针对EGFR靶点的肿瘤治疗

表皮生长因子受体(EGFR)自分泌途径在多种实体瘤生长中起重要作用，以EGFR作为靶点的药物如抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等已在临床肿瘤治疗方面显示出良好的应用前景。现就这方面的研究进展情况作一综述。     

Over-expression of EGFR in Breast Cancer

Objective： To explore the relationship of overexpression of epidermal growth factor receptor （EGFR） in occurrence, development and treatment of breast cancer. Methods： Samples of 46 breast adenoma tissues and 86 breast cancer tissues were regularly dehydrate-fixed, embedded in paraffin, sliced in to 5μm thick, stained with SABC immunohistochemistry and coloured with DAB. Results： The positive staining of EGFR was shown as brown- yellow and distributed in cytoplasm. The positive rates in the tissues of breast adenosis and breast cancer were 17.04% （6/46） and 56.98% （49/86） respectively. The positive rates of EGFR in the tissue of invasive ductal carcinoma was 64.49% （41/59）, which was significantly higher than that in in situ carcinoma （P〈0.05）. The positive rate of lymph metastasis group was higher than that in non-lymph metastasis group （P〈0.05）. Conclusion： The overexpression of EGFR was related with occurrence, lymph metastasis and pathologic types of breast cancer. The examination of EGFR in the breast cancer can serve as a guidance for target chemotherapy.     

针对EGFR靶点的肿瘤治疗

表皮生长因子受体(EGFR)自分泌途径在多种实体瘤生长中起重要作用,以EGFR作为靶点的药物如抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等已在临床肿瘤治疗方面显示出良好的应用前景.现就这方面的研究进展情况作一综述.     

结直肠癌中表皮生长因子受体靶向治疗的意义

表皮生长因子受体抑制剂在结直肠癌治疗中的应用效果显著,近年来一系列的基础、临床研究表明,抗表皮长因子受体的单克隆抗体(C-225)联合化学治疗其疗效和生存均优于单纯化学治疗。表皮生长因子酪氨酸激酶受体抑制剂的临床研究结果到目前为止还不理想,但就目前的研究结果对其疗效进行评价还为时过早。目前有一些正在进行Ⅰ期临床研究的新型表皮生长因子受体的单克隆抗体和酪氨酸激酶受体抑制剂,有可能给结直肠癌的治疗带来新的希望。     

以EGFR为靶点的肿瘤反义基因治疗策略

表皮生长因子受体(EGFR)在许多肿瘤细胞中超量表达,借助其介导的信号传导可使细胞生长失控与恶性转化,因此它是良好的肿瘤治疗靶点.现主要针对EGFR基因治疗中的反义策略作一综述.     

EGFR抑制剂ZD1839治疗肿瘤进展

随着分子生物学技术发展以及对癌症发病机制的深入研究,分子靶向药物研究发展迅速.最近几年作用于EGF家族膜受体的药物越来越多,并进入临床研究阶段,且疗效显著.现综述EGFR抑制剂ZD1839(Iressa)的临床发展现状,并推断该药物对于靶组织的基本效应、作用机制及对未来临床药物研究的意义.     

抗EGFR治疗结直肠癌疗效的潜在预测标志

抗肿瘤药物的开发已经从经验性的随机筛选方法转换为更具合理性以及根据肿瘤发生机制定向的靶点研究方法。EGFR作为抗肿瘤的靶点已经广泛地进行研究，不论是临床前研究还是临床研究都证实抗EGFR治疗能够提高晚期结直肠癌传统化疗的疗效，一些患者获得了疾病缓解和生存期延长，但另一些患者并没有从抗EGFR治疗中获益。因此，无论从论理角度还是经济角度，     

