青少年型亨廷顿病10例临床表型及基因突变分析

目的总结青少年型亨廷顿病患者临床表型及IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复突变特点。方法采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对159个亨廷顿病家系272名成员进行IT15基因CAG重复序列检测,并对其中10例青少年期发病患者的临床表现、影像学特征以及临床表型与基因型相关性进行分析。结果经基因检测共发现211例携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中10例为青少年型亨廷顿病患者,临床表现各异,主要以不自主运动和认知功能障碍为主;发病年龄平均(12.50±4.55)岁,IT15基因CAG重复序列平均(63.70±14.83)个,Pearson相关分析显示,二者呈负相关关系(r=-0.865,P=0.001)。结论青少年型亨廷顿病与成年型亨廷顿病患者临床表现不同,前者主要表现为认知功能障碍;对于无明确家族史、临床表现疑似亨廷顿病的患者,基因检测是明确诊断的依据;亨廷顿病发病年龄与IT15基因CAG重复次数呈负相关,但不能完全解释发病年龄的变异性,尤以青少年型亨廷顿病患者显著,可能存在其他遗传调节因素。     

少年型亨廷顿病临床与基因突变分析

研究背景亨廷顿病是一种常染色体显性遗传性神经系统退行性疾病.临床主要表现为舞蹈样动作、进行性认知功能减退及精神症状,神经影像学检查显示尾状核和大脑皮质萎缩.其致病基因IT15定位于4p16.3,由67个外显子组成编码亨廷顿蛋白,在其第1个外显子内存在一段多态胞嘧啶.腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列,正常范围为6～35次、异常36～250次.亨廷顿病多于成年期发病,具有外显不完全和延迟外显现象,而青少年型亨廷顿病临床较为少见.本研究针对一例少年期发病的亨廷顿病患者临床表型及其家系IT15基因CAG重复动态突变特征进行细致分析.方法 采用聚合酶链反应结合荧光标记毛细管电泳片段分析方法,对115例临床拟诊为亨廷顿病家系的先证者进行IT15基因CAG重复次数分析,经pMD18-T载体克隆测序验证部分阳性或携带中间重复等位基凶的样本.结果 经基因分析共发现109例患者携带异常扩展的IT15基因CAG重复序列,其中一例为少年期发病患者,临床以认知功能障碍和运动功能减退为首发症状,其父母临床表型正常.基因片段分析显示,患者IT15基因CAG重复次数为15/68次;其父母分别为17/37次和15117次.结论 (1)少年期发病的亨廷顿病与成年型临床表型不同,后者临床表现以舞蹈样运动、智能减退和精神异常为主,而少年型患者大多以认知功能障碍发病.(2)IT15基因扩展CAG重复序列在代问传递过程中会出现动态突变.引起发病年龄逐代提前,症状加重,即遗传早现.该家系患者之父携带中间等位基因37次重复,遗传给患者成为68次重复.在代间传递过程中发生了大幅度扩展,使CAG三核苷酸重复次数增加了31次,提示重复序列在父系遗传更不稳定.     

亨廷顿舞蹈病的临床特点与基因诊断(附一个家系报告)

目的对一个临床拟诊为亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease,HD)家系进行IT15基因诊断,探讨IT15基因中CAG的重复拷贝数与发病年龄、临床特征之间的关系,提供遗传咨询并综述亨廷顿舞蹈病治疗的最新进展。方法收集该家系详细的临床资料,抽取该家系成员外周静脉血提取DNA,采用PCR、电泳技术以及DNA直接测序方法 ,并进行文献复习。结果家系调查发现该家族共28人,有6例患者,男3例,女3例,平均起病年龄54.3岁。呈父系遗传,第Ⅰ代起病年龄71岁,第Ⅱ代平均起病年龄59岁,第Ⅲ代平均起病年龄39岁。6例均以不自主舞蹈样动作起病,逐渐加重,其中4例晚期伴痴呆。有11例成员参与基因测序,包含2名有症状成员Ⅱ9和Ⅲ4(Ⅱ9起病年龄为62岁,Ⅲ4起病年龄为43岁)。实验结果发现参与成员中有3例(Ⅱ9、Ⅲ4和1例无症状成员Ⅳ1)PCR扩增后电泳显示两条扩增带,一条长约220 bp,另一条长约300 bp,Ⅱ9、Ⅲ4和Ⅳ1的CAG重复数目分别为17/40、17/45、16/48;其他8名成员显示一条扩增带,长约220 bp左右,CAG重复数目在20次以下。结论该家系根据临床表现和基因检测可确诊为亨廷顿舞蹈病,有1例症状前患者,建议该患者将来孕前期行产前基因检测。发病年龄与IT 15基因中CAG的重复拷贝数呈负相关,父系遗传有遗传早现现象。     

