破力和穿刺效果的影响。此外,还在60 L/min的流速下,使用快速筛选撞击器进行了体外分散试验,研究胶囊材质和刺针尺寸对DPI体外分散行为的影响。结果显示,HPMC胶囊与明胶胶囊相比,所需的刺破力更小,不易产生胶囊壳碎片;穿刺速度对胶囊上穿刺形成的孔洞面积影响较小。分散试验结果表明,与明胶胶囊相比,马来酸氯苯那敏在HPMC胶囊内残余量更少,微细粒子剂量(fine particle dose,FPD)相对较大。本研究的3种刺针中,0.58 mm直径的刺针穿刺胶囊产生的孔洞最小,药物在预分离器中沉积量最少,所得的FPD值最大,说明适当减小刺孔的尺寸有可能更有利于药物分散,但明胶胶囊有可能产生胶囊壳碎片。以上研究结果将为胶囊型DPI产品开发中胶囊材质的选择和刺针尺寸的确定提供技术参考。     

粉雾剂装置气流阻力与药物分散行为的关系

目的 研究不同分散机制的粉雾剂装置气流阻力与载体型制剂粉末分散行为间的关系。方法 以Lactohale 206^®与马来酸氯苯那敏（CPM）混合粉末为制剂模型,4款不同阻力的吸入器为吸入装置： RS01-L、RS01-M、RS01-H、Handihaler^®（HD）,借助计算流体力学（CFD）、离散相（DPM）、离散元（DEM）方法,探讨在30、60 L/min 2种体积流量下,制剂载体颗粒在不同阻力装置内的运动、分散情况;同时,运用新一代撞击器（NGI）研究模型制剂在2种体积流量下、通过不同装置后的体外沉积表现,并与数值模拟结果进行比较、分析。结果 CFD结果表明,装置气流阻力及气流流量均对装置内流场强度有影响,当装置内体积流量提高时,结构类似的RS01-L、RS01-H的装置湍流动能变化集中于旋转腔及格栅处区域,可能会影响胶囊从装置中的递送;而HD装置胶囊仓吸嘴等部件流场紊乱程度均提高。DPM结果表明,载体颗粒在装置内的运动速度随装置阻力及流量提高而增加,对RS01-L、RS01-H类结构而言,流量提高主要促进载体在分散腔内的运动速度,增加颗粒与装置的碰撞次数;HD装置内载体颗粒流量虽提高,但颗粒运动轨迹差异不明显;DEM结果表明,相同体积流量下,RS01系列的L、H装置气流-颗粒相对速度平方值远低于HD装置,HD装置中气流剪切作用强于同等体积流量下RS01装置,HD装置总碰撞能量损失远低于RS01。体外实验结果表明,RS01系列的L、M、H装置递送剂量（DD）受体积流量影响较小;HD装置内体积流量越高,装置残留和胶囊残留越低,DD越大;装置残留RS01系列明显高于HD,且随气流体积流量的升高,L、M装置残留降低显著（P<0.05、0.001）;HD装置体积流量提高后,预分离器药物残留显著降低（P<0.001）,但颗粒在惯性作用下在喉管的残留则显著增加（P<0.001）;RS01系列装置在2种体积流量下喉部沉积无显著性差异,高流量下H装置预分离器沉积较低流速显著增加（P<0.001）;2种体积流量下,微细粒子剂量（FPD）均随RS01系列装置阻力增加而显著提高（P<0.05、0.01、0.001）,质量中值空气动力学粒径（MMAD）均随装置阻力增加呈下降趋势;RS01系列装置分散药物能力随体积流量增高而显著提高（P<0.001）;而对HD装置而言,体积流量增加后,MMAD虽降低,分散能力有所提升,但FPD变化不明显。结论 装置气流阻力是调节装置分散性能的一种可行的方式,体积流量一致时,装置阻力增加（通常由截面积变小造成）,气流流速提高,制剂粉末颗粒运动速度升高,颗粒与装置壁面的碰撞作用增强,粉末分散效果得到提升,从而改善了药物分散、沉积表现。     

