多药耐药逆转剂的研究进展

<正> 化疗是提高恶性肿瘤疗效的一个重要手段,然而肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药性往往导致化疗的失败,多药耐药性(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞能对多种结构、功能及杀伤机制均不同的化疗药物产生耐受。目前认为多药耐药与下列因素有关:多药耐药基因(MDR1)及其编码的细胞膜P—糖蛋白(P—GP)表达增加;谷胱甘肽解毒酶系统(GST)活性增高;DNA拓朴异构酶Ⅱ(ToP_0Ⅱ)活性减低或结构异常;DNA损伤后修复能力增强;蛋白激酶C活性增强;多药耐药相关蛋白(MRP)基因的扩增或过度表达;肺阻蛋白(LRP)的表达。根据耐药产生的机制不同,逆转剂可分以下几种。     

泌尿系肿瘤多药耐药的研究进展

多药耐药(MDR)是导致临床化疗失败的重要原因，对MDR及其逆转药的研究成为克服肿瘤耐药和提高化疗疗效的关键所在。泌尿系常见肿瘤MDR的形成机制复杂，可能与P 糖蛋白(P gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)等过度表达、凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达等有关。逆转药有P gp抑制药、细胞因子等。     

肿瘤多药耐药及其逆转研究现状

所谓多药耐药是指肿瘤细胞接触一种化疗药物后 ,不但对该药产生耐药性 ,而且对其他结构和作用机制不同的多种药物产生耐药性 ,即有交叉耐药性。多药耐药主要有两种类型 :(1)内在性多药耐药 :是指肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感 ;(2)获得性多药耐药 :是指肿瘤开始对化疗药物敏感 ,但经过几个疗程化疗后 ,肿瘤细胞不仅对该药产生耐药 ,而且对结构和作用机理不同的药物也产生耐药。1肿瘤的多药耐药机制1.1转运蛋白的过度表达 :(1)P-糖蛋白 (Permeability- glyco protein,P- gp,P170)是由MDR-1基因编码的 ,分子量为170KD的跨膜糖蛋白 (故又…     

白血病多药耐药研究进展

近年来肿瘤药物治疗效果多不理想,主要是由于肿瘤细胞发生了多药耐药.即肿瘤细胞接触一种化疗药物并产生耐药性,同时对其他多种结构和作用机制不同的化疗药物亦产生耐药性.目前,这方面的研究已经成为了肿瘤研究领域的热点.已知的多药耐药机制包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺相关蛋白(LRP)的增多、乳腺癌耐药蛋白;拓扑异构酶II(Topo-II)活力降低;谷胱甘肽-S-转移酶以及还原型谷胱甘肽(GST)升高;肿瘤某些生化特征的改变:膜离子通道、蛋白激酶(PKC).     

胃癌多药耐药基因研究进展

胃癌是一种常见肿瘤,在我国其发病率和死亡率均位于恶性肿瘤的首位,由于就诊时大多数患者处于中晚期,失去了手术治疗机会,化疗成为治疗的主要手段,但由于耐药的产生,疗效往往不佳.肿瘤细胞耐药类型较多,可分为原发耐药和获得性耐药两类,前者是肿瘤细胞在治疗的初始阶段就对多种抗肿瘤药物无明显反应,后者是在化疗初期效果很好,但是经过几个疗程后,肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生了耐药性.研究发现,肿瘤产生耐药性与多种因素有关,如多药耐药(MDR)基因的过度表达、拓扑异构酶Ⅱ含量减少或性质发生改变、谷胱甘肽(GSH)依赖性解毒酶系统活性增加、多药耐药相关蛋白(MRP)的表达增高等,其中最重要的是MDR基因的过度表达及其编码产物P-糖蛋白(P-gp)增多.     

恶性肿瘤多药耐药标记的检测及其临床意义

化学药物治疗(化疗)是恶性肿瘤综合治疗的主要手段之一.患者对化疗药物原发性或继发性的耐受是大多数肿瘤化疗失败的主要原因,也是当今肿瘤治疗的一大难题.肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药和获得性耐药;又根据耐药谱可分为原发耐药和多药耐药.多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞在对一种化疗药物产生抗药性的同时,会对许多结构上无关的、作用机理不同的其他抗癌药物产生交叉耐药性.MDR表型涉及的化疗药物主要是天然来源的植物碱类抗肿瘤药物和抗肿瘤抗生素.由于这两大类药物是目前肿瘤治疗的主流药物,因此对各类恶性肿瘤组织进行MDR表型的检测,已为恶性肿瘤病人的个体化化疗提供了新的依据.目前在全国各大中型医院病理科应用免疫组化技术检测恶性肿瘤的MDR表型(标记),已成为临床肿瘤学的研究热点之一,并对肿瘤治疗工作有较大的指导作用.从临床应用情况来看MDR表型的检测包括P-糖蛋白(多药耐药基因蛋白)、MRP(多药耐药相关蛋白)、LRP(肺耐药相关蛋白)、TopoⅡ(DNA拓扑酶Ⅱ)、GST-π(谷胱苷肽-S-转移酶).下面将其耐药机理、耐药种类及治疗预后意义分析如下.     