四川省亨廷顿病家系临床特点、基因诊断与家系分析

目的探讨四川地区亨廷顿病(Huntington disease,HD)家系的临床特点,并进行基因诊断及家系分析,同时为家系成员提供遗传咨询。方法连续收集2016年3月至2018年3月至四川省人民医院就诊的亨廷顿病患者及部分家系成员的详细临床资料,并进行IT15基因CAG三核苷酸重复次数的检测。采用简易智力状态检查量表(Mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)、日常生活能力量表(activity of daily living scale, ADL)对参与者的认知、情绪及日常生活进行评估,并进行相关分析。结果4个家系中共有24例参加基因测序,基因确诊患者8例, CAG重复次数在41～54(46.75±4.03)次,发现症状前患者7例,CAG重复次数在43～58(50.00±6.40)次,共有4例有婚育需要。正常CAG重复次数在12～24,以17、20最常见。相关分析发现CAG重复次数与发病年龄呈负相关(r=-0.967,P0.01);ADL评分与病程(r=0.842, P0.01)呈正相关,与MMSE评分(r=-0.930, P0.01)、MoCA评分(r=-0.932, P0.01)呈负相关。结论基因检测对亨廷顿病的诊断有重要意义,特别是对家族史阴性的患者。家系在传代过程中存在CAG重复次数的扩增,且有遗传早现现象。CAG重复次数在一定程度上能够预测发病年龄的早晚。遗传咨询及产前诊断对避免患儿的出生非常重要。     

Huntington病两家系基因分析

目的 建立准确而快速的IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列检测方法,并应用于Huntington病患者的基因诊断及症状前诊断.方法 应用聚合酶链反应、聚丙烯酰胺凝胶电泳及DNA测序技术对Huntington病两家系中的15名成员进行IT15基因CAG重复数目的检测及分析.结果 两家系中共计检出8名成员携带异常的IT15基因,其中2例先证者CAG重复序列存在异常扩增,1例(AⅡ4)出现Huntington病临床表现,其余5例尚未出现Huntington病临床症状与体征.结论 IT15基因CAG重复序列的异常扩增是Huntington病的发病基础,应用上述检测方法对IT15基因CAG重复序列进行检测可对Huntington病患者进行准确的基因诊断及症状前诊断.     

舞蹈病家系临床、影像学特征及基因突变分析

目的明确一个无明显痴呆的舞蹈病家系的临床、影像学特征及IT15、DRPLA、JPH3、TBP基因突变情况。方法对5例已发病患者的临床及脑影像学特征进行分析;用聚合酶链反应技术、8%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳及直接测序等方法,对18名家系成员的IT15、DRPLA、JPH3、TBP基因的三核苷酸(CAG/CTG)重复序列进行分析。结果5例患者主要表现为舞蹈样不自主运动;3例患者头颅磁共振成像无明显尾状核萎缩,其中1例头颅单光子发射计算机断层显像(SPECT)提示双侧基底节血流受损,比健康人血流灌注减少;检测到9例(5例患者,4例症状前患者)分别有一(CAG)n重复拷贝数大于40次的IT15基因,无DRPLA、JPH3、TBP基因的突变。结论根据临床和影像学特征该家系在临床上不能确诊为亨廷顿舞蹈病,但经基因突变分析确定了IT15基因中(CAG)n重复拷贝数的异常扩展导致该家系发生了亨廷顿舞蹈病。     

