黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用的PK-PD研究

目的建立药动学(PK)-药效学(PD)结合模型来评价黄连碱解热作用的相关特点。方法以100μg·kg~(-1)内毒素复制大鼠炎性热症模型,给药组大鼠尾静脉注射黄连碱高剂量(3.87 mg·kg~(-1))或低剂量(1.93 mg·kg~(-1))后,于不同时间点测量大鼠肛温,并采集血浆样本后UPLC法测定血药浓度。采用Monolix软件以无协变量的群体计算法对黄连碱血药浓度与解热效应进行PK-PD模型建模、拟合与评价。结果黄连碱能够明显抑制内毒素发热大鼠的体温升高,最终PK模型采用二房室线性消除模型、PD模型采用高斯函数作为体温改变的输入函数,选择E_(max)模型联结PK与PD部分。最终模型拟合较优,模型拟合所得黄连碱解热作用EC50为89.7μg·L~(-1)、E_(max)为1.88℃。结论黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用强,效价高,体内分布小,消除快。     

黄连解毒汤抗脑缺血有效部位中栀子苷的药动/药效学研究

目的:研究黄连解毒汤有效部位(HLJDTAF)中栀子苷在脑缺血模型大鼠的体内药动学行为与其药效学相关性。方法:电凝法阻断大鼠大脑中动脉(MCA),建立脑缺血模型(MCAO),假手术组及模型组灌胃给予HLJDTAF后按不同时间点采血,测定栀子苷在大鼠体内的药-时变化绘制药-时曲线;测定含药血浆的超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量绘制时-效曲线。结合药-时曲线及时-效曲线,比较给予相同剂量的HLJDTAF后栀子苷在假手术组及模型组中的血药浓度差异。结果:栀子苷在模型组大鼠体内吸收迅速,代谢快,维持的时间短,体现了在体内较强的循环性特点;与假手术组相比MCAO大鼠体内栀子苷吸收充分,血浆MDA含量明显升高,HLJDTAF能显著降低MCAO大鼠体内MDA的含量;与假手术组相比MCAO大鼠血浆SOD活性降低,HLJDTAF能升高MCAO大鼠血浆SOD活性。结论:HLJDTAF能发挥抗缺血性脑损伤作用,其作用的发挥与栀子苷在体内的含量有关;栀子苷抗缺血性脑损伤与SOD活性升高、MDA含量降低有关。     

环维黄杨星D抗心肌缺血PK-PD结合模型的研究

摘 要 目的： 应用药动学 药效学（PK-PD）结合模型的研究方法考察环维黄杨星D（CVB-D）在心肌缺血家兔体内的药动学和药效学之间的关系。方法: 以冠状动脉结扎方法制备家兔心肌缺血模型,运用微透析采样技术考察CVB-D经皮给药和灌胃给药后在心肌组织内的浓度变化,分时采血检测试验动物血浆中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、丙二醛(MDA)活性变化,用药物学软件拟合PK-PD模型,并计算主要参数。结果: 药理效应与药物浓度之间符合抑制性S型最大效应模型,并准确计算出PK-PD结合模型参数。结论: 建立了环维黄杨星D在心肌缺血家兔体内的PK-PD结合模型,得到药动学和药效学参数,Cp-E曲线以及各个药效指标在不同给药途径条件下的量效方程。     

心血管系统药物的PK-PD模型研究进展

目的对心血管系统药物的药动学-药效学(PK-PD)模型研究进行回顾和展望。方法查阅文献资料,对相关内容进行总结。结果所得PK-PD模型以S-Emax模型居多。心血管系统药物的PK-PD模型日益呈现出精细化和复杂化的趋势。结论应用PK-PD模型对心血管系统药物的研究前景广阔,值得进一步推广。     

