基因分型导向抗血小板治疗的曙光——深度解析TAILOR PCI研究

阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)是接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者术后的标准治疗[1-2]。氯吡格雷仍然是目前使用最广泛的P2Y12抑制药[3]。然而,由于基因变异,大约三分之一的患者对氯吡格雷无或低反应,需要接受新型P2Y12抑制药治疗(例如替格瑞洛或普拉格雷)[4-5]。因此,如何根据基因类型量身定制抗血小板治疗方案一直是临床研究的热点[6-7]。     

抗血小板药物的研究进展

<正>动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是严重影响人类健康的疾病,血小板在其中起重要作用,抗血小板治疗是整个治疗的基础。阿司匹林和氯吡格雷是目前临床应用广泛的抗血小板药物。但应用阿司匹林或氯吡格雷患者中,超过1/3体外试验提示存在药物抵抗[1]。因此,寻找新型抗血小板药物是ASCVD治疗的重要课题,现拟对新型抗血小板药物做一简单综述。1新型P2Y12受体拮抗剂1.1普拉格雷普拉格雷通过血浆酯酶迅速转化为活性代     

氯吡格雷抵抗研究现状

氯吡格雷对血小板的抑制作用具有个体差异性。氯吡格雷抵抗是指那些接受了标准的抗血小板治疗的病人仍然发生不良的心血管事件。导致氯吡格雷抵抗的原因是多方面的,主要有P2Y12受体及CYP3A的基因多态性、药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。目前对氯吡格雷抵抗仍然缺乏统一的标准,正确认识、发现、解决氯吡格雷抵抗需要更深入的研究。     

P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床效应的研究进展

替格瑞洛是一种新的P2Y12受体抑制剂,与氯吡格雷相比,它具有更强效、更快速及可逆抑制血小板的特点,并且由于替格瑞洛本身具有活性,无需经过肝酶转化,所以对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更好的防止缺血事件的发生。现就P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的化学成分、药效学、药代动力学及其临床效应的最新研究进展做一综述。     

替格瑞洛与氯吡格雷如何替换?

<正>抗血小板治疗是冠心病管理的基石。双联抗血小板治疗,即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(ACS)和(或)经皮冠状动脉介入患者的标准治疗方案。目前国内常用的口服P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷和替格瑞洛。氯吡格雷是噻吩吡啶类药物,是一种前体药物,需通过肝细胞色素酶P450(cytochrome P450,CYP)氧化生成活性代谢产物,与P2Y12受体不可逆结合,从而发挥抗血小板作用。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类药物     

氯吡格雷抵抗

约4%～30%的缺血性心血管疾病患者并未从氯吡格雷抗血小板治疗中获益.氯吡格雷抵抗(低或无反应性)反映氯吡格雷抗血小板治疗失败,但尚未明确定义.氯吡格雷抵抗的可能机制分为内源性和外源性.内源性机制包括P2Y12受体和CYP3A的基因多态性,外源性机制概括为氯吡格雷剂量偏低或给药不当、生物利用度下降和有关CYP3A4参与的药物间相互作用以及血小板过度激活.     

血小板功能检测与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展

P2Y12受体拮抗剂广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓事件的预防。由于抗血小板治疗反应多样性的存在,经典的P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的治疗期间高血小板反应性（HTPR）被证实与患者不良心血管事件的发生密切相关。尽管新药普拉格雷和替格瑞洛的抗栓疗效优于氯吡格雷,但是由于治疗期间低血小板反应性（LTPR）的存在,出血风险明显增加。如何权衡血栓和出血风险,实现个体化抗血小板治疗,已经成为临床的重要挑战。研究证实,血小板反应性（PR）与缺血和出血事件的发生密切有关,基于血小板功能检测（PFT）的治疗窗将有助于个体化抗血小板治疗。本文就PFT与P2Y12受体拮抗剂个体化抗血小板治疗的研究进展作一综述。     