亨廷顿氏病五家系分析

亨廷顿氏病是以异常运动、痴呆、家族史三联征为主要临床表现的慢性进行性疾病 ,临床并不常见。本文对自 1989～1999年在我院确诊的 5家系进行调查 ,现报告如下。1　临床资料1 1　资料来源　 1989～ 1999年在我院确诊的亨廷顿氏病先证者家系中上下共三代的发病风险亲属进行调查 ,记录发病年龄、临床表现、存活情况、诊治情况、姓氏、地域。1 2　一般资料　 5家系共有风险亲属 75人 ,发病 14人 ,其中男 9人 ,女 5人。发病年龄 18～ 5 1岁 ,平均 38 8岁。已故 6人 ,病程 8～ 38年 ,平均 16 4年。源于母亲遗传 1家系 ,平均发病年龄 46岁 ;源于…     

父系遗传的亨廷顿病临床特征及家系分析

正亨廷顿病(Huntington disease,HD)是一种临床较为罕见的,以舞蹈症状、认知障碍和精神行为异常为临床特征的常染色体显性遗传性中枢神经变性疾病~([1])。目前认为,位于4号染色体上的IT15基因内CAG三核苷酸重复序列出现了异常扩增,导致其编码多聚谷氨酰胺的毒性增加,主要累及纹状体、大脑皮质等脑区~([2～4])。大多数HD患者中年起病,且症状较为典型,而青少年起病者缺乏典型症状~([5])。目前国内较少临床研究专注父系遗传患者的临床特征,由于本病的症状演变呈渐进性,且缺乏有效的治疗手段,早期确诊,有助于父系遗传的HD患者家系中有婚育需求的无症状成员的优生优育。     

亨廷顿病一家系报道及相关文献回顾分析

亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病,临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆为特征.该病是一种常染色体显性遗传性神经变性病,遗传方式为基因动态突变,具有遗传早现特点.我们收集1例亨廷顿病家系,3代人中共有8例发病,本文对该家系先证者临床症状及神经影像学、基因检测等结果进行分...     

齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩1例家系报道及文献复习

目的探讨中国汉族人群齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩(DRPLA)患者的临床表现及基因突变特点。方法收集以共济失调伴不自主动作为主要表现的常染色体显性遗传家族史一家系的临床资料。应用重复引物多聚酶链反应(TP-PCR)和毛细管电泳技术对脊髓小脑性共济失调1、2、3、6、7、12、1 7亚型相关基因、亨廷顿病相关HTT基因和DRPLA相关ATN1基因的动态突变进行检测,发现异常扩增进一步用PCR及Sanger测序法验证。结合文献复习回顾分析中国DRPLA家系的临床和基因特点。结果该家系先证者检出ATN1基因5号外显子上CAG三核苷酸重复序列异常扩增,扩增数为9/59。ATNl CAG三核苷酸重复序列异常扩增数48次,可确诊为DRPLA。文献报道DRPLA家系16例,患者临床表现均较典型,异常扩增重复数为54~71次,平均(62.3±4.20)次。结论中国DRPLA病例报道较少,临床应对疑似病例进行基因筛查,提高诊断率。     

亨廷顿舞蹈病的临床特征(附4家系报道)

目的探讨亨廷顿舞蹈病(HD)的临床特征。方法回顾性分析4个HD家系的临床资料。结果本研究4个家系经基因检测确定4例HD患者,3例症状前患者。HD患者主要临床表现为肢体舞蹈样动作、认知下降及精神异常,其次为构音障碍、吞咽困难。眼球运动异常、肢体疼痛、抽搐、肌张力障碍等可能为其少见的临床表现。结论 HD患者除具有典型三联症外,可伴有眼球运动异常、肢体疼痛、肌张力障碍等少见症状。明确诊断仍需基因检测。     