吸入用乙酰半胱氨酸溶液雾化特性的体外评价

目的 研究吸入用乙酰半胱氨酸溶液的雾化特性,建立体外评价方法。方法 使用呼吸模拟装置对吸入用乙酰半胱氨酸溶液的递送速率和递送总量进行研究,使用新一代药用多级撞击器（NGI）测定空气动力学粒径分布。结果 不同雾化装置检测递送速率和递送总量数据存在明显差异,但使用同品牌雾化装置时吸入用乙酰半胱氨酸溶液自制样品和参比制剂的递送速率和递送总量无明显差异。不同雾化装置检测空气动力学粒径分布数据存在明显差异,但是使用同一品牌雾化装置,吸入用乙酰半胱氨酸溶液自制样品与参比制剂无明显差异。结论 所测定的体外数据描述了吸入用乙酰半胱氨酸溶液的体外特征,可为该制剂的体外评价提供参考。     

撞击器法测定吸入粉雾剂空气动力学粒径分布颗粒反弹的研究

目的 对撞击器(cascade impactor,CI)法检测吸入粉雾剂空气动力学粒径分布(aerodynamic particle size distributions,APSDs)时颗粒反弹和二次夹带进行研究,为涂层材料的选择提供方法.方法 用甘油、硅油分别对收集杯/盘进行涂层或不涂层处理后,分别在30~90 L·min-1流速下,按照《美国药典》601项下规定进行样品收集并分析检测结果.结果 对收集杯/盘进行涂层处理能明显减少滤膜沉积率;用硅油涂层后,相同流速下质量平均空气动力学粒径(mass median aerodynamic diameter,MMAD)不随收集剂量的变化而变化,APSDs也较稳定.结论 使用撞击器法检测吸入粉雾剂APSDs时,对收集表面进行涂层很大程度上能够消除颗粒反弹和二次夹带;新一代碰撞取样器(next generation impactor,NGI)检测格隆溴铵吸入粉雾剂APSDs时,用硅油对收集杯进行涂层,可使检测结果更准确.     

乳糖载体表面形态对吸入粉雾剂处方混合及分散性能的影响

乳糖的表面形态会对混合过程和吸入粉雾剂(DPI)处方的分散性能产生影响.本研究通过将乳糖(InhaLac230?)在高湿环境中放置72 h,得到了与未处理乳糖粒径相似、晶型相同,但表面较光滑的另一种载体颗粒.将2种乳糖颗粒与微粉化马来酸氯苯那敏分别进行混合,得到DPI粉末研究模型.测定了混合过程中不同混合时间点的粉末静...     

夏桑菊颗粒对手足口病毒CoxA16的体外抑制作用

目的 研究夏桑菊颗粒对手足口病毒CoxA16的体外抑制作用效果。方法 采用细胞病变效应(CPE)法测定夏桑菊颗粒对Vero细胞的安全剂量,通过噻唑蓝(MTT)法检测手足口病毒CoxA16经过夏桑菊颗粒预处理后对Vero细胞体外感染的抑制作用。结果 夏桑菊颗粒在7.812 mg·mL^-1及以下浓度时对Vero细胞没有明显细胞毒性;手足口病毒CoxA16对Vero细胞的TCID₅₀为10^-4.375/100μL;夏桑菊颗粒在7.812、3.906与1.953 mg·mL^-1浓度下均能显著抑制手足口病毒CoxA16对Vero细胞的感染率。结论 夏桑菊颗粒安全,具有体外抑制手足口病毒CoxA16的药效活性,可为手足口病的防治提供临床用药参考依据。     

