蛛网膜下腔出血早期脑损伤与铁死亡相关性的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡,是由铁过载引起细胞内脂质过氧化、活性氧蓄积,造成不可逆性细胞损伤的一种损伤模式。蛛网膜下腔出血(SAH)是一种具有高发病率和高死亡率的神经系统急症。近年研究报道早期脑损伤是SAH不良预后的重要因素,且铁死亡机制在SAH早期脑损伤中发挥重要作用。文章就铁死亡的3个主要机制氨基酸代谢、脂质过氧化和Fe²⁺调控与SAH早期脑损伤的联系和主要调控靶点进行综述。     

自发性蛛网膜下腔出血早期脑损伤中自噬的研究进展

自发性蛛网膜下腔出血(S A H)是一种神经外科常见疾病,具有高病死率和高致残率,而出血后早期脑损伤(EBI)是影响预后的重要因素之一.虽然通过药物、手术及介入治疗取得了一定疗效,但SA H患者神经功能的恢复仍不理想.自噬是一种维持内稳态的机制,越来越多的研究表明自噬在SA H后EBI中起着重要作用,并通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP)K/mTOR等信号通路抑制神经细胞凋亡,但其具体机制尚未不明确.本文就SAH的病理生理机制和自噬的信号通路进行综述,以期为SA H药物研发和临床治疗方案选择提供参考.     

内质网应激在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用机制

目的探讨内质网应激（ERS）在蛛网膜下腔出血（SAH）后早期脑损伤中的作用机制。方法采用血管穿刺法制作大鼠SAH模型,应用ERS 激动剂衣霉素（Tm）、抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）以及自噬抑制剂3- 甲基腺嘌呤（3-MA）研究ERS 与自噬在SAH 后早期脑损伤中的作用。在SAH 模型建立后24h对大鼠进行神经功能评估,留取脑组织后分别行分子生物学和免疫组织化学检测。结果SAH后24h ERS水平显著激活,Tm预处理可显著改善SAH 大鼠的神经功能,抑制促凋亡分子caspase-3的表达,减少TUNEL阳性细胞的数量。TUDCA则显著加重SAH 大鼠神经功能障碍并导致神经细胞凋亡。Western blot结果显示,Tm预处理可显著降低自噬标记蛋白Beclin 1表达水平及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,而TUDCA 具有相反的作用。通过侧脑室内给予3-MA则可显著抑制Tm介导的抗凋亡作用。结论ERS对SAH后早期脑损伤具有神经保护作用,该作用与自噬的激活密切相关。     

蛛网膜下腔出血后早期脑损伤机制与治疗

蛛网膜下腔出血后早期脑损伤是指发生在血管痉挛前,蛛网膜下腔出血后72h内大脑发生的一系列变化,包括脑灌注变化、炎症反应、活性氧自由基的产生、皮质弥散去极化、血脑屏障破坏及神经细胞死亡等。本文主要总结了目前早期脑损伤发生的研究最新进展,旨在为蛛网膜下腔出血后早期脑损伤研究及治疗提供依据。     

大鼠蛛网膜下腔出血后自噬的变化及意义

目的 研究大鼠蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）后自噬的激活情况及脑水肿的时程变化,探讨自噬这一细胞行为在SAH后早期脑损伤中的作用,以期为SAH的治疗提供新策略和新靶点.方法 采用颈内动脉刺破法制备大鼠SAH模型,采用数字表法随机分为正常对照组和SAH 6h组、24h组、72h组,通过脑干湿重法测定SAH早期脑水肿的程度,并通过免疫印迹技术检测各组脑组织中自噬相关蛋白LC3的表达.结果 脑干湿重法测脑含水量显示SAH模型建立后6h出现脑含水量增多,至3d时明显升高（P＜0.05）.Western blot结果显示：SAH后24h LC3 II/LC3 I较正常对照组即有明显增加（P＜0.05）,持续至72h仍有较高表达.结论 SAH早期大鼠大脑皮层组织神经元自噬被激活的同时早期脑损伤加重,与其表达时程具有相关性,大鼠SAH后早期自噬的激活可能加重了脑损伤.     

槲皮素对蛛网膜下腔出血大鼠脑损伤的影响机制

目的 探讨槲皮素(Que)对蛛网膜下腔出血(SAH)大鼠脑损伤的影响及机制.方法 采用颈内动脉穿刺法制备蛛网膜下腔出血大鼠模型,随机将大鼠分为假手术(Sham)组、SAH 组、SAH+Que 50 mg/kg 组和 SAH+Que 100 mg/kg组,每组15只.造模成功30 min后,腹腔注射槲皮素,干预23 h后...     