大肠癌细胞FoxQ1与EGFR基因表达的相关性

目的 探讨大肠癌细胞中FoxQ1与EGFR基因间的相关性,为研究大肠癌中FoxQ1基因在EGFR通路中的作用机制奠定基础。 方法 应用荧光定量PCR以293-T细胞中FoxQ1及EGFR基因相对表达量为1作为参照,检测大肠癌细胞系DLD1、HT29、LOVO、HCT116中FoxQ1及EGFR基因mRNA相对表达量;荧光定量检测经shRNA-FoxQ1慢病毒干扰后的DLD1细胞（命名为DLD1-shRNAFoxQ1）中EGFR的相对表达量改变;DLD1-shRNA-FoxQ1经EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib HCl和siRNA-EGFR处理后,荧光定量PCR分别检测FoxQ1和EGFR基因mRNA相对表达量。结果 （1）FoxQ1在DLD1、HT29、LOVO、HCT116细胞系中的相对表达量分别为83.09、59.58、0.06、0.03,EGFR的相对表达量分别为4.95、3.67、2.08、1.36;（2）经shRNA-FoxQ1干扰的DLD1 细胞EGFR表达量随FoxQ1表达量的降低而增高;（3）细胞DLD1-shRNA-FoxQ1、DLD1-shRNA-Control分别经 siRNA-EGFR处理抑制EGFR的表达后,FoxQ1表达量随EGFR表达量的降低而增高,经Erlotinib HCl阻断EGFR酪氨酸激酶后,FoxQ1表达量增高。结论 大肠癌细胞系中FoxQ1与EGFR基因的表达趋势基本一致;同时两者间可能相互存在负反馈调节机制,从而维持大肠癌细胞中FoxQ1与EGFR高表达的状态。     

EGFR表达与三阴性乳腺癌靶向治疗的相关性

三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人类表皮生长因子受体2亚型(HER-2)都阴性的乳腺癌,内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗无效,易发生局部复发和远处转移,预后较差.表皮生长因子受体家族(EGFR)在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,EGFR在三阴性乳腺癌中高表达,EGFR已经成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点.全文就EGFR表达与三阴性乳腺癌靶向治疗的相关性作一分析.     

Syk、c-erbB-2和EGFR在贲门腺癌中的表达及其临床意义

目的：检测贲门腺癌（ gastric cardiac adenocarcinoma, GCA）中抑癌基因脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, Syk）及原癌基因c-erbB-2、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的表达情况,探讨其相互关系及其与贲门腺癌发生、发展的关系。方法：收集河北医科大学第四医院胸外科2006年10月至2007年2月手术切除贲门腺癌标本91例,患者术前未经任何抗癌治疗。应用免疫组化SP法检测贲门腺癌组织及相应切缘外正常黏膜组织中Syk、c-erbB-2、EGFR的表达情况,进行相关性比较。结果：Syk在贲门腺癌组织的阳性表达率为24.18%,明显低于相应切缘外正常组织（60.44%,P<001)。c-erbB-2、EGFR在贲门腺癌组织的阳性表达率分别为56.04%和58.24%,明显高于其在相应切缘外正常组织中的阳性表达率（20.88%,21.98%;均P<0.01）。Syk及c-erbB-2表达均与肿瘤组织的病理分级、淋巴结转移及TNM分期有明显的相关性（P<0.05或P<0.01)。EGFR表达仅与淋巴结转移相关(P<0.01)。Syk与c-erbB-2和EGFR表达均有相关性(P<0.05),而Syk和EGFR表达两者无明显相关性(P>0.05)。结论: Syk、c-erbB-2、EGFR基因在贲门腺癌中均异常表达,可能与贲门腺癌的发生有关;3种蛋白的联合检测对贲门腺癌的预后评估有一定的指导意义。     

Herstatin，EGFR家族的天然抑制因子

Herstatin是HER2 mRNA被选择性地剪切而产生的HER2截短的版本，其序列包括HER2第Ⅰ及Ⅱ胞外区结构域的340个氨基酸和第八内含子编码的79个氨基酸，是一种可溶的HER2自身抑制因子。Herstatin能与HER2和EGFR高亲和力结合，抑制EGFR家族成员异源或同源二聚化，降低受体酪氨酸磷酸化水平，有选择地抑制AKT信号传递系统，进而能抑制肿瘤细胞增殖及其抗凋亡效应。Herstatin可能具有潜在的临床应用价值。     