武汉地区CAG扩增突变致青少年发病的亨廷顿舞蹈病的家系分析

目的对青少年发病的亨廷顿舞蹈病（Huntington disease）家系进行致病IT15基因早期诊断分析,为家系成员提供遗传咨询, 并为后续的HD发病机制及实验治疗研究提供依据。方法按照知情同意原则抽取家系成员外周血,提取基因组DNA,采用改良的降落PCR方法扩增IT15基因致病区域,DNA测序检测异常等位基因（CAG） n 三核苷酸重复次数。结果在该家系三代25名成员中,共发现8名致病IT15基因携带者,其中,III10、III12、III14、IV3和V2 CAG三核苷酸的拷贝数均为48,IV11和IV12均为（CAG） 67, IV14为（CAG） 63,而对照组35名正常人的CAG三核苷酸的拷贝数为8-25,两者之间没有重叠。结论家系中第四代致病基因携带者IV14与第三代患者III10比较,CAG三核苷酸重复次数增加15次,即本家系IT15基因在传递过程中发生了扩增突变。同时,扩增突变导致该家系出现青少年发病及遗传早现现象。     

亨廷顿病诊断与治疗(附一家系报道)

目的对一个拟诊为亨廷顿病的家系进行诊断分析,为该家系成员提供遗传咨询及建议,并阐述亨廷顿舞蹈病目前诊断及治疗手段。方法收集该家系成员相关临床资料,包括一般资料、认知功能评估、脑电图、影像学资料及基因检测,并复习最新文献资料。结果该家系共21位成员,6位成员参加了基因测序,其中3位基因测序为阳性。结论基因诊断为亨廷顿病最主要的诊断方法,该家系2例患者可确诊为亨廷顿病,一位未发病成员诊断为基因携带者,目前亨廷顿病仍无有效治疗手段,基因治疗为亨廷顿病治疗提供了新的方向。     

经基因诊断证实的11例亨廷顿舞蹈病患者临床特点分析

目的探讨经基因诊断证实的亨廷顿舞蹈病(HD)患者的临床特点,加深临床医生对该病的认识。方法收集2010年9月至2012年12月收治HD患者的临床资料和基因组DNA标本,分析临床特征和检测IT15基因的动态突变。结果 11例HD患者均检出IT15基因动态突变;HD临床表现复杂且无特异性,多表现为舞蹈、精神行为异常及智力下降,多有家族史、发病年龄差异大,男女性别间无明显差异;辅助检查和影像学检查均无特异表现。结论基因诊断对HD早期诊断尤其对有家族史的家系成员至关重要;对无家族史或无明确遗传倾向,但临床表现典型的HD疑诊患者,基因诊断有重要参考价值。     

Huntington病的临床和遗传特征

目的 探讨Huntington病(HD)的临床和遗传特征.方法 对6个中国汉族HD家系28例患者的临床资料和遗传特征进行回顾性分析.结果 本组男15例,女13例;起病年龄26～72岁;病程6～20年;有基因携带者6例(男2例,女4例);均以进行性加重的舞蹈样不自主运动为主,伴精神异常3例,痴呆1例,共济失调3例,晚期出现吞咽及构音障碍10例.1例基因携带者头颅磁共振波谱(MRS)分析显示两侧豆状核出现较明显的Lac倒置峰.6个家系均呈常染色体显性遗传,基因诊断发现受测患者和无临床表现的基因携带者均有(CAG)n重复拷贝数超过正常值(≥37);本组中有4个家系子代较父代发病年龄提前.结论 HD临床表现多样化,是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病,存在遗传早现现象.IT15基因中(CAG)n重复拷贝数的异常扩展是这6个家系发生HD的发病基础.     

1例伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的家系分析及基因检测

目的分析伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的临床特点。方法对1例先证CADASIL患者的临床表现、实验室检查、家系研究及基因检测进行分析,通过家系分析结合基因检测揭示该家系的遗传特征,结合文献资料探讨CADASIL的诊断和治疗进展。结果先证患者以反复发生缺血性脑卒中为主要临床表现,头颅MRI提示双侧基底节区、半卵圆中心、桥脑多发腔隙性梗死灶。家系分析4代34人中有13例CADASIL患者,症状轻重不等,已有8例患者可能因该病死亡,现患病者5例;另有头晕及一过性肢体无力症状2例,未经诊治。基因检测提示NOTCH3基因的第4号外显子点突变。结论该CADASIL患者及家系中患同病者符合常染色体显性遗传规律,家系分析和基因检测对CADASIL的诊断有重要意义,可揭示该病的遗传特征。     

武汉地区CAG扩增突变致青少年发病的亨廷顿舞蹈病的家系分析(英文)