黄连解毒汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂中小檗碱的药动学的比较

目的比较黄连解毒汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂中盐酸小檗碱的药动学行为的一致性。方法采用高效液相色谱法。色谱柱：Diamonsil C18（4.6 mm×250 mm,5μm）;柱温：35℃;流速1 mL.min-1;流动相为甲醇-0.05 mol.L-1KH2PO4-冰醋酸（40∶60∶1,v/v）,检测波长为345 nm。结果灌胃低、中、高剂量组的2种汤剂后,大鼠血浆中小檗碱Cmax分别为：1.952和2.195μg.mL-1,3.188和3.388μg.mL-1,4.10和4.54μg.mL-1;AUC0～∞分别为：10.468和11.841μg.h.mL-1,18.50和20.9μg.h.mL-1,23.16和25.20μg.h.mL-1;tmax均为3.0 h。结论经统计分析,2种汤剂中盐酸小檗碱的Cmax、tmax、AUCo～∞以及药时曲线均无显著差异性,显示小檗碱在2种汤剂中的药动学过程无显著性差异。     

黄连解毒汤体内外抗肿瘤作用的实验研究

目的：观察黄连解毒汤的体内、体外抗肿瘤作用。 方法：采用小鼠肉瘤S180和小鼠前胃癌MFC等移植性肿瘤模型进行体内实验,通过检测抑瘤率、胸腺指数、脾脏指数等指标观察黄连解毒汤的体内抑瘤作用及对免疫器官的影响。并用MTT方法检测黄连解毒汤对小鼠S180、小鼠MFC、人胃癌SGC-7901、人肝癌SMMC-7721等4种瘤株的抑制作用。结果：黄连解毒汤大、中剂量组中对S180荷瘤小鼠有抑制作用,大剂量组对MFC荷瘤小鼠有抑制作用,抑瘤率分别为48.38%、33.77%、30.74%;对S180、MFC、SGC-7901和SMMC-7721细胞均有一定的细胞毒作用, IC50分别为99.73 mg?L-1、84.47 mg?L-1、153.32 mg?L-1和102.87 mg?L-1。结论：黄连解毒汤体内对S180、MFC小鼠移植瘤有一定的抗肿瘤活性,体外对4种肿瘤细胞也具有抑制作用。     

计算机虚拟筛选技术对黄连解毒汤药效物质功能分群的研究

目的 探讨中医传统理论的分子微观意义. 方法 以中医制方理论“君臣佐使”为参照, 对黄连解毒汤药效分子进行功能分群, 引入计算机虚拟筛选技术. 结果经过实验建立的复方分子功能分群标准, 发现黄连解毒汤265个化学成分分子中“君药”分子12个, “臣药”分子152个, “佐药”分子48个, “使药”分子53个. 结论中药复方药效分子之间存在“君臣佐使”的功能分群, 中药复方“君臣佐使”的制方理论具有分子微观意义.     

蝙蝠葛碱在Beagle犬体内的药动学与其对心电图的影响

目的:建立药动学-药效学结合模型分析蝙蝠葛碱在犬体内药动学与其对心电图影响之间的关系。方法:蝙蝠葛碱6 mg·kg-1静脉注射后,8 h内定时取血,同时观察并记录心电图变化。采用反相高效液相-紫外法测定血浆中蝙蝠葛碱的浓度。应用3P97程序药动-药效参数估算程序对血药浓度和效应时间数据进行估算。结果:蝙蝠葛碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型,t1/2α=0.049±0.016 h;t1/2β=2.7±0.6 h。蝙蝠葛碱对HR的最大抑制率为(26.4±6.1)％,对PR,QRS,和Q-Tc间期的最大延长率分别为(33.7±10.0)％、(35.6±12.0)％和(25.5±9.4)％。效应滞后于血药浓度10~15 min。药理效应与效应室浓度之间的关系符合sigmoid-Emax模型。结论:以上模型很好地描述了蝙蝠葛碱在犬体内的血药浓度与其对心电图的药理效应之间的关系。     

黄连解毒汤的抗血栓作用研究

黄连解毒汤提取物 4 5 0、90 0、1 80 0mg/kg ,连续灌胃 3d,末次给药 1h后能显著延长小鼠体外凝血时间。家兔灌胃黄连解毒汤 1 5 0、30 0、6 0 0mg/kg,连续给药 3d,末次给药 1h后能明显延长血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间 ,并能显著抑制ADP引起的血小板聚集。实验结果表明 ,黄连解毒汤具有明显的抗血栓形成作用。     