肺鳞癌患者EGFR基因突变状态与EGFR-TKIs疗效分析

摘 要：［目的］ 分析肺鳞癌患者表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变状态,观察表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）对EGFR敏感突变肺鳞癌患者的临床疗效。［方法］ 回顾性分析广西医科大学附属肿瘤医院2013年11月至2017年8月行EGFR基因检测的肺鳞癌患者172例,利用突变扩增阻滞系统（ARMS）的方法进行EGFR基因检测,分析患者的临床病理特征,随访EGFR-TKIs靶向治疗的EGFR敏感突变肺鳞癌患者。［结果］ 172例肺鳞癌患者中,EGFR基因敏感突变15例,突变率为8.7%,在EGFR基因突变患者中,女性、不吸烟患者EGFR基因突变率高于男性、吸烟患者（22.2% vs 5.1%,16.7% vs 4.5%）（P=0.001,P=0.007）。不同分化程度、不同分期、标本类型、癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原正常或升高之间EGFR基因突变率差异无统计学意义（P>0.05）。EGFR基因敏感突变肺鳞癌患者中,5例一线、1例二线使用EGFR-TKIs治疗,其客观有效率为33.3％,疾病控制率为83.3％,中位无进展生存期为4.9个月,中位总生存期为10.75个月,副反应为皮疹2例,均为1级。［结论］ 肺鳞癌患者EGFR基因突变率与性别和吸烟史相关,女性、不吸烟者EGFR突变率高于男性、吸烟者。EGFR-TKIs对EGFR敏感突变的肺鳞癌患者具有一定临床疗效,副反应可耐受。     

新药lapatinib治疗乳腺癌初探

新型药物lapatinib可同时抑制表皮生长因子受体(EGFR)和表皮生长因子受体-2(HER- 2)酪氨酸激酶活性,在体外细胞和动物实验模型中显示具有一定抗肿瘤效应。Ⅰ期临床研究显示,lapa- tinib剂量达到1 800 mg/d仍显示出良好的耐受性,无4级毒性,最常见的不良反应为1级或2级腹泻和皮疹,临床显示出一定的疗效。生物学相关性研究显示,lapatinib促进肿瘤细胞凋亡与临床疗效相关。lapatinib在转移性乳腺癌的Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中。     

新药lapatinib治疗乳腺癌初探

新型药物lapatinib可同时抑制表皮生长因子受体（EGFR）和表皮生长因子受体-2（HER-2）酪氨酸激酶活性,在体外细胞和动物实验模型中显示具有一定抗肿瘤效应。Ⅰ期临床研究显示,lapatinib剂量达到1800mg／d仍显示出良好的耐受性,无4级毒性,最常见的不良反应为1级或2级腹泻和皮疹,临床显示出一定的疗效。生物学相关性研究显示,lapatinib促进肿瘤细胞凋亡与临床疗效相关。lapatinib在转移性乳腺癌的Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中。     

EGFR突变与非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

肺癌的高发病率和高病死率，以及化疗对晚期肺癌疗效的十分有限，使之成为世界性医学难题。最近发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKIs）的分子靶向治疗可以使晚期非小细胞肺癌瘤体缩小；然而，以Gefitinib和Erlotinib为代表的TKIs治疗敏感性与EGFR基因突变显著相关。研究证实，EGFR最常见发生的19区缺失突变和21区点突变导致相应氨基酸序列和EGFR结构的改变，是其增加药物敏感性的主要机制。此外，EGFR基因扩增和CA重复序列的多态性、EGFR通路下游信号（如p-AKT等）激活、HER2和（或）HER3表达的增加、K—RAS基因突变等因素皆影响其对TKIs的治疗敏感性。鉴于此，进一步研究EGFR基因不同突变的功能，寻找能预测TKIs治疗敏感性的因素，并作为TKIs敏感患者的筛选指标，对于提高晚期肺癌患者TKIs靶向治疗疗效具有重要意义。     

吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌的有效性和安全性

目的探讨吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变晚期肺腺癌的疗效和安全性。方法选择2020年4月21日至2021年4月22日山东省肿瘤医院收治的35例初治EGFR突变晚期肺腺癌患者, 一线给予吉非替尼250 mg、培美曲塞500 mg/m2和贝伐珠单抗7.5～10.0 mg/kg, 21 d为1个周期。4个周期后给予吉非替尼联合培美曲塞维持治疗。分析患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR), 12个月、18个月无进展生存(PFS)率以及不良反应发生率。结果 35例EGFR突变晚期肺腺癌患者ORR为85.7%(30/35), DCR为100%(35/35);EGFR 19del、L858R、L861Q患者的客观缓解例数分别为16、12、2例, 疾病控制例数分别为19、14、2例;ⅢB～ⅢC期、Ⅳ期患者的客观缓解例数分别为10、20例, 疾病控制例数分别为10、25例;美国东部肿瘤协作组评分0～1分、2分患者的客观缓解例数分别为18、12例, 疾病控制例数分别为20、15例。35例EGFR突变晚期肺腺癌患者12个月PFS率为80.0%(95%CI为63...     

EGFR基因突变与酪氨酸激酶抑制剂疗效及预后之间的关系

背景与目的已有的研究表明:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路在非小细胞肺癌的发生和发展中起重要作用。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是目前非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的热点。研究表明,EGFR基因突变与TKIs的疗效及预后相关。本研究旨在了解EGFR基因突变与两种酪氨酸激酶抑制剂疗效及预后的相关性。方法共收集了34例接受gefitinib单药治疗和25例接受erlotinib单药治疗的晚期NSCLC患者的病理组织蜡块及相关临床资料。用PCR-PAGE检测EGFR19外显子突变,PCR-RFLP检测EGFR21外显子突变,均用直接测序进行验证。结合临床进行分析。结果59例NSCLC标本中共检测出22例标本中有EGFR基因突变,突变率为37.3%。EGFR基因突变率在女性、腺癌、不吸烟患者中高(P<0.05)。有EGFR基因突变的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的有效率高于无突变患者(50%vs18.9%,P<0.05),疾病控制率高于无突变患者(86.4%vs54.1%,P<0.05)。有EGFR基因突变的患者的疾病进展时间和总生存期均高于无突变患者,但是没有统计学差异(P>0.05)。结论EGFR基因突变在女性、腺癌和不吸烟者中发生率高。有EGFR基因突变的晚期NSCLC接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的有效率和疾病控制率高于无EGFR基因突变者。     

表皮生长因子受体通路在乳腺癌耐药机制中的研究及应用

表皮生长因子受体在多种肿瘤中存在过度表达.在三苯氧胺耐药(TAM-R)的乳腺癌细胞中表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达预示着肿瘤预后不良.研究乳腺癌TAM-R的机制及寻找克服耐药的方案十分重要.已有大量临床前研究显示EGFR信号通路的激活导致乳腺癌细胞产生TAM-R,临床上已有应用EGFR抑制剂于TAM-R乳腺癌的报道,但并非所有患者都能从中获益.EGFR抑制剂的原发或继发耐药是临床上遇到的新难题.     

靶向EGFR的抗体药物偶联物治疗肿瘤的研究进展

靶向EGFR的抗体药物偶联物（EGFR-ADC）是由结合EGFR的单克隆抗体和细胞毒素偶联形成的兼具靶向性和高细胞毒性的新型肿瘤靶向药物。EGFR-ADC 能够靶向结合肿瘤细胞表面EGFR 受体,经细胞内化后依靠连接子裂解或抗体降解释放微管抑制剂、DNA 损伤剂等偶联的细胞毒素,从而发挥肿瘤杀伤作用,目前已有多个EGFR-ADC 已进入临床试验,部分在肿瘤的临床治疗中取得了显著疗效并批准上市。但是ADC 药物潜在的耐药性、不良反应以及复杂的内吞机制尚未完全阐明,总体上依然面临不良反应和疗效不足的问题,因此围绕ADC药物三大组分抗体（靶向、内化）、有效载荷（毒性效应）、连接子（载荷释放）的研发相继开展,而如何通过综合的优化设计以实现ADC药物的准确递送、高效内化、有效杀伤是当前的重要问题。因此,本文立足EGFR-ADC 药物的研发现状,针对其关键组分的结构设计、应用特点、作用机制进行综述分析,回顾总结代表性EGFR-ADC 的研究进展并对其耐药性和不良反应挑战以及相应对策进行了展望,以期为促进EGFR-ADC的开发和应用提供新思路。