治疗阿尔采末病的药物靶点:β-分泌酶

近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。     

阿尔茨海默症中Aβ毒性机制研究进展

阿尔茨海默症为常见的中枢神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能障碍。Aβ的神经毒性作用在AD的形成过程中起着重要作用,但其机制相当复杂。本文对近十年来Aβ在AD中的毒性机制进行了综述。     

β淀粉样蛋白靶向药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

以调节神经递质为主的阿尔茨海默病(AD)治疗药物,虽能缓解症状,但难以逆转疾病进展.近期药物的研发重点主要聚焦于能有效延缓疾病进程及预防AD发生的药物,其中以β淀粉样蛋白(Aβ)为靶点的药物开发得到了较为广泛的研究.本文综述近年针对Aβ的AD药物研究进展.     

线粒体在β-淀粉样肽产生的神经损伤过程中的作用

β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)是阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)病人脑内老年斑的核心成分,它由细胞产生并聚积以后,可以表现出很强的神经毒性,是诱发AD的主要因素。研究发现,在Aβ神经毒性的产生过程中线粒体扮演了重要的角色,它可能既充当了Aβ攻击的靶点又担任了Aβ发挥神经毒性的中介。本文将简要介绍线粒体在这种神经损伤过程中发挥的作用以及针对线粒体为靶向的一些相关药物研究。     

抑制Aβ聚集的抗老年痴呆症药物研究进展

β-淀粉样蛋白的产生和聚集是老年痴呆症重要的病理学特征,有许多与Aβ形成、聚集和清除相关的药物正在被开发出来,本文就Aβ聚集抑制剂作一综述,以期为AD药物研究提供参考。     

GXXXG结构对老年性痴呆相关蛋白功能调节研究进展

Aβ是阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)最重要的致病因子之一,也是当前国际抗AD药物研究的热点。Aβ生成抑制剂是抗AD药物研究的重要方向之一。研究发现,与Aβ生成相关的蛋白,包括淀粉样前体蛋白APP,γ分泌酶复合物组成蛋白PS-1和APH-1,跨膜区均有一特殊蛋白序列GXXXG的结构修饰,GXXXG修饰通过自身形成二级结构,从而影响下游Aβ的生成和聚集。该文通过阐述GXXXG结构对AD相关蛋白功能的调节,为以GXXXG结构为靶向,进而影响Aβ生成的抗AD药物研究提供思路拓展。     

查尔酮衍生物在阿尔茨海默病治疗和诊断中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中最常见的一种慢性神经退行性疾病。目前AD发病机制尚不明确,鉴于AD的复杂病因,多靶点药物是AD领域的重要研究方向;靶向β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)的分子荧光探针对AD早期诊断具有重要的临床和现实意义。查尔酮是一种天然产物,具有多种药理活性,值得进一步深入开发。根据公开发表的文献,从乙酰胆碱酯酶、氧化应激、单胺氧化酶B、Aβ聚集等方面对查尔酮及其衍生物作为多靶点AD治疗药物和诊断剂Aβ荧光探针进行总结,以期为AD的治疗和诊断提供重要线索和理论依据。     

托卡朋衍生物PCDNA抑制Aβ42纤维化并降低其细胞毒性

淀粉样β蛋白(amyloid-β protein,Aβ)在脑内的异常聚集是诱发阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)的重要原因,因此开发抑制Aβ聚集的药物是治疗AD的重要手段之一.前期研究发现托卡朋能抑制Aβ42聚集并降低Aβ42聚集物诱导的细胞毒性,但临床研究发现托卡朋有很强的肝毒性.为了降低托...     

Aβ25-35寡聚体对原代培养海马神经元突触的损伤作用

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知功能减退为特征的神经变性疾病。典型的病理学改变为：老年斑、神经原纤维缠结、神经元突触功能异常。AD的病因复杂,AD是多种因素共同参与的结果,其中老年斑的主要成分β-淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）被认为是该病发病机制中的起始因素和关键环节,尤其是可溶性Aβ寡聚体的神经毒性作用日益被重视,突触功能障碍及缺失是与认知功能下降关系最为密切的病理变化。     

凋亡通路及caspases在阿尔茨海默病中作为治疗靶点的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据近年来的研究,AD的可能致病因素主要是由tau、APP以及Aβ引起神经元退化以及神经细胞凋亡。tau经caspases切割后会发生聚集,进而发生神经纤维缠结使神经元退化及死亡。细胞凋亡途径都需要caspases的活化,并且是凋亡的启动者、执行者。APP经β-、γ-分泌酶作用产生sAPPβ、Aβ_(40/42),其中Aβ_(42)经DR4/5激活下游凋亡信号以及经caspase切割形成的C31片段,可促进细胞凋亡。sAPPβ水解后产生的N-APP可经DR6促进神经元的异常发展,但水解位点及机制并不清楚。其中,caspase可以通过作用于γ-分泌酶激活蛋白调节Aβ_(40/42)以及C31的生成,进而影响AD的发生。目前关于AD的治疗还没有针对caspase的药物。在这篇综述中,我们就神经细胞凋亡机制及其通路中caspases在AD发生过程中的相关作用进行阐明,为药物研发以及临床治疗提供一些可能的治疗靶点。     

阿尔茨海默症炎症反应及中药干预研究进展

炎症反应贯穿于阿尔茨海默症病理过程。以Aβ为核心的老年斑周围聚集着大量激活态小胶质细胞。Aβ通过小胶质细胞的Aβ受体产生NO、ROS及促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等神经毒性分子。该文对小胶质细胞表达的Aβ受体引起慢性炎症机制进行综述,并对以这些Aβ受体为作用靶点的中药有效成分做一总结。     