急性冠状动脉综合征新型抗血小板药物临床研究进展

斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的重大病理改变,抗栓治疗尤其是抗血小板治疗自然成为急性冠脉综合征的重要干预环节。阿司匹林与早期的P2Y12受体拮抗剂（第一代噻氯吡啶ticlopidine、第二代氯吡格雷clopidogrel）长期占据抗血小板治疗优势地位,但药物上市后临床研究显示：二者存在多种缺陷及不足。譬如,阿司匹林抗血小板作用相对较弱;氯吡格雷虽然抗血小板疗效明显比阿司匹林增强,但其为非活性前体,需经肝微粒体酶CYP3A4/5及CYP2C19代谢为活性形式,因而氯吡格雷存在明显个体间疗效差异以及与其它药物相互作用而降低其疗效。氯吡格雷起效缓慢,即使大剂量负荷给药,需经2h后才能发挥明显血小板抑制作用,不能满足急诊介入治疗对血小板的即刻快速抑制要求。另外,对于不能进行介入治疗而需要外科干预的患者,氯吡格雷血小板抑制作用消失时间较长。鉴此,近年来一系列新的强效抗血小板制剂进入临床,现简介如下[1-3]。     

血小板膜受体P2Y12基因多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的研究血小板膜受体P2Y12(C34T、G52T、i744TC)基因的遗传多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗间的关系。方法选取50例2012年1月—2013年8月就诊于我院的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者为病例组,其中15例患者接受完整氯吡格雷治疗,将其设为治疗组;另选取健康人群16名为对照组。应用多聚酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)对所有参与者检测P2Y12受体基因(C34T、G52T、i744TC)的多态性分布频率进行检测,比较治疗组基因型与氯吡格雷抵抗之间的关系。结果所有参与者血小板膜受体P2Y12基因的突变位点C34T、G52T及i744TC等位基因分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则(P0.05),样本人群具有代表性。对于15例接受完整氯吡格雷治疗的患者分析结果显示:治疗后血小板聚集率降低幅度为(15.37±10.41)%,对治疗组全部成员进行C34T、G52T、iT744C基因分型,其中C34T中CC型6例、CT型4例、TT型5例,氯吡格雷抵抗发生率由低到高为:CC型33.33%(2/6)、CT型50%(2/4)、TT型60%(3/5);G52T不同基因分型患者血小板聚集率在治疗后下降幅度和氯吡格雷抵抗发生率之间差别无统计学意义;iT744C基因型中CC型患者其治疗后血小板聚集率降低程度、实验室氯吡格雷抵抗发生率均有统计学意义(P0.05)。结论冠心病患者发生氯吡格雷抵抗可能与C34TCT的突变有关;G52T的基因突变与氯吡格雷抵抗的发生无关;iT744CCC型基因可能与实验室氯吡格雷抵抗有关。     

氯吡格雷抵抗的研究进展

<正>氯吡格雷可以有效地抑制血小板的活化和聚集,其与血小板表面P2Y12受体不可逆结合,从而阻断二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集。氯吡格雷联合阿司匹林这一治疗策略,现已广泛应用于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的     

择期经皮冠状动脉介入治疗患者抗血小板策略新证据——CREATIVE研究解读

正经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后使用双联抗血小板(DAPT)药物是当前所有指南推荐用于预防血栓事件的标准治疗方案~([1-3])。在稳定性和不稳定性心绞痛患者人群中,使用氯吡格雷有着更多的临床证据,在临床实践中是国人主要使用的P2Y12受体拮抗剂。但氯吡格雷低反应性又是临床实践中需要面临的棘手问题,加倍剂量的氯吡格雷或新一代抗血小板药物中的P2Y12受体拮抗剂包括替格瑞洛、普拉格雷以及静脉制剂坎格雷洛,     