载脂蛋白E拟肽COG1410对蛛网膜下腔出血后自噬和凋亡的影响

目的 研究新一代载脂蛋白(apolipoprotein E,apoE)拟肽COG1410的应用对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期脑损伤(early brain injury,EBI)期间大脑自噬及凋亡的影响.方法 选用颈内动脉穿刺法建立小鼠SAH模型,首先观察EBI期间伤侧大脑半球自噬、凋亡及相关信号蛋白的表达变化,然后针对自噬水平最活跃的时间点进行COG1410给药,采取Garcia评分评价SAH及给药后小鼠的神经功能变化,利用Western blot测定自噬、凋亡及相关信号分子蛋白的表达量,并使用免疫荧光染色观察皮层神经元的凋亡变化情况.结果 ①在SAH后EBI期间,与Sham组相比,伤侧大脑半球的自噬水平在SAH后6h开始增加(P＜0.05),并在24 h达到高峰(P＜0.01),随后逐渐下降,信号分子p-GSK-3β水平也有类似的变化趋势;给予小鼠COG1410后,SAH后24 h的大脑自噬活动被进一步增强(P＜0.05).②在SAH后的EBI期间,伤侧大脑半球整体凋亡水平变化并不完全和自噬及p-GSK-3β水平变化同步,其在EBI后期仍保持相对高值,但有减弱的趋势;给予COG1410后,伤侧大脑半球和皮层神经元凋亡水平均被下调(P＜0.05).③与Sham组(16.50±1.05)比较,SAH组的Garcia评分(11.17±1.83)明显降低(P＜0.01),COG1410的干预能显著改善SAH组的Garcia评分(15.17 ±0.75)(P ＜0.01),但COG1410的干预对SAH分级影响并不大.结论 COG1410的应用可能通过磷酸化GSK-3β增强SAH后EBI期间大脑的自噬活动,减弱神经元的凋亡活动,并改善模型小鼠的神经功能.     

利多卡因对兔蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的保护机制研究

【摘要】 目的 探讨利多卡因对兔蛛网膜下腔出血（SAH）后早期脑损伤的保护机制。方法 18只新西兰大白兔随机分为3组:假手术（Sham）组、蛛网膜下腔出血(SAH）组、利多卡因（LD）组。各组动物均在麻醉下行手术操作,SAH组和LD组动物取自体动脉血1 mL/kg（按体质量计）注入枕大池,Sham组注入等量生理盐水;30 min后LD组兔经静脉注入20 mg/mL利多卡因0.6 mL,SAH组、Sham组注入等量生理盐水。72 h后进行摄食量和神经功能损害分级,采用实时荧光定量PCR（RT-PCR）及Western blot技术检测兔脑海马组织中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）、细胞色素C（Cyt-c ）mRNA及蛋白的表达。结果 与Sham组比较,SAH、LD组兔摄食量减少,出现不同程度的神经功能损害,脑海马组织中Caspase-3、Cyt-c mRNA及蛋白表达增加（P <0.05）;与SAH组比较,LD组兔摄食量及神经功能损害差异无统计学意义（P >0.05）,脑海马组织中Caspase-3、Cyt-c mRNA及蛋白表达减少（P <0.05）。结论 利多卡因对兔SAH后早期脑损伤的保护机制可能与下调脑组织Caspase-3、Cyt-c mRNA及蛋白表达,抑制线粒体通路有关。     

蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的研究进展

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种严重的疾病,具有很高的病死率和致残率。然而,传统的针对迟发性脑血管痉挛的治疗却不能取得很好的效果。最新研究认为,早期脑损伤(EBI)可能才是决定SAH患者预后的主要原因。EBI的发病机制是一系列复杂的病理、生理变化,主要包括全脑缺血、血脑屏障的破坏、脑水肿、氧化应激反应、免疫炎症途径和细胞死亡途径等。     

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的研究进展

动脉瘤性蛛网膜下腔出血是一种高病死率和高致残率的疾病,早期脑损伤是指动脉瘤性蛛网膜下腔出血后72 h内大脑的直接损伤,以及继发的病理生理改变。最近研究认为,早期脑损伤可能是动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者高病死率和高致残率的首要因素。早期脑损伤的发病机制是一系列复杂的病理生理变化,主要包括全脑缺血、血脑屏障破坏、炎症反应和细胞凋亡等。在本文中作者主要针对近年来学者在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤机制及相关保护机制的研究进展作一综述。     