以淀粉样蛋白Aβ为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种以进行性认知功能减退及行动和社会适应能力下降为基本特征的神经退行性疾病,目前临床上仍缺乏有效的药物和治疗手段。已有大量研究表明淀粉样蛋白聚集型β-淀粉样蛋白(β-amy-loid,Aβ)可能是AD发生的原发性病理因素之一,并提出Aβ是目前AD治疗药物研发中主要的靶点之一。本文综述了以Aβ为靶点治疗AD的最新研究概况,旨在为AD的新药研发提供一些参考。     

酪氨酸磷酸化调节激酶1A在阿尔茨海默病中的作用和机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以学习记忆减退和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病,主要病理学改变为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积和Tau蛋白异常磷酸化,但其病因及发病机制目前尚未完全阐明。双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A,DYRK1A)是一种在进化中高度保守的蛋白激酶,与大脑发育异常、神经退行性改变、认知障碍和早发性AD相关。DYRK1A可通过磷酸化多种底物的丝氨酸或苏氨酸残基促进AD疾病中老年斑形成、神经纤维缠结、氧化应激和神经炎症反应,因此DYRK1A可能是防治AD的重要靶点。本文将对DYRK1A的结构、分布、功能及其在AD发病中的作用进行综述,旨在为AD的研究和治疗提供新的思路。     

Aβ的神经毒性及治疗

Aβ（β-amyloid peptides,Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer＇s disease,AD）发病过程中的核心因子。随着研究的逐渐深入,越来越多的证据表明Aβ在AD的发生、发展中起到主导作用。本综述主要针对Aβ的神经毒性及其复杂的分子机制展开叙述,而后同时就其神经毒性机制展开研究两大类治疗药物。     

栀子苷治疗阿尔采末病及神经保护的分子机制研究进展

阿尔采末病(AD)是一种中枢神经退行性疾病,以学习记忆和认知功能障碍为主要表现。Aβ毒性级联损伤是其核心病理之一。栀子苷是栀子的主要有效成分,其苷元为京尼平。实验研究表明,栀子苷和京尼平具有抗Aβ毒性损伤、抗氧化应激,抗内质网应激、抗炎症反应及促进神经生长作用。从分子作用机制角度综述近年来栀子苷及京尼平治疗AD和神经保护作用的有关文献,以期为栀子治疗AD提供借鉴。     

阿尔茨海默病临床治疗策略的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,它严重威胁人类的健康和生活质量。目前尚无有效策略可以治疗AD,FDA批准的一些药物分子仅能部分缓解AD症状。一般认为,导致AD的核心原因是大脑内Aβ蛋白和tau蛋白的异常聚集和沉积。因此,减少这些蛋白的聚集和沉积被认为是可能有效治疗AD的策略,包括抑制生成、抑制聚集和直接清除。目前,临床上在测试的治疗策略包括:(1)针对Aβ的疫苗与抗体;(2)针对tau的疫苗与抗体;(3)聚集抑制剂;(4)β-内切酶等酶的抑制剂;(5)炎症抑制小分子;(6)其他。本文综述这些治疗策略,包括已经宣告失败的临床试验,希望为开发新的AD治疗策略提供一些帮助。     

虫草素在Aβ1-42寡聚体诱导AD模型大鼠神经元损伤中的作用

虫草素为天然中药材冬虫夏草和人工培养蛹虫草的有效成分。近年来研究表明,虫草素具有抗肿瘤,抗衰老,抗白血病等药理作用。阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病。可溶性Aβ1-42寡聚体具有神经细胞毒性且是阿尔茨海默病发病的关键因素。本文探讨了虫草素在Aβ1-42寡聚体诱导AD模型大鼠神经元损伤中的作用。     

阿尔兹海默病发病机制的研究进展及临床用药

阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,主要发病于65岁以上的老年人群,通常又被称为原发性老年痴呆症。临床上常表现为记忆功能障碍、认知功能缺失、语言功能下降等,严重影响人们的生活与健康。AD的发病机制尚不明确,其被学界广泛公认的学说有：Aβ沉积及毒性作用学说、Tau蛋白过度磷酸化假说、胆碱能功能缺损学说、兴奋性氨基酸毒性学说以及炎症反应学说等。目前仍未有效的药物来预防、改善或逆转AD的发生,因此研发新型、有效的AD治疗药物成为全球关注的热点。本文对阿尔兹海默病发病机制的最新研究进展及临床用药作一综述,为进一步研究AD提供数据参考。     

一种淀粉样蛋白电镜标本制备的新方法

阿尔茨海默病（AD）的发病机制尚不确定且无特效治疗药物，普遍认为淀粉样蛋白（Aβ）产生和聚集是AD的重要病理学特征。在以Aβ为靶点进行体外实验阶段的药物研究过程中．通常采用透射电镜观察Aβ的形态改变来推断药物能否抑制AB聚集．这也是体外间接了解药物治疗AD机制的一个重要方面。一般制备淀粉样蛋白的透射电镜标本时。常会发生含碳铜网不能均匀和完全地吸附样本溶液的情况。使标本上出现斑块盲视野区和无样本区。染色达不到预期的效果，电镜下观察淀粉样蛋白超微结构质量较低。为此。本研究提出了一种扣滴延时染色法，即：采用样本溶液扣滴．延长样本与含碳铜网接触时间和延长醋酸双氧铀染色时间的方法，并通过实验证明了这种新方法的有效性。     

以Aβ为靶标的中医药研究现状

Aβ的毒性作用是造成阿尔茨海默病（AD）的始动因素。以Aβ为靶标的中医药针研究主要集中在两个方面：拮抗Aβ直接的毒性作用及作用于Aβ生成和代谢环节。