黄连解毒汤抗全身炎症反应综合征活性的研究

目的探讨黄连解毒汤对全身炎症反应综合征(SIRS)活性的影响。方法将100只昆明(KM)小鼠随机分为对照组,模型组,黄连解毒汤高(4.20 g·kg~(-1))、中(2.10 g·kg~(-1))、低(1.05 g·kg~(-1))给药组,每组20只。采用腹腔注射酵母多糖-液状石蜡混悬液法制作小鼠全身炎症反应综合征模型,考察各组不同时间点下小鼠的死亡率、血浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的平均水平以及对各脏器的病理研究。结果黄连解毒汤(高、中剂量组)明显降低小鼠死亡率和降低血浆中炎症因子水平,并具有统计学意义(P<0.05);对脂多糖(LPS)攻击所致小鼠心、肝、脾、肺、肾组织损伤具有一定的保护作用。结论黄连解毒汤具有抗全身炎症反应综合征活性。     

黄连解毒汤改善自发性高血压大鼠的宏观表征和行为学

目的观察黄连解毒汤(HLJD)对自发性高血压大鼠(SHR)血压、宏观表征和行为学的影响。方法 40只SHR随机均分为模型组和HLJD (5.4 g·kg~(-1)·d~(-1))组,另取20只Wistar大鼠设为正常对照组,灌胃给药6周,于给药前和给药后1、 2、 4、 6周检测大鼠血压,观察大鼠宏观表征(活动、神情、毛发和大便状况)和行为学(易激惹程度、旋转耐受时间、热痛阈)改变。结果正常对照组给药前后无明显变化。与正常对照组比较,模型组血压逐渐升高(P <0.01),随着月龄增长大鼠毛发脱落、大便多稀溏、烦躁易怒等宏观表征更为明显。与模型组比较,在给药4周末,HLJD组血压显著降低(P <0.01),表现温和,毛发光泽,易激惹程度评分显著降低,旋转耐受时间延长(P <0.05),但热痛耐受时间无显著差异(P> 0.05)。结论 HLJD可降低SHR血压,改善宏观表征和行为学。     

黄连解毒汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂中黄芩苷的药动学的比较

目的:比较黄连解毒汤传统饮片汤剂与配方颗粒汤剂中黄芩苷药动学行为的一致性。方法:大鼠分别灌胃低、中、高剂量两种汤剂后,采用HPLC法测定血浆中黄芩苷含量,采用DASS 2.1.1软件计算相关药动学参数。结果:灌胃低、中、高剂量两种汤剂后,大鼠血浆中黄芩苷C_max分别为:0.25和0.27μg·ml^-1,0.30和0.31μg·ml^-1,0.40和0.45μg·ml^-1;AUC分别为:2.48和2.59μg·h·ml^-1,3.59和3.71μg·h·ml^-1,5.71和6.16μg·h·ml^-1;T_max为3.0和3.0 h,3.0和3.0 h,4.0和4.0 h;Vd分别为:（2 822.4±118.2）和（2 998.9±255.6）L·kg^-1,（3 102.6±176.3）和（3 405.3±213.8）L·kg^-1,（4 231.2±155.4）和（4 486.0±187.0）L·kg^-1;CL分别为:（2 923.3±215.6）和（2 767.5±184.6）L·h^-1·kg^-1,（4 921.7±225.4）和（4 040.8±246.7）L·h^-1·kg^-1,（5 255.9±189.7）和（4 868.7±260.4）L·h^-1·kg^-1;t_1/2分别为:（3.88±0.41）和（3.71±0.37）h,（4.19±0.36）和（3.73±0.51）h,（5.54±0.38）和（5.80±0.54）h。结论:两种汤剂中黄芩苷的药动学参数差异无统计学意义。     