蓼大青叶醇提物体内外抗氧化活性的研究

目的采用体内外试验方法研究蓼大青叶抗氧化活性。方法通过考察蓼大青叶体积分数95%甲醇提取液清除二苯代苦味酰基自由基(DPPH·)活性以及对H2O2诱导小鼠红细胞氧化溶血的影响,评价其体外抗氧化活性;通过研究蓼大青叶体积分数95%甲醇提取液对CCl4所致急性肝损伤小鼠血浆中总超氧化物歧化酶(T-SOD)活力、丙二醛(MDA)水平及肝匀浆液中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力的影响,探讨蓼大青叶的体内抗氧化活性。结果蓼大青叶体积分数95%甲醇提取液质量浓度在25¹ 000 mg·L-1内可有效清除DPPH·,IC50为103.4 mg·L-1;蓼大青叶体积分数95%甲醇提取液质量浓度在251 000 mg·L-1内可有效清除DPPH·,IC50为103.4 mg·L-1;蓼大青叶体积分数95%甲醇提取液质量浓度在25¹00 mg·L-1内具有H2O2诱导红细胞氧化溶血抑制作用;剂量范围在3100 mg·L-1内具有H2O2诱导红细胞氧化溶血抑制作用;剂量范围在3¹2 g·kg-1内能减少小鼠血浆中MDA水平,增加T-SOD活性,提高肝匀浆液GSH-Px活性。结论蓼大青叶体积分数95%甲醇提取物具有一定的体内外抗氧化活性。     

硝苯地平缓释片体内外相关性模型的建立与评估

目的 建立和评价硝苯地平缓释片体内外相关性(IVIVC)的模型. 方法 筛选不同处方片剂的体外释放条件,采用高效液相色谱(HPLC)法测定其累积释放百分率(Fd);液相色谱串联-质谱(LC-MS/MS)法测定健康志愿者单剂量口服两种不同释放速率的硝苯地平缓释片后的血药浓度,利用Wagner-Nelson方程计算累积吸收百分率(Fa). 结果两种制剂体外释放与体内累积吸收相关性均良好,用与硝苯地平控释片生物等效的制剂,创建IVIVC模型： Fa＝0.831 4 Fd＋0.005 2,r＝0.980 8(P<0.01);用另一种制剂对其模型进行外部预测能力的评估：AUC_0～24和 C_max的预测误差分别为3.2%,3.5%. 结论 IVIVC模型具有良好的预测硝苯地平缓释片体内吸收的能力,为硝苯地平缓释片质量标准制订提供依据.     

吸气流速对载体型粉雾剂分散行为影响的考察

本试验考察了吸入气流大小对以HandiHaler(R)为药物递送装置的载体型粉雾剂中粉末分散、沉积表现的影响.将载体乳糖Lactohale LH206与微粉化马来酸氯苯那敏混合,制得制剂粉末模型,利用新一代撞击器分析制剂粉末在20、30、40、50、60 L/min流速下的分散表现.同时,运用计算流体力学耦合离散元建模...     

聚乳酸-羟基乙酸载药微球控制体外释放因素的研究进展

体外释放行为研究是为了能够更好地反映微球在体内的释药状况,有利于筛选出更理想的处方及工艺.体外释放度试验是微球制剂释药速度的体外评价方法,可以了解制剂的生物药剂学特点和预测药物在体内的释放和吸收,使体外释放获得的数据能与体内数据具有相关性.体外释放度实验是常用的微球制剂体外释药速度的评价方法.建立体内外相关性后就能以体外实验代替体内实验来测定生物利用度和生物等效性.根据药物的性质、给药途径和释药时间,选用不同的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)采用相应的制备工艺;通过调整PLGA的组成、分子量、载药量及粒径的大小等因素,能控制药物达到不同的释放速度或程度.     

口服槲皮素纳米结构脂质载体的制备及体外评价

目的 筛选口服槲皮素纳米结构脂质载体的处方和制备工艺,并对其进行体外评价.方法 采用溶解度考察和正交优化设计法结合,优选出较优的处方,并通过伪三元相图验证,评价其粒子形态、多分散性、包封率.通过测定不同稀释倍数、不同缓冲液对粒径的影响及药物的体外溶出行为,对槲皮素纳米结构脂质载体进行体外评价.结果 最佳处方组成为硬脂酸-Labrafac lipophile WL1349-Cremophor EL-Transcutol P(3:5:5:2),所得纳米结构脂质载体为圆整的类球形粒子,平均粒径为69 nm,包封率为89.0%,PDI=0.251.同槲皮素混悬液比较,槲皮素纳米结构脂质载体的体外溶出明显提高.结论 口服纳米结构脂质载体释药系统制备工艺简便,粒子性状符合要求,可提高难溶性药物的体外溶出.     