蛛网膜下腔出血51例死亡分析

我科自1982～1991年共收治蛛网膜下腔出血(SAH)369例,其中死亡51例,病死率为13.8%,现将死亡病例分析如下。(一)临床资料本组男26例,女25例,男女之比为1.04∶1。年龄最小16岁,最大79岁,平均54岁,19岁以内1例,20～29岁4例,30～39岁4     

小鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤期转运蛋白的表达

  目的  评估小鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后72 h内(早期脑损伤期)脑组织中转运蛋白(translocator protein,TSPO)的表达。  方法  将44只C57BL/6J小鼠随机分成两组,Sham组17只,SAH组27只。SAH组通过血管内穿刺法构建SAH模型,Sham组不刺破血管。造模前(0 h),造模后6 h、24 h、48 h、72 h,两组采用改良加西亚评分对小鼠进行神经功能评分,造模后各时点处死SAH组小鼠(Sham组仅取造模后24 h处死),以Western blot、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)和免疫荧光染色评价TSPO在脑组织中的表达,免疫荧光染色评估TSPO与小胶质细胞的共定位。  结果  SAH组小鼠神经功能评分造模后随时间先降低后增加,脑组织中TSPO表达量造模后随时间先增加后降低,两者呈负相关(r=-0.615 6,P < 0.01)。PET-CT提示SAH后小鼠脑组织示踪剂摄取量较Sham组升高,差异有统计学意义(P < 0.05)。免疫荧光染色提示SAH组出血侧顶叶皮层和基底皮层均有TSPO表达增加,且与小胶质细胞标记物Iba-1共定位。  结论  SAH后早期脑损伤期,TSPO在脑组织中的表达部位广泛增加,表达量呈现先增加后减少的趋势,可能参与小胶质细胞的激活,并调控SAH后脑损伤的发生与发展。     

TNF-α在实验性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用

目的探讨TNF-α抑制剂在大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期脑损伤中的保护作用及其机制。方法健康成年雄性SD大鼠48只,体质量250～300 g,按随机数字表法分为假手术组、SAH组、安慰剂组和TNF-α抑制剂组。采用经视交叉前池注血法建立SAH模型,各组于处理后24 h,对实验动物临床行为进行评估;应用免疫组化方法检测大鼠脑皮层TNF-α表达;应用Western blot方法检测大鼠脑皮层MMP-9蛋白表达。结果免疫组化显示:SAH组大鼠皮层神经元TNF-α表达明显升高,显著高于假手术组;TNF-α抑制剂组TNF-α表达明显下降(P<0.01)。Western blot检测结果显示:假手术组大鼠MMP-9蛋白表达较低[(2.03±0.21)%];SAH组大鼠皮层MMP-9含量明显升高[(98.92±8.33)%,P<0.01];TNF-α抑制剂组MMP-9蛋白表达降低[(52.12±6.25)%],与SAH组相比差异有统计学意义(P<0.01)。临床行为评估显示:TNF-α抑制剂组大鼠临床行为得到明显改善(P<0.01)。结论大鼠SAH后早期脑损伤过程中TNF-α通过调节MMP-9蛋白表达参与SAH后早期脑损伤的病理过程。TNF-α抑制剂能够改善大鼠临床行为,对早期脑损伤发挥保护作用。     

兔蛛网膜下腔出血早期脑损伤时脑微循环变化规律

目的 探讨兔蛛网膜下腔出血(SAH)模型发生早期脑损伤(EBI)时不同脑叶、不同时间脑微循环的变化情况。方法 新西兰大白兔SAH造模后,进行全脑CT灌注成像,测量CBF、CBV、MTT和TTP,然后脑组织做病理切片进行常规HE染色。观察和记录结果,采用分组比较的研究方法进行分析。CBF、CBV、MTT、TTP测量结果采用定量分析统计方法。结果 CBV在手术组与假手术组间有差异(P<0.05);CBF值手术组低于对照组,6 h手术组较1 h组降低,在24 h达到最低值,72 h组CBF值上升高于24 h组;MTT各手术组与对照组比较具有明显统计学差异(P<0.05);手术组间比较,MTT在第1 h升高,第6、24 h达到顶峰,在第72 h减低;SAH后第6 h及24 h,颞叶、枕叶CBF值高于额、顶叶,病理上局部脑血管管壁增厚,周围可见明显炎性细胞浸润及出血坏死区。结论 CT灌注成像能够敏感而准确地反映蛛网膜下腔出血后早期脑微循环的改变;MTT及CBF能反映SAH后早期脑损伤的进展程度;蛛网膜下腔出血后早期脑损伤时各脑叶灌注情况存在差异,CBF可以提供一些依据及参考,对于临床...     