阿司匹林或氯吡格雷作用下血小板不同活化途径的反应特点

目的探讨阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板环氧酶(COX)-1途径和P2Y12受体活化的特点及两途径之间的交互关系。方法 20例健康男性志愿者按随机数余数分组法平均分为两组,分别服用阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)连续7 d。并在服药和停药后第1、3、5、7天分别应用血栓弹力图、血小板功能分析仪和流式细胞仪观察血小板的抑制情况。结果服药后,氯吡格雷组的胶原-肾上腺素激活的闭孔时间(CEPI-CT)和胶原-腺苷二磷酸闭孔时间(CADP-CT)的变化差异均有统计学意义(F=27.2,P<0.01,F=25.3,P<0.05),阿司匹林组CEPI-CT迅速增至检测上限300 s,差异有统计学意义(F=36.7,P<0.01),而CADP-CT变化差异无统计学意义(F=2.12,P=0.13)。服药后阿司匹林组血小板COX-1途径抑制率增高至91.7%±0.9%(F=35.1,P<0.01),氯吡格雷组P2Y12受体抑制率由47.8%±3.1%增高至81.3%±3.8%(F=24.8,P<0.01),COX-1未受到有效抑制(F=1.85,P=0.11)。服药后两组CD62p表达降低50%(氯吡格雷组:F=28.7,P<0.01;阿司匹林组:F=20.7,P=0.02)。结论花生四烯酸诱导的COX-1途径活化与P2Y12受体活化可能存在交互作用,床旁即时检验有助于快速了解血小板功能状态,为监测有效的联合用药提供依据。     

国产和进口氯吡格雷对经皮冠状动脉介入术后血小板功能的影响

目的观察国产氯吡格雷和进口氯吡格雷对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后血小板功能的影响。方法将450例冠心病患者随机分为2组,其中国产氯吡格雷组230例,进口氯吡格雷组220例。另选健康对照组220例。两治疗组分别于PCI术前3天开始服用氯吡格雷,服用氯吡格雷前、PCI术前、术后10min及PCI术后1周检查血小板聚集率及血小板活化指标。结果冠心病患者血小板聚集率及血小板活化状态较健康对照组明显增高。治疗前国产和进口氯吡格雷组的血小板聚集率及血小板活化指标差异无统计学意义。两治疗组PCI术后10min血小板聚集率及血小板活化状态均较术前明显增高,PCI术后1周两治疗组之间差异无统计学意义。结论PCI术后血小板聚集率及血小板活化状态明显增高,国产和进口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用,两者抗血小板聚集和活化的作用相似。     

新型P2Y12受体拮抗剂及精准抗血小板在冠心病治疗中的进展

正双联抗血小板治疗,即阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂,是目前冠心病、急性冠状动脉综合征(ACS)和PCI患者的标准治疗方案。氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂,其药效受个体差异、药物之间相互作用影响抗血小板功能,严重时导致不良事件的发生。随着科技进步,新型抗血小板药物的出现及应用,个体化治疗的制定,均可减少心血管不良事件,增加冠心病患者获益,改善其预后。我们对以上进     

氯吡格雷抗血栓以外的作用研究进展

<正>氯吡格雷是动脉粥样硬化性疾病的基础治疗药物之一,用于心肌梗死和缺血性脑卒中的二级预防、冠状动脉支架置入术后心血管事件预防及急性冠状动脉综合征(ACS)的治疗。氯吡格雷与血小板表面P2Y12受体不可逆结合,阻断二磷酸腺苷介导的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的激活,进而抑制血小板聚集。随着研究的深入,发现除抗血栓作用以外,氯吡格雷可能还有抗炎、抗动脉粥样硬化、内皮保护和抗血管生成等方面的作用,我们拟对氯吡格雷在抗血栓以外的药理作用研究进展进行综述。氯吡格雷与炎症动脉粥样硬化性血栓是ACS、短暂性脑缺血发作和急     

氯吡格雷停药的风险及其机制研究进展

氯吡格雷是目前临床常用的抗血小板药物,它通过其活性代谢产物选择性地与血小板表面的ADP(P2Y12)受体结合而不可逆地抑制血小板聚集.在血管性疾病高危患者中,阿司匹林能使严重血管事件[心肌梗死(MI)、脑卒中和心血管死亡]的相对危险降低20%,但是有80%的患者应用阿司匹林仍不能预防严重的血管事件.     

