组蛋白脱乙酰基化酶与癌症靶向治疗药物

组蛋白脱乙酰基化酶(HDAC)的功能是通过表观遗传学修饰,调节组蛋白乙酰化的程度,进而调控基因的表达。组蛋白脱乙酰基化酶活性过高会使核小体结构过于紧密,抑制基因的表达,这也是多种癌症的成因。组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂(HDACi)可以有效抑制组蛋白活性,是潜在的癌症治疗药物。本     

表观遗传对老年人群抗精神病药疗效的调节：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床前研究（英文）

抗精神病药已被广泛地用于治疗老年人的精神性严重疾病,包括精神分裂症和伴有认知功能受损的行为障碍。这种用药不仅未达到预期的治疗效果,相反,还给老年人带来了一系列的不良反应。但涉及的机制目前仍不清楚,而年龄相关的表观遗传改变可能是其机制之一。本综述主要介绍与年龄相关的表观遗传改变及其对老年人使用抗精神病药效果的影响。重点讨论动物模型中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAci）改变老年表观遗传从而增强抗精神病药的潜在的表观遗传改变。了解对药物疗效表观遗传效应的作用机制,有助于在使用抗精神病药的老年人群中发现增强药效降低不良反应的新策略。     

组蛋白去乙酰基化酶及其抑制剂在卵巢癌中的应用

卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤,其死亡率位于女性生殖系统肿瘤之首。组蛋白乙酰化和去乙酰化是表观遗传学研究的重要内容,二者处于一种动态平衡,共同调节组蛋白活性转录与抑制。组蛋白乙酰化作用指组蛋白乙酰化转移酶通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而组蛋白去乙酰基化酶(HDAC)使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录。当二者失去平衡时癌症发生率将明显增高。HDAC抑制剂可抑制HDAC的活性,解除对抑癌基因转录的抑制,促进抑癌基因表达,抑制癌细胞增殖,促进凋亡。近年来,组蛋白去乙酰化及其抑制剂在卵巢癌中的研究备受关注。     

组蛋白去乙酰基酶抑制剂对卵巢癌生长的抑制作用

目的探讨组蛋白去乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A(TSA)和丁酸钠(NaB)对卵巢癌细胞株SK-OV-3的抑制作用。方法分别用ELISA法、流式细胞仪及PT-PCR方法测定分析不同浓度TSA和NaB处理的卵巢癌SK-OV-3细胞的增殖、凋亡、端粒酶活性和人端粒酶RNA(hTERC)及人端粒酶逆转录酶(hTERT)的水平。结果TSA和NaB对SK-OV-3细胞的增殖均具有抑制作用,并呈剂量依赖性。TSA及NaB诱导SK-OV-3细胞凋亡,凋亡随药物剂量加大而增强。TSA及NaB不抑制端粒酶活性和hTERC及hTERT。结论TSA及NaB通过诱导SK-OV-3细胞凋亡,抑制SK-OV-3细胞生长。     

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠对胃癌细胞系生长及p16基因表达的影响

目的 探讨组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠(NaB)对体外培养的胃癌细胞系SGC7901和BGC823生长及p16基因表达的影响.方法 应用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测细胞增殖活性,流式细胞仪检测细胞周期分布,膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素染色法检测细胞凋亡率,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)及蛋白质印迹法检测p16基因mRNA及蛋白质表达,甲基化特异性PCR法(MSP)检测p16基因的甲基化状态.结果 NaB处理后SGC7901和BGC823细胞生长受到抑制,1×10-3,3×10-3,5×10-3mol/L NaB处理72 h后两株细胞G0/G1期细胞数量显著增加,S期细胞数显著降低(P<0.01),呈现G1阻滞,各浓度组细胞凋亡率均显著增加(P<0.01).p16基因在SGC7901及BGC823细胞中低表达,启动子区呈异常甲基化状态,NaB处理后在两株细胞中表达均增强.结论 NaB对胃癌细胞具有生长抑制作用,其机制可能与阻滞细胞周期、诱导凋亡及上调p16基因表达有关,NaB可能通过增加组蛋白乙酰化水平及甲基化下调增加胃癌细胞中p16基因的表达.     