帕洛诺司琼贴片的体外透过性能及在大鼠体内的药动学

制备了帕洛诺司琼透皮贴片并考察其体外释放和透过行为,以及在大鼠体内的药动学特征。分别采用3种不同类型的含羟基丙烯酸压敏胶(PSA-1、PSA-2和PSA-3)制备出F1、F2、F3贴片,通过影响因素试验、体外释放和体外透皮试验进行评价,筛选出优化贴片进行大鼠药动学试验。结果表明,处方F2中帕洛诺司琼的有关物质含量明显低于处方F1和F3,且帕洛诺司琼具有较快的释放速率及较高的体外透过能力,48 h累积透过率达到(78.8±11.6)%。F2贴片的大鼠药动学试验结果表明,贴片组比市售注射组有更长的消除半衰期[(26.4±6.8)h vs.(16.4±5.9)h],绝对生物利用度为(33.1±13.2)%。因此,PSA-2制备的帕洛诺司琼透皮贴片经皮给药的可行性较高。     

膜控释硝苯地平缓释微丸的处方组成与犬体内吸收评价

目的制备不同释放速度的膜控释硝苯地平缓释微丸,考察处方组成与犬体内吸收的相关性。方法根据前期建立的处方与释放度数学模型,以空白糖丸芯为基丸,PVP K30为致孔剂,采用流化床层积上药工艺,制备释放速度分别为10.4%/h和21.7%/h(T1和T2)的Eudragit RL/RS膜控型硝苯地平缓释微丸胶囊。以随机交叉单剂量方式给予Beagle犬2种硝苯地平缓释胶囊(T1和T2),剂量均为20 mg,研究两者体内吸收是否与体外释放具有一致性,为处方与释放度数学模型的体内评价提供参考。结果 T1和T2的AUC0~24 h为(165.0±20.3)、(128.6±17.5)ng·h·m L-1;Cmax为(27.1±2.9)、(29.3±4.9)ng·m L-1,体外释放速度的差异,可在体内显示不同的吸收速度。以T1参数建立处方与体内吸收的数学关系式,可预测T2的AUC0~24 h和Cmax,预测值与实测值之间的差异(PE%)分别为5.5%和6.2%。结论依据包衣处方与释放度数学模型制备的硝苯地平缓释微丸胶囊,其体外释放速度差异可反映体内吸收差异。该数学模型可用于指导硝苯地平缓释胶囊的处方设计与制备。     

硫酸软骨素眼用温敏凝胶的制备与质量考察

摘要：目的:制备硫酸软骨素眼用温敏凝胶,并考察其体外释放度和房水动力学。方法:选用泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)和聚卡波菲为凝胶基质,正交试验L9(34)确定处方组成,通过含量测定、胶凝温度(T1)、人工泪液稀释后的胶凝温度(T2)、凝胶黏度(P)、眼部刺激性试验考察其质量,体外释放度和房水动力学考察其体内疗效。结果:最佳处方组成为硫酸软骨素3%,P407 16%,P188 3%,聚卡波菲1%。凝胶制剂的T1为27.38℃,T2为34.28℃,P为740 cpa,眼部刺激性符合要求,体外释放度和房水动力学均优于溶液剂。结论:所制备的硫酸软骨素眼用温敏凝胶各项质量指标符合要求。     

肺部吸入制剂评价方法研究进展

肺部吸入制剂在治疗肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等肺部疾病中的应用广泛。肺部吸入制剂主要包括吸入气雾剂、干粉吸入剂、吸入喷雾剂和吸入溶液,其体外评价方法主要包括递送剂量及递送剂量均一性,空气动力学粒径分布,喷雾模式和喷雾形态;体内评价方法主要包括药动学研究与放射性核素成像。就肺部吸入制剂的体内外评价方法的研究进展进行综述。     

