复方配伍研究10年进展及发展趋势

方剂是中医治病的主要手段之一,方剂配伍规律是中医学的关键科学问题之一.近10年来,研究者从药效、药代、药效药代结合等多个角度开展复方配伍规律研究,取得显著进展,但由于中药效应组分复杂多样,以及在复方中的作用、在体内代谢以及组分间复杂的相互作用关系尚未完全阐明,目前仍缺少合理且公认的复方配伍示范方法.本文在综合复方配伍研究现状的基础上,探讨基于复方有效组分药效-药代(PD-PK)的多指标综合评价技术开展复方配伍规律研究的思路与实践,以期对复方配伍规律的研究及中成药的二次开发有所裨益.     

中药复方配伍规律的现代研究进展

近年来随着中药研究的不断深入,已有积累了大量单味中药的药效物质基础以及药理效应研究基础,关于中药复方的研究的突破与创新也是日新月异,层出不穷。传统的复方配伍理论有七情配伍和君臣佐使等,是古代医家的智慧凝练与经验汇总。而现代复方配伍规律研究工作主要围绕复方的有效组分配伍、给药后的入血成分和仿生学筛选得到的潜在活性成分研究,药效与配伍量或是指纹图谱的关系,活性成分的药代学-药动学特征以及复方的代谢组学等层次,结合化学,药理,数据分析,代谢多角度多交叉学科,证明其内在蕴含的科学性与协同性规律。     

中药复方性味与组分配伍药理效应的研究进展

中药配伍是以中医药理论为基础,结合中药药性理论,遵从"君臣佐使"的配伍原则,实现"整体综合调节"的目标。中药性味是中药药性理论的核心,中药性味配伍是中医方药理论中最具特色的层面,是方剂配伍的原始理论之一,结合病证特点,研究方剂性味配伍,有利于明确方剂的配伍机制。中药复方配伍是以中医理论为指导,应用现代化的高科技手段进行中药成分、剂量、配伍关系等的研究,是传统医药理论与现代科技的有效结合,是传统中医药理论的继承和创新。在中医理论指导下,从符合中药性味的药理效应入手,对性味组分的配伍效应与机制进行研究,能更好地解析中医药配伍机制,用现代信息学方法诠释中医理论,综合探究中药性味归属与组分配伍后药理效应消长的相关性,有利于推动中药复方理论的发展。中药性味与组分配伍研究应该注重性味配伍后对组分配伍药理效应的结合,明确中药配伍的科学内涵,更好的发扬中药的特色和优势。对近年来中药复方配伍方式和药效进行了综述,为后续新药开发和临床应用研究提供理论依据。     

中药复方配伍研究现状与思考

对近年来关于中药复方配伍研究的文献进行检索、整理分析和归纳总结.针对中药配伍饮片、组分层次研究模式及药效比较、体外成分分析、药动学研究等研究方法 的特点和不足进行了分析.在此基础七,对中药复方配伍释药单元层次及系统研究方法 进行了思考,从制剂学角度进行中药复方配伍优化及将中药复方配伍化学成分变化与体内过程、药效相结合的系统复方配伍研究,对丰富中药复方配伍及科学内涵的阐释具有重要意义.     

多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用

介绍多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用,阐述了多目标优化技术在中药复方研究应用的思路与方法。其方案是以均匀设计法安排实验,综合主要目标法、虚拟目标法和约束条件法等多目标优化方法,以网格法作为优化算法实现复方药物筛选及优化,使多项药效指标都达到较好的平衡,从而取得最佳复方配伍组合。本研究探索建立的基于均匀设计的多目标优化技术在药物复方研究中的应用,有助于解决中药复方药物配伍研究方法的关键技术问题,有助于释放出中药复方中潜在的巨大经济效益。     

多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用

介绍多目标优化技术在中药复方药物筛选及组方优化中的应用，阐述了多目标优化技术在中药复方研究应用的思路与方法。其方案是以均匀设计法安排实验，综合主要目标法、虚拟目标法和约束条件法等多目标优化方法，以网格法作为优化算法实现复方药物筛选及优化，使多项药效指标都达到较好的平衡，从而取得最佳复方配伍组合。本研究探索建立的基于均匀设计的多目标优化技术在药物复方研究中的应用，有助于解决中药复方药物配伍研究方法的关键技术问题，有助于释放出中药复方中潜在的巨大经济效益。     