孕酮对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的保护作用

目的探讨孕酮(progesterone,PG)对大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后早期脑损伤(early brain injury,EBI)的保护作用及其机制。方法健康雄性SD大鼠48只按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、蛛网膜下腔出血组(SAH组)和孕酮组(PG组)。采用枕大池自体血注入法建立蛛网膜下腔出血模型。各组于处理后48 h经苏木素-伊红染色观察海马神经元的组织形态学变化。应用原位末端标记法(TUNEL)检测海马神经元凋亡。运用免疫组织化学法检测大鼠海马中抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax的表达。结果与SAH组相比,PG组海马凋亡细胞数显著减少(P<0.05),Bcl-2表达升高(P<0.05),Bax表达下降(P<0.05)。结论孕酮可能通过促进Bcl-2的表达和降低Bax的表达(即提高Bcl-2/Bax比值),而抑制海马神经元的凋亡,对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤发挥保护作用。     

依布硒林减轻DMT1诱导的铁死亡在实验性大鼠蛛网膜下腔出血中的研究

目的 观察大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1,DMT1)的表达变化及铁死亡情况,探讨依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.方法 血管内穿刺法构建SD大鼠SAH模型,免疫荧光检测脑皮质中DMT1、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达定位,Western blot检测脑皮质中SAH后72 h内各时间点及侧脑室注射依布硒林后DMT1、GPX4的表达变化,检测细胞内铁沉积情况、铁含量、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde,MDA)等铁死亡指标,以及大鼠脑水肿和神经功能学评分变化.结果 免疫荧光检测结果显示DMT1、GPX4表达于大鼠脑皮质神经元胞质内.Western blot检测结果显示,与假手术组相比,DMT1表达先升高,24 h降低后再次升高,48、72 h仍增高(P＜0.01);而SAH后GPX4的表达降低,24 h显著降低(P＜0.01),随后48、72 h继续降低(P＜0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林2 mg/kg组中DMT1降低(P＜0.01);依布硒林4 mg/kg干预后DMT1表达降低显著(P＜0.01),GPX4表达增高显著(P＜0.01).与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中细胞内铁沉积减少,铁含量、MDA减少(P＜0.01);GSH含量、GPX4活性增加(P＜0.01).神经功能学评分、脑水肿得到改善(P＜0.01).结论 依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减少铁向胞内转运继而减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用.     

Wnt3a在大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中对神经细胞自噬和凋亡的影响

目的 探讨Wnt3a在大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)后早期脑损伤中对神经细胞自噬和凋亡的作用及影响。 方法 将75只健康雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、蛛网膜下腔出血组(SAH组)及干预组(Wnt3a组),每组25只;采用枕大池自体注血方法建立SAH模型,各组于出血后0、12、24、48、72 h取脑。Western bloting检测LC3Ⅱ与LC3Ⅰ的比值、Beclin-1、Caspase-3的表达情况,免疫组化染色技术观察各组大鼠海马的自噬和凋亡情况。 结果 Western bloting结果显示,SAH组LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1出血后呈升高趋势,于24 h达高峰,24 h时间点Wnt3a组LC3Ⅱ、Beclin-1的表达较SAH组明显(P<0.05)。SAH组出血后Caspase-3升高,48h达高峰,Wnt3a组Caspase-3表达较SAH组减少(P<0.05)。免疫组化结果显示,与SAH组相比,Wnt3a组24 h时间点Beclin-1阳性神经元增多,48 h时Bax阳性神经元与凋亡细胞均减少(P<0.05)。 结论 Wnt3a可以促进大鼠蛛网膜下腔出血后神经元自噬,减少神经元细胞凋亡,对神经元具有保护作用。     

产后蛛网膜下腔出血死亡1例

患者，女，25岁，孕1产1。产后2d因抽搐、昏迷1d入院。患者自幼患“癫痫”，间歇性发作，生活尚能自理。2d前在家分娩一女婴，产后阴道流血不多，进食可，大小便正常，能与家人进行交谈。产后2d，出现烦躁，在床上频繁走动，语无伦次，继而抽搐、不省人事急诊入院。查体：T38．2℃，P90次／min，R20次／min，BP120／80mmHg。先天愚型面容，呈浅昏迷状态，鼾声呼吸，喉中有痰鸣音，压眶有反应，双侧瞳孔等大等圆，