药动学-药效学结合模型的研究进展及应用

目的 综述药动学-药效学(PK-PD)结合模型的研究进展。方法 对近十年来国内外发表的具有代表性的相关文章进行分析、整理和归纳,总结PK-PD结合模型的类型、程序及应用。结果 PK-PD结合模型有4种类型,其在新药研发,个体化给药和临床检测等方面都有广泛的应用,为临床用药提供了有力的指导。结论 PK-PD模型随着研究的深入不断完善,在药物开发和研究中发挥了重要的作用。     

黄连解毒汤饮片汤剂和颗粒汤剂的指纹图谱比较

目的:用指纹图谱对黄连解毒汤传统饮片汤剂和现代颗粒汤剂进行比较.方法:采用RP-HPLC梯度洗脱进行分析,色谱柱:Diamonsil(TM)-C18柱(250 mm×4.6 mm);流动相:水-甲醇-0.05%磷酸(梯度洗脱);检测波长:254 nm;柱温:35℃.结果:所建立分析方法得到的HPLC色谱图有较好重现性.结论:不同厂家饮片汤剂、颗粒汤剂指纹图谱存在一定的差异.     

黄连解毒汤和黄连单煎剂对胰岛素抵抗大鼠氧化应激和内质网应激的影响

目的：观察黄连解毒汤、黄连单煎剂对胰岛素抵抗大鼠氧化应激和内质网应激的影响。方法：采用高脂高热卡饮食饲养8周制备胰岛素抵抗大鼠模型，成模后随机分为黄连解毒汤纽（HJD组）、黄连单煎剂组（HD组）、Alpha-硫辛酸组（ALA组）和模型组（MOD组），各组以相应的药物干预4周。另设正常组（NOR组），予普通饲料喂养，不予药物干预。比较各组大鼠空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素水平（Fins）和胰岛素敏感性（ISI）以观察药物对大鼠糖代谢的影响，血清及肝脏中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH—Px）活性以观察药物对大鼠氧化和抗氧化的影响。Western blot方法测定肝组织中的内质网应激标志物c—Jun氨基端激酶（c-jun NH2-terminal kinase，JNK）和Phospho—c-Jun NH2-terminal kinase（Ser73）（p-c—Jun）的蛋白含量变化，RT-PCR方法检测肝组织内质网应激标志物葡萄糖调节蛋白GRP78（glucose regulated protein78，GRP78）mRNA表达水平，以观察黄连解毒汤，黄连单煎剂对胰岛素抵抗大鼠内质网应激的影响。结果：与NOR组比较，MOD组大鼠FBG升高，Fins明显升高，ISI明显降低（P〈0．01），血清及肝脏中MDA含量明显升高（P〈0．05），SC）D、GSH—PX活性明显降低（P〈0．05，P〈0．01）；与MOD组相比，HJD组，HD组大鼠FBG下降，Fins明显降低，ISI明显升高（P〈0．05，P〈0．01），SOD、GSH—Px的活性显著升高（P〈0．01，P〈0．05），MDA含量有一定程度下降但差异无显著性。比较各纽大鼠肝组织JNK蛋白表达水平，各组间差异无显著性；应激标志物pc-Jun／JNK的水平，MOD组较NOR组明显升高（P〈0．01），HJD、HD组较MOD组均明显下降（P均d〈0．01）。比较各组肝组织中内质网应激标志物GRP78／Bip mRNA水平，MOD组较NOR组显著升高（P〈0．05），HJD、HD组及ALA组较MOD纽均明显下降。结论：黄连解毒汤，黄连单煎剂能提高胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，提高其抗氧化能力，改善其内质网应激状态，其作用机制可能与其抑制JNK通路有关。     

整合动态PK-PD相关性分析在中药药效物质基础发现中的研究策略

中药药效物质基础研究是解释中医药作用机制的基石,然而中药复方作为一个复杂体系,作用机制与体内效应过程不明确等问题长期桎梏中医药事业的发展。药动学-药效学（PK-PD）相关性研究是动态表征和定量描述活性成分与药理作用之间相关性的有效方法,将时间、浓度和效应结合起来,已经成为阐明中药药效物质基础的技术策略,但是目前研究大都集中在结构明确的化学药物,缺乏符合中医药发展模式的相关策略。因此,非常有必要深入挖掘新的研究策略,建立符合中医药特色的PK-PD模型,通过进行方法开发与技术重组,利用从化学物质基础、关键成分的筛选、整合PK-PD相关性的多维整合的研究思路,引入代谢组学等现代技术手段,全方位、及时灵敏地表征药效特点,评价药动学考察药物机制研究,旨在构建更易于发现药效物质的技术体系,为阐明中药复方的药效物质基础提供参考。     