基于结构方程模型的中药复方配伍机制研究

"君臣佐使"是中药复方配伍的基本结构,是在中医药学理论指导下派生而来的用以解释传统复方作用机制的重要原则。中药复方药效具有多靶点的特性,用不同的药效指标评价复方配伍机制并不完全一致。结构方程模型可将复方各药效指标整合为综合药效,并基于研究者的先验知识预先设定因子间的依赖关系,不仅能够判别各因子之间的路径系数,还能对整体模型进行拟合和判断。文章首先介绍复方配伍的基本内容,然后阐述了应用结构方程(SEM)建模分析步骤,最后基于AMOS软件,以苓桂术甘汤为例展示其在复方配伍机制研究中的应用。     

中药复方配伍规律研究概况

中药复方配伍规律是中医复方的关键，目前研究中药复方配伍规律多围绕“综合分析配伍-化学成分变化-药理效应”三者之间的关系来展开。研究者从不同角度阐述了对中药复方物质基础的认识，并在中药复方药理学、中药复方药代动力学、中药含药血清方面进行了大量研究，取得一定进展。随中医药现代化进程加快，中药复方配伍规律研究也进行了新的探索，利用有效组分进行组方配伍成为新近研究的特点。并以基因表达和蛋白质表达为指标，试图从分子生物学水平上揭示中药复方配伍规律．实现中药现代化。     

具抗氧化活性的中药有效组分的配伍研究

目的:以4种中药有效组分配伍的抗氧化活性为研究对象,探索适合中药多组分多指标"组效关系"的研究方法。方法:基于LARS回归算法和综合权重分析方法,按照均匀试验设计-药效试验-数学建模(模型验证)-综合药效评价程序,进行甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷4个中药组分不同配伍剂量体外清除DPPH和多环芳烃的研究。结果:采用改进最小角回归分析和综合权重法,评价清除DPPH和多环芳烃的最优综合药效,中药组分配伍最佳剂量组合为甘草总黄酮-银杏叶提取物-淫羊藿总黄酮-黄芪总苷(1∶0.254 5∶0.007 6∶0.011 5)。结论:上述中药组分配伍能有效清除多环芳烃和DPPH,具有良好的抗氧化作用。本实验采用的均匀设计结合综合权重法,适合"非线性、小样本"生物实验数据分析,是进行中药组分配伍筛选评价的适合研究方法。     

痛泻要方药理作用和临床应用研究概况

介绍痛泻要方的现代药理研究进展和临床应用,通过对近年来相关文献的归纳分析发现其功效主要与抗炎、镇痛、止泻等药理活性相关。临床上多以其为基本方,加味化裁治疗肠易激综合征、结肠炎、腹痛腹泻等,疗效显著。应进一步利用现代化学分离分析技术和药理学研究方法,结合中药复方配伍用药特点,针对痛泻要方主要临床应用,进一步阐明其药效物质基础,并以药效物质为指标,建立其合理的质量控制和评价方法,为中药复方药物创新奠定基础。     

基于AHP-CRITIC法的正交设计优选参膝口服液提取工艺

目的确定指标权重,优选参膝口服液的最佳提取工艺。方法以HPLC法测定杯苋甾酮、人参皂苷Rg1、Re、Rb1的量,HPLC-ELSD法测定人参二醇的量、干膏率、总多糖含量及总峰面积作为评价指标,采用层次分析法(AHP)、基于指标相关性的权重确定方法(CRITIC)、AHP-CRITIC混合加权法确定各评价指标的权重系数,比较混合加权法和单一赋权法,并结合正交试验结果优选复方提取工艺的最佳参数。结果 AHP-CRITIC混合加权法较单一赋权法科学、合理、全面,按其所得的权重系数进行综合评价,优选出最佳工艺参数为复方药材加9倍量水,提取3次,每次80 min。3批验证试验综合评分均值为99.06,RSD为0.18%。结论 AHP法结合CRITIC法可用于参膝口服液提取工艺多指标权重的建立,优选的提取工艺经验证,合理、稳定,重复性好,可用于工业化生产。     

降脂丸对高血脂模型大鼠血脂作用的实验研究

目的:探讨降脂丸对高血脂模型大鼠的降脂功效。方法:60只大鼠,随机分为正常对照组、模型对照组、降脂丸高剂量组、降脂丸中剂量组、降脂丸低剂量组、阳性对照组,分别给予生理盐水或药物,连续给药30 d。实验结束,取血清检测TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标。结果:模型对照组TC、TG、LDL-C较正常对照组明显升高,HDL-C明显下降(P均<0.05),降脂丸高、中剂量组和阳性对照组TC、TG、LDL-C较模型对照组明显降低,HDL-C明显升高(P均<0.05)。结论:降脂丸有较好的降血脂作用。     