目的对青少年发病的亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)家系进行致病IT15基因早期诊断分析,为家系成员提供遗传咨询, 并为后续的HD发病机制及实验治疗研究提供依据。方法按照知情同意原则抽取家系成员外周血,提取基因组DNA,采用改良的降落PCR方法扩增IT15基因致病区域,DNA测序检测异常等位基因(CAG) n 三核苷酸重复次数。结果在该家系三代25名成员中,共发现8名致病IT15基因携带者,其中,III10、III12、III14、IV3和V2 CAG三核苷酸的拷贝数均为48,IV11和IV12均为(CAG) 67, IV14为(CAG) 63,而对照组35名正常人的CAG三核苷酸的拷贝数为8-25,两者之间没有重叠。结论家系中第四代致病基因携带者IV14与第三代患者III10比较,CAG三核苷酸重复次数增加15次,即本家系IT15基因在传递过程中发生了扩增突变。同时,扩增突变导致该家系出现青少年发病及遗传早现现象。     

遗传性痉挛性截瘫2家系的临床特点与spastin基因突变分析

目的:探讨2个家系遗传3代以上常染色体显性遗传性痉挛性截瘫(AD-HSP)的临床特点及其与spastin基因突变的关系。方法:对2个AD-HSP家系进行详细的临床检查,总结所有患者临床特点,并应用PCR技术结合DNA序列分析方法,检测2家系先证者spastin基因的突变情况。结果:2家系中所有患者均具有HSP的典型表现,PCR-DNA序列分析2例先证者spastin基因的17个外显子均未发现有异常突变。结论:2家系HSP患者具有典型的AD-HSP临床表现,并非spastin基因外显子突变所致。     

遗传性脊髓小脑共济失调3型2家系临床特征分析

目的分析遗传性脊髓小脑共济失调3型(spinocerebellar ataxia type 3,SCA3)患者的临床资料,以提高临床医师对该病的认识,减少误诊。方法收集遗传性脊髓小脑共济失调3型2家系患者的临床特征、影像学检查及基因检测结果,对其进行总结,并进行相关文献复习。结果 2个家系中共发现14例SCA3患者,1例症状前患者。现存的6例患者均成年发病,其中1例以双下肢痉挛性疼痛起病,其他5例以行走不稳起病,均表现出不同程度的共济失调症状,4例伴言语含糊,3例伴吞咽困难,3例伴头晕,2例伴眼震。3例患者行头颅MRI检查,2例患者表现出了不同程度的脑干、小脑萎缩。2家族中共6人经过基因检测,其中包括4例患者,1例症状前患者,及1例正常受检者。4例患者的致病基因ATXN3基因三核苷酸(CAG)重复数目均大于50,1例症状前患者,其致病基因重复数分别为25和64。结论依据患者成年缓慢起病、家族遗传、共济失调的典型临床表现,结合影像学不同程度的脑干、小脑萎缩,可临床诊断遗传性脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias,SCA),经基因检测,CAG重复数目大于50,可确诊为SCA3;对于单纯表现为肌肉痉挛性疼痛,或虽有共济失调症状但影像学不支持者,当其有阳性家族史,也应考虑SCA3的诊断。     

肯尼迪病3个家系的临床、基因型和遗传特征分析

目的分析3个肯尼迪病(Kennedy disease,KD)家系的临床、基因及遗传特征。方法收集3个KD家系患者的详细病史、体格检查、血生化及电生理检查等资料,用基因分析的方法测定先证者及家族成员雄性激素受体(androgen receptor,AR)基因的CAG重复序列拷贝数。结果 3个家系发现的5例KD患者主要临床表现为四肢肌肉萎缩、无力和肢体震颤,舌肌萎缩、纤颤;实验室检查发现肌酸激酶升高;肌电图检查可见失神经电位;神经传导速度检查提示感觉神经受损。KD患者AR基因CAG重复次数在42~49。3个家系的遗传方式符合X连锁隐性遗传。结论 KD主要影响男性患者,病情缓慢进展,主要表现为脊髓和延髓肌肉的萎缩和无力。基因检测有助确诊,并可检测出携带者,以进行家系遗传分析。