黄连解毒汤各成分的HPLC-UV/MS定性与定量测定方法研究

目的建立可整体定性、多指标定量的黄连解毒汤的分析方法。方法使用HPLC-UV/MS方法,梯度洗脱黄连解毒汤样品及组方各药单煎样品,归属色谱峰来源,并对主要色谱峰进行定性、定量分析。采用Zorbax Extend C₁₈(150 mm×4.6 mm ID,5 μm)色谱柱;流动相Ａ为乙腈,Ｂ为水(含0.5%冰醋酸),流速1 mL·min^-1。紫外检测波长254 nm,正、负离子扫描获得质谱数据。结果归属了21个色谱峰的来源,发现两个可区分黄连、黄柏的特征峰,通过HPLC-UV/MS对其中11个主要色谱峰进行了指认,并以HPLC-UV对8种有对照品的成分进行含量评价。结论黄连解毒汤与组方各药单煎样品有较好相关性,建立的方法所测得液相色谱图特征性和专属性强,该方法结合含量测定为黄连解毒汤内在质量控制提供了更全面的信息。     

药动学-药效学模型在临床合理用药的应用价值分析

药动学-药效学（pharmacokinetics-pharmacodynamics,PK-PD）结合模型阐明了时间-药物浓度-效应三者间关系,能较全面地分析和预测特定给药方案下,药物效应随时间的变化情况,对新药研发,药物临床试验及临床合理用药具有重要的参考价值。现从给药方案优化,疗效和不良反应预测,相互作用分析等方面对近年来国内外PK-PD指导临床用药情况进行综述,阐明PK-PD模型对药物合理使用的意义。     

黄连解毒汤对脑缺血模型大鼠丘脑中氨基酸含量的影响

目的:研究黄连解毒汤对脑缺血模型大鼠丘脑中氨基酸谷氨酸(Glu)与γ-氨基丁酸(GABA)含量的影响。方法:采用线拴法复制大鼠脑缺血模型。48只大鼠随机均分假手术(等容生理盐水)组、模型(等容生理盐水)组、黄连解毒汤药材水提物(简称水提物,800 g/kg)组、黄连解毒汤药材总生物碱(简称总生物碱,44 mg/kg)组、黄连解毒汤药材总黄酮(简称总黄酮,50 mg/kg)组、黄连解毒汤药材总环烯醚萜(简称总环醚萜,80 mg/kg)组,复制模型成功2 h后ig给药,q12 h,连续7 d。采用2-巯基乙醇(OPA)-柱前衍生高效液相荧光检测法测定大鼠丘脑中Glu和GABA含量。结果:与假手术组比较,模型组大鼠丘脑中Glu、GABA含量减少,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05);与模型组比较,水提物组、总生物碱组、总黄酮组、总环烯醚萜组大鼠丘脑中Glu含量增加,总黄酮组大鼠丘脑中GABA含量增加,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结论:黄连解毒汤药材总黄酮可促进脑缺血模型大鼠丘脑中Glu、GABA含量恢复至正常水平,其与黄连解毒汤抗脑缺血、促进脑功能恢复的关系值得深入研究。     

基于网络药理学研究黄连解毒汤调控巨噬细胞极化的作用机制

目的:研究黄连解毒汤调控巨噬细胞极化的作用机制,以期挖掘其抗炎机制.方法:通过中药系统药理学数据库(TC-MSP)、Swiss Target Prediction数据库筛选出黄连解毒汤的活性成分及预测靶点;通过GeneCards、OMIM数据库获取巨噬细胞极化的相关靶点,利用Cytoscape 3.6.0软件绘制黄连解...