补心软脉颗粒的提取纯化工艺优选

目的:优选补心软脉颗粒的提取纯化工艺。方法:以红景天苷转移率和浸膏得率为综合评价指标,选取加水量、提取时间和提取次数为考察因素,采用正交试验法优选补心软脉颗粒中红景天等5味药材饮片的水提取工艺;以总黄酮醇苷转移率为指标,采用单因素试验考察银杏叶的醇提工艺;以红景天苷的转移率和除杂率为指标,采用单因素试验考察补心软脉颗粒水提液的醇沉工艺。结果:优选的水提工艺为红景天等5味加8倍量水提取3次,每次0.5 h;优选的醇提工艺为银杏叶加10倍量70%乙醇提取2次,每次1 h;优选的醇沉工艺为水提液浓缩至相对密度1.10～1.15,缓缓加入95%乙醇至含醇量70%,边加边搅拌,冷处静置24 h。结论:该优选的提取纯化工艺简便易行,为补心软脉颗粒的大生产提供实验依据。     

丹酚酸组分中各代表性成分药效贡献率的评价及其油水分配系数的整合表征

该实验利用人脐静脉内皮细胞氧化损伤实验、家兔体外凝血4项实验和大鼠心肌缺血实验相结合的方法比较了丹酚酸组分中3个代表性成分的药效活性的差异,并利用CRITIC权重法评价代表性成分的药效贡献率;结果得到丹酚酸组分中代表性成分丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素的贡献率分别为28.85%,30.11%,41.04%。采用摇瓶法测定了丹酚酸组分在水以及不同p H缓冲液中的油水分配系数,进一步以质量权重系数和药效贡献率相结合的方法整合表征了该组分整体的油水分配系数,结果表明丹酚酸组分在正辛醇-水/p H 1.2的盐酸溶液/p H 2.0,2.5,5.0,5.8,6.8,7.4,7.8的磷酸盐缓冲液中表观油水分配系数0.32,1.06,0.89,0.98,0.90,0.13,0.02,0.20,0.56。该实验为组分整体性质的表征提供了一定的参考。     

基于AHP-CRITIC的D-最优混料设计优化复方黄芪乳膏处方

目的:优化复方黄芪乳膏的处方并对其流变学性质进行评价。方法:以复方黄芪乳膏的外观性状、涂展性和稳定性作为评价指标,采用层次分析法(AHP),基于指标相关性的指标权重确定方法(CRITIC),AHP-CRITIC混合加权法确定各评价指标的权重系数,结合D-最优混料设计优化复方黄芪乳膏的处方,并对其流变学性质进行评价。结果:按AHP-CRITIC混合加权法得到外观性状、涂展性和稳定性的权重系数分别为0.185,0.282和0.532,D-最优混料设计得到复方黄芪乳膏最优基质处方为液体石蜡3.70 g,白凡士林2.00 g,硬脂酸2.00 g,十二烷基硫酸钠5.90 g,甘油6.00 g,提取液20.40 g。复方黄芪乳膏流变学参数为非牛顿指数<1,储能模量>损耗模量。结论:优选的基质处方稳定可行。复方黄芪乳膏外观良好,是剪切变稀型非牛顿流体,黏度和延展性符合工业生产及临床应用的需要。     

降脂清肝方及其拆方对脂肪肝家鸭的影响

目的:探讨降脂清肝方及其拆方对脂肪肝家鸭的影响。方法:对由高糖饲料填饲的家鸭进行预防给药[1],观察各组家鸭血清和肝脏甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及肝脏病理形态学变化。结果:各拆方组中,丹姜组和首乌组在降肝脏及血清TG方面效果显著,其余两组无显著性差异;各拆方组降肝脏及血清总胆固醇效果不明显。全方组降血清TG效果不显著,但降肝脏TG效果显著,且全方组可降低血清总胆固醇(P<0.05)。结论:降脂清肝方可以显著降低肝脏TG,其拆方中,丹姜组与首乌组能显著降低肝脏与血清TG,治疗脂肪肝效果显著。     