吸入用布地奈德混悬液的体外雾化特性

本文建立了吸入用布地奈德混悬液雾化特性的分析方法并分析其影响因素。通过将不同企业生产的吸入用布地奈德混悬液与不同型号的雾化装置联用,使用呼吸模拟器装置研究递送速率及递送总量;使用新一代撞击器与高效液相色谱法研究空气动力学粒径分布(aerodynamic particle size distribution, APSD)。相同企业样品与不同雾化装置联用后测得的微细粒子剂量(fine particle dose, FPD)、质量中值空气动力学粒径(mass median aerodynamic diameter, MMAD)、递送速率(delivery rate)及递送总量(total drug substance delivered, TDD)均存在差异(P <0.01),该差异是由于雾化装置设计参数不同导致。不同企业样品与相同雾化装置联用后测得的FPD存在差异(P <0.01),这可能是由于混悬液中混悬颗粒粒径等理化性质差异导致。本文方法可用于不同吸入液体制剂在临床上选择递送剂量与微细粒子剂量适宜的雾化装置,也可作为吸入液体制剂仿制药的研发与质量一致性评价研究时选择雾化装置...     

驱动器的规格与吸入辅助装置对气雾剂体外沉积性质的影响

目的 考察驱动器的规格——孔径、孔长以及吸入辅助装置的使用对气雾剂体外沉积性质的影响.方法 以自制丙酸氟替卡松混悬型气雾剂为模型药物,装配不同规格的驱动器,使用Andersen多级撞击器(Andersen cascade impactor,ACI)测定体外沉积率;将丙酸氟替卡松气雾剂装配筛选好的特定规格的驱动器,分别在不使用吸入辅助装置与使用吸入辅助装置的情况下,对体外沉积性质进行对比研究.结果 在孔径固定的情况下,随着孔长的延长,驱动器的残留量降低,Andersen多级撞击器装置的L型连接管沉积量增加,微细粒子剂量降低.在孔长固定的情况下,随着孔径的增加,驱动器的残留量降低,Andersen多级撞击器装置的L型连接管沉积量增加,微细粒子剂量降低.根据试验结果、混悬型气雾剂本身的剂型特点以及驱动器的实际使用情况,最终,将0.42 mm孔径、0.70 mm孔长的驱动器作为优选驱动器;在使用吸入辅助装置的情况下,Andersen多级撞击器装置L型连接管的沉积量极大地降低,微细粒子剂量增加,原来沉积在L型连接管的大粒子很大一部分被截留在吸入辅助装置当中.结论 驱动器的规格会对吸入气雾剂的体外沉积产生一定的影响,在药品研发的过程中,可根据气雾剂产品的具体特点(溶液型或混悬型,原料药的粒径大小等)进行驱动器的筛选;吸入辅助装置的使用可以提高气雾剂的药物利用率,推荐患者用药时使用.     

舒林酸纳米混悬剂的制备及其体内外抗肿瘤作用研究

目的制备舒林酸纳米混悬剂,并考察其对肿瘤组织的抗肿瘤作用。方法以油酸钠为稳定剂,通过反溶剂沉淀法制备舒林酸纳米混悬剂,考察其粒径大小、分散指数、电位及颗粒形状,采用MTT比色法使用乳腺癌细胞MCF-7、4T1进行体外抗肿瘤药效评价,采用4T1荷瘤小鼠进行体内抗肿瘤评价。结果舒林酸纳米粒形状为球形,分散指数值小于0.3,平均粒径为(264.1±2.9)nm。相比较于游离药物,纳米粒显著提高了舒林酸对乳腺癌细胞的抑制作用,对MCF-7、4T1的IC50值分别为(22.1±4.6)、(19.2±1.2)μg/m L,体内抑瘤率为(35.4±18.8)%。结论将舒林酸制备成纳米粒后,拓宽了舒林酸的给药途径,显著增强其抗肿瘤作用。