P2Y12基因多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的探讨冠心病患者血小板二磷酸腺苷(ADP)受体亚基12(P2Y12)基因多态性位点rs6798347的分布特征及其与氯吡格雷抵抗的相关性。方法入选91例经冠状动脉造影或CT冠状动脉造影确诊的冠心病患者。给予充分的氯吡格雷治疗后,运用富血小板血浆光学法来测定患者服药后最大血小板聚集率。根据最大血小板聚集率将患者分成氯吡格雷抵抗组(CR)30例和非氯吡格雷抵抗组(NCR)61例。应用Mass ARRAY时间飞行质谱技术对患者P2Y12基因单核苷酸多态性位点rs6798347进行基因分型,比较两组患者基因型的分布情况以及不同基因型之间血小板聚集率的差异。结果 91例患者rs6798347成功分型90例,其中CR组(29例)的GG、AA、AG基因型分别有14例(48.28%)、5例(17.24%)、10例(34.48%);NCR组(61例)的GG、AA、AG基因型分别有33例(54.10%)、5例(8.20%)、23例(37.70%)。两组基因型分布差异无统计学意义(均为P>0.05),携带突变型等位基因A的患者服氯吡格雷后最大血小板聚集率有升高趋势(45.21%±16.67%比51.63%±16.18%,P=0.068);部分CR的患者服用氯吡格雷后最大血小板聚集率高于其未服药时的基线值(68.70%±13.59%比58.90%±4.93%,P=0.046);各基因型之间冠状动脉病变支数的差异无统计学意义(均为P>0.05)。CR组与NCR组之间总胆固醇[(4.11±1.12)mmol/L比(4.81±1.34)mmol/L,P=0.015]和低密度脂蛋白胆固醇[(2.18±0.81)mmol/L比(2.57±0.89)mmol/L,P=0.049]水平差异均有统计学意义;但两组患者其余临床资料差异无统计学意义(均为P>0.05)。结论 (1)血小板膜P2Y12受体基因多态性位点rs6798347与冠心病患者CR的发生无明显关系;(2)血小板膜P2Y12受体基因多态性位点rs6798347的突变型等位基因可能影响氯吡格雷抗血小板聚集的能力。     

氯吡格雷抵抗基因多态性的研究现状

氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物,其对血小板的抑制具有个体差异性。近来氯吡格雷抵抗受到了越来越多的关注,它是指那些接受了标准的抗血小板治疗的病人仍然发生不良的心血管事件。氯吡格雷抵抗可能的机制是多方面的,主要有P2Y12受体、CYP3A及CYP2C的基因多态性,药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等。目前对其还缺乏统一的认识,现就影响氯吡格雷抵抗基因多态性的研究做一综述。     

血小板的反应变异性在氯吡格雷抵抗中的研究进展

氯吡格雷抵抗是指血小板对氯吡格雷呈低反应或无反应,目前报道的影响氯吡格雷的因素很多,现就血小板在对氯吡格雷反应过程中的变异与氯吡格雷抵抗的关系,如二磷酸腺苷受体P2Y12的变异、细胞色素P450同工酶系统变异、血小板表面高α-2肾上腺素受体等因素做一综述。     

高龄老年冠心病患者抗血小板药物使用及效果

目的分析高龄老年冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者服用抗血小板药物情况及治疗效果。方法回顾性纳入2013年6月至2014年12月间在北京军区总医院干四科住院治疗的高龄老年(年龄≥75岁)冠心病患者75例,分为双联抗血小板组(n=32)、单用阿司匹林组(n=16)、单用氯吡格雷组(n=12)及未服用抗血小板药物组(n=15)。比较双联抗血小板组、阿司匹林组、氯吡格雷组患者凝血功能及血栓弹力图指标。结果 75例高龄老年冠心病患者中双联抗血小板占42.7%,单用阿司匹林占21.3%,单用氯吡格雷占16.0%,未服用抗血小板药物占20.0%。双联抗血小板组、阿司匹林组、氯吡格雷组3组患者在年龄、性别构成、常规凝血指标及血小板计数方面无统计学差异(P0.05)。97.9%服用阿司匹林治疗者花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集抑制率(IRAA)50%,70.5%服用氯吡格雷治疗者二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率(IRADP)≥30%。双联抗血小板组、阿司匹林组、氯吡格雷组3组患者R、K、Angle、MA值水平无统计学差异(P0.05),MAADP、IRADP、IRAA存在统计学差异(P0.05),双联抗血小板组MAADP显著低于阿司匹林组及氯吡格雷组(P0.05),IRADP显著高于阿司匹林组及氯吡格雷组(P0.05),氯吡格雷组IRAA显著低于双联抗血小板组及阿司匹林组(P0.05)。结论高龄老年冠心病患者抗血小板药物使用率较高,阿司匹林与氯吡格雷均获得较好的抗血小板疗效,但阿司匹林反应低下的发生率明显低于氯吡格雷。