降脂瘦身汤对非酒精性脂肪肝大鼠脂代谢及核转录因子-κB蛋白表达影响的实验研究

目的:研究降脂瘦身汤对非酒精性脂肪肝(NFALD)大鼠脂代谢及核转录因子-κB(NF-κB)蛋白表达的影响。方法:将32只SD大鼠随机分为正常组、模型组、降脂瘦身汤组,除正常组外,其余两组采用高脂饲料喂养8周建立非酒精性脂肪肝大鼠模型。造模成功后,降脂瘦身汤组给予相应的药物水溶液,正常组和模型组给予等量0.9%氯化钠溶液灌胃,疗程4周。称取大鼠体重、肝湿重,计算肝指数,检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血糖(Glu)、游离脂肪酸(FFA)、胰岛素(INS)水平,苏木素-伊红(HE)染色观察肝脏组织病理的变化; 观察NF-κB蛋白表达情况。结果:①与正常组相比,模型组大鼠体重、肝湿重、肝指数增加(均P<0.01),血清Glu、FFA、TG、TC、INS水平升高(均P<0.05); ②与模型组相比,中药降脂瘦身汤组大鼠体重、肝湿重、肝指数下降(均P<0.01),血清Glu、FFA、TG、TC、INS水平降低(均P<0.05); ③HE染色显示,模型组大鼠肝脏脂肪变性明显,降脂瘦身汤组病变轻于模型组; ④降脂瘦身汤组大鼠脂肪组织NF-κB-p65、NF-κB-p-p65蛋白水平较模型组显著降低(均P<0.05)。结论:中药降脂瘦身汤可明显降低非酒精性脂肪肝大鼠的血脂水平,改善肝脏病理损伤; 其机制可能与下调NF-κB蛋白表达相关。     

柴胡-黄芩药对保肝作用有效部位的研究

目的:探查柴胡-黄芩药对保肝作用的有效部位。方法:采用乙醇沉淀法,将柴胡-黄芩药对水提液分为A、B、C、D 4个部位,以血清ALT、AST为指标,观察柴胡-黄芩药对水提液及其分离部位合并液对CCL4急性肝损伤的保护作用;采用正交试验考察A、B、C、D各部位的保肝效应,最后对分析所得的最佳配伍进行效用再验证。结果:柴胡-黄芩药对水提液及其分离部位合并液均能明显降低急性CCL4肝损伤模型大鼠血清ALT与AST(P<0.05或P<0.01);正交试验表明,C和D对模型大鼠血清ALT与AST均有不同程度地降低作用(P<0.05或接近0.05),其最佳部位配伍为C+D;重复验证实验表明,C+D组能显著降低模型大鼠血清ALT与AST(P<0.05),其效应与柴胡-黄芩药对水提液相当。结论:部位C、D是柴胡-黄芩药对保肝作用的主要部位。     

降脂颗粒对四环素致脂肪肝小鼠血清ALT、AST及肝组织TG、TC水平的影响

目的：观察降脂颗粒对四环素致脂肪肝小鼠模型血清ALT、AST及肝组织TG、TC水平的影响。方法：将80只昆明种小鼠随机分为7组。各用药组给予相应药物,日1次,连续11d,从第8天起,除空白组外,各组小鼠均腹腔注射0.25mmol/kg四环素,共4d。末次给药后1h,处死小鼠,行生化和病理学检测。结果：①降脂颗粒能明显降低四环素致脂肪肝小鼠的肝脏指数,以降脂颗粒高剂量组为最好;②除模型组外,各用药组均可改善肝功能,以降脂颗粒高剂量组为最佳;③模型组小鼠肝脏TG、TC明显增高,各用药组均能降低肝组织TG、TC水平,以降脂颗粒高剂量组为最好。结论：降脂颗粒能明显降低由四环素所引起的小鼠血清ALT、AST及肝组织TG、TC水平的升高,改善脂肪变性,降低肝脏炎症反应,对四环素致脂肪肝小鼠的肝脏及炎症有较好的治疗作用。     

降脂复肝汤对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏的保护作用

目的 观察降脂复肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠肝脏的保护作用.方法 用高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪肝模型.用降脂复肝汤药物治疗12周,测大鼠体重、肝湿重分析肝指数;通过肝脏组织HE染色观察肝组织病理学、肝功酶试剂盒及血脂试剂盒检测血清生化指标,以及免疫组织化学检测白细胞介素1a(IL-1α)的变化.结果 降脂复肝汤组大鼠肝指数、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝组织TG均较模型组显著降低(P＜0.05或P＜0.01).治疗降脂复肝汤组IL-1α的表达较模型组明显降低(P＜0.05).结论 降脂复肝汤能明显改善高脂饮食诱导的脂肪肝大鼠肝脏的病理学组织变化及肝组织脂肪变性,也能降低脂肪肝变性肝组织IL-1α的表达,这可能是其干预高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠的作用机制之一.