组蛋白去乙酰基酶抑制剂NL101对大鼠神经元的作用

目的：观察组蛋白去乙酰基酶新抑制剂NL101对同型半胱氨酸（HCA）诱导大鼠神经元毒性损伤的保护作用,以及对正常神经元的损伤作用。方法：使用HCA（5 mmol/L）诱导大鼠皮层混合细胞及原代神经元的损伤,观察不同浓度NL101对损伤的影响,检测神经元及胶质细胞的活性、数量、形态以及坏死的变化,并观察NL101对正常神经元的作用;以同类药SAHA（suberoylanilide hydroxamic acid）作为对照。结果：0.001~10 μmol/L的NL101对HCA诱导的皮层混合细胞数量减少没有明显影响;但 1、10 μmol/L 的NL101可明显减少细胞坏死（P<0.05）;1 μmol/L的 NL101可增加神经元数量。1、10 μmol/L 的NL101可明显降低原代神经元活性（均P<0.05）;但0.01~10 μmol/L的 NL101可显著减轻HCA诱导的神经元活性降低（均P<0.05）;1、10 μmol/L的NL101可减少HCA引起的神经元坏死（均P<0.05）。NL101的作用与SAHA大致相当。结论：NL101对HCA诱导的神经元损伤有保护作用,高浓度NL101对神经元有明显的毒性作用,与经典的SAHA作用相似。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对人骨肉瘤细胞生长的影响

目的 观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)在体内及体外对人骨肉瘤细胞的作用机制.方法 本实验应用两种不同类型的HDACIs:辛二酰基酰替苯胺异羟肟酸(SAHA)和丁酸钠(SB),评价其在体内和体外对人骨肉瘤细胞(SaOS2、U2OS)生长的影响.应用甲基甲苯基硫细胞检测(MTS)法检测细胞增殖活性,流式细胞技术和蛋白免疫印迹法检测细胞周期和组蛋白乙酰化程度.结果 MTS显示SAHA及SB浓度由0,0.04 μmol/L每5倍递增,最大剂量625 μmol/L,SaOS2 A值分别由1.8降至0.46,1.8降至0.7;U2OS细胞A值分别由1.62降至0.37,1.63降至0.53.SAHA和SB对SaOS2和U2OS细胞生长的抑制具有明显的浓度依赖性.蛋白免疫印迹法显示HDACIs治疗后,组蛋白H3乙酰化水平上升,SAHA处理后SaOS2和U2OS细胞的乙酰化H3与对照组组蛋白乙酰化水平比值分别为1.4和1.7;SB处理后的比值分别为1.2和1.3.流式细胞技术显示SAHA将细胞阻滞在分裂周期的G1和G2/M期,而SB将细胞阻滞在分裂周期的G2/M期.同时,肿瘤抑制因子的效果在小鼠动物模型上得到了有效的验证,SAHA组(2.0 mg/kg)第1天肿瘤体积103.8 mm3,28 d后相比对照组明显减小(1040 mm3比1465 mm3);SB组(50 mg/kg)第1天肿瘤体积103.0 mm3,第28天后相比对照组明显减小(1040 mm3比1465 mm3).结论 SAHA和SB能够阻滞小鼠模型体内的SaOS2细胞.SAHA和SB可抑制了人骨肉瘤细胞生长,阻碍了细胞周期进程.     

组蛋白脱乙酰基酶2和4活性变化对小鼠肺纤维化影响的研究

目的:探讨组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）2和HDAC 4活性变化对小鼠肺纤维化（PF）的影响。方法:博来霉素单次气管给药诱导C57BL/6J雄性小鼠发生PF,建立PF模型。实验动物分3组：博来霉素组（B组,16只）予博来霉素A2生理盐水溶液2.5 μl/g、盐水组（C组,16只）给予生理盐水溶液2.5 μl/g体重和无手...     

哮喘大鼠肺T细胞中组蛋白去乙酰基酶1的表达及对组蛋白修饰的影响

目的明确哮喘大鼠肺T淋巴细胞中的组蛋白去乙酰基酶1(HDAC1)蛋白表达水平及组蛋白整体乙酰化和甲基化水平,探讨其在哮喘发病机制中的作用。方法 16只Wistar大鼠随机分为对照组和哮喘组(每组8只),用卵白蛋白(OVA)致敏并激发建立哮喘大鼠模型。通过哮喘临床表现、气道高反应性测定、肺组织HE染色、血清和BALF中细胞因子IL-4、γ干扰素(IFN-γ)及IgEELISA测定,判断哮喘大鼠模型是否成功。分离肺T细胞并进行纯度鉴定。Western blot检测肺T细胞HDAC1蛋白表达水平,组蛋白H3、H4整体乙酰化,以及H3k9整体二甲基化水平。结果与对照组比较,哮喘组HDAC1蛋白表达水平低于对照组(P0.05),组蛋白H3、H4整体乙酰化水平和H3k9整体二甲基化水平差异均无统计学意义。结论肺T细胞HDAC1可能参与了支气管哮喘的发病环节,组蛋白整体乙酰化和甲基化水平与哮喘发病无明显相关性,HDAC1对组蛋白修饰作用可能是一个基因转录特异性事件。     

组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)属于Ⅰ类锌离子依赖性的组蛋白去乙酰化酶,与人类病理生理学密切相关。HDAC8参与体内多种关键信号通路,是多种疾病的治疗靶点。随着对HDAC8晶体结构研究的不断深入,多种结构类型的HDAC8抑制剂被报道,主要分为苯基氧肟酸类、吲哚类、邻芳基N-羟基肉桂酰胺类和氮杂环丁酮类等。寻找比泛HDAC抑制剂不良反应小的高效选择性HDAC8抑制剂是目前研究的热点。本文综述了HDAC8的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展。     

基于组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是肿瘤治疗中的重要靶标,目前已有多个HDAC抑制剂类药物被批准应用于临床.相对于单靶点药物,多靶点药物具有更好的药效和特异性,能够有效提高疗效、降低耐药性,在阿尔茨海默病、真菌病、肿瘤等疾病的治疗中具有较大开发前景.本文主要介绍抗阿尔茨海默病、抗真菌、抗肿瘤领域基于HDAC设计的双靶点抑制剂...     

组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究进展

随着表观遗传学在肿瘤中的深入研究,发现组蛋白去乙酰化酶在大多数恶性肿瘤中都有不同程度的表达上调,乳腺癌作为女性最常见的实体性肿瘤之一,也被证实存在组蛋白去乙酰化酶的表达异常。本文通过回顾近年来组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究状况,简要总结了组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表达情况;与雌/孕激素受体的关系及其相互调控机制;组蛋白去乙酰化酶作为临床治疗靶点的应用前景和可能面临的挑战。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌的治疗进展

伴随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor,HDACi）这一类靶向表观遗传调控机制的药物的创新发展,乳腺癌患者的治疗格局正在被逐渐改变。无论是激素受体（hormone receptor,HR）阳性且人表皮生长因子受体2（hu- man epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性乳腺癌患者还是三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）患者,都能够从HDACi联合治疗方案中取得可观的临床获益。文章围绕HDACi这一类药物,总结其在乳腺癌各个分子亚型中应用的研究进展,特别是总结了中国人群的治疗现状,对未来联合用药方案合理布局的探索进行综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化是基因表达的一种重要的表观遗传学调控方式。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调节组蛋白和其他蛋白的乙酰化/去乙酰化状态,影响基因的表达和细胞功能。多发性骨髓瘤发生和发展过程中存在表观遗传学调节异常,组蛋白去乙酰化酶抑制剂对多发性骨髓瘤的治疗有显著效果,但是其作用的分子生物学机制尚不清楚。本文对组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多发性骨髓瘤的作用机制及其临床应用作一综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用

糖尿病的发病率逐年升高,临床迫切需要更加安全、简便、有效的治疗药物.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在改善胰岛β细胞功能,保护其免受炎症因子攻击,改善外周组织胰岛素抵抗,调节免疫系统而改善代谢,减缓糖尿病并发症等方面的作用日益受到重视,有望成为糖尿病甚至是妊娠期糖尿病预防和治疗的新型药物.文章就HDACi在糖尿病治疗中的作用进行综述.     

血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)作为一种新型靶向药物,它通过调节染色质和某些非组蛋白的乙酰化状态,调控基因的转录,并发挥一系列生物学效应如诱导肿瘤细胞凋亡等.近期临床试验发现,HDACIs对某些类型肿瘤,尤其是血液恶性肿瘤有良好疗效.本文主要在血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展方面进行介绍.     

温法的研究进展

治法是中医理论的重要组成部分．目前对温法的研究主要集中在温里药物的药理研究方面，研究各种寒证神经-体液-代谢脏腑功能的特点．对于阐明温里法的实质，解释药物的作用原理．有着重要的意义。本文从祖国医学和现代医学不同的角度阐述温法的研究和发展，希望为治法的研究提供一些思路。