以膜转运蛋白为靶点的胃癌多药耐药研究进展

胃癌是我国病死率最高的常见恶性肿瘤,肿瘤多药耐药（MDR）严重影响临床化疗的效果,而膜转运蛋白如P－糖蛋白（P－gp）、MDR相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和肺耐药相关蛋白(LRP)的异常表达是引起肿瘤多药耐药的重要机制之一. 简述上述4种膜转运蛋白在胃癌中的异常表达、耐药机制、临床意义及其逆转药.     

乳腺癌中肺耐药蛋白拓朴异构酶Ⅱ的表达及临床意义

肿瘤细胞多药耐药的形成是化疗成功的一大障碍。肿瘤耐药性主要包括4个方面：①多药耐药(MDRI)基因过度表达介导的，称为典型多药耐药；②由拓扑异构酶Ⅱ(DNA topoisomerase Ⅱ，TOPO Ⅱ)介导的，称为不典型多药耐药；③谷胱甘肽S转移酶的表达；④肺耐药蛋白(lung resistance protein，LRP)的表达。我们采用免疫组织化学法对80例乳腺癌LRP、TOPOⅡ进行检测，现报告如下。     

基因p53，ras异常表达与肿瘤多药耐药的相关性

肿瘤多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)是目前研究的热点之一。殷丽丽等研究发现多种肿瘤耐药细胞系中都有MDR基因mdr-1和(或)MDR相关蛋白基因mrp的表达增高,两基因过度表达除受化疗药物的诱导与激活外,还受到其他一些因子调节。现已证实,乳腺癌、胰腺癌、大肠癌、食管癌、肺癌、胃     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂调节肿瘤细胞多药耐药性的机制

肿瘤的多药耐药性往往导致化疗失败,其主要原因是外排抗肿瘤药物的ABC蛋白过度表达所致.文中以研究较多的mdr-1基因的表达调控为例,综述从表观遗传修饰方面克服多药耐药性的研究进展.组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅具有良好的抗肿瘤活性,对肿瘤耐药细胞也无交叉耐药性,通过诱导耐药细胞凋亡而起作用.在mdr-1基因的活化表达过程中,需要其启动子区域DNA的去甲基化和组蛋白乙酰化的协同作用.目前的研究表明:以表观遗传修饰为药物靶标,发展克服多药耐药性药物具有诱人的前景.     

多药抗药基因1 C3435T在中国佤族、白族和藏族人群中的基因多态性

目的了解中国佤族、白族和藏族人群中多药抗药基因1(MDR1)C3435T位点突变频率,并与其他种族比较,了解种族差异。方法使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法并用直接测序法对中国143名佤族、138名白族和257名藏族健康个体进行MDR1 C3435T基因分型。结果野生CC型在佤族、白族和藏族的频率分别为31.5%,29.7%和25.7%,突变杂合子CT型频率分别为44.7%,50.7%和56.8%,而突变纯合子TT型频率则分别为23.8%,19.6%和17.5%,分布符合Hardy-Weinberg平衡。MDR1 C3435T等位基因T在佤族、白族和藏族的频率分别为46.2%,44.9%和45.9%,与非洲裔美国人的比较有明显差异。佤族和藏族与汉族的比较有差异。结论中国佤族、白族和藏族人群MDR1C3435T位点的突变发生情况有自己的特点,在临床应用相关药物时,进行该位点基因型检测,将有助于指导临床个体化用药。     

新型给药系统在肿瘤多药耐药逆转中的应用

肿瘤的多药耐药(MDR)是肿瘤治疗遇到的主要障碍之一。逆转MDR成为肿瘤治疗面临的重要课题。本文简要介绍了国内外研究者运用纳米粒、胶束、脂质体和微乳作为给药系统,在减少或逆转肿瘤MDR研究领域的进展情况。具有合适粒径的纳米粒和微乳、可控释药的胶束、细胞膜融合性较好的脂质体以及对这些制剂的主动靶向修饰可改变抗肿瘤药物的生物分布,减少或逆转MDR,进而提高抗肿瘤药物的作用。因此,在研究肿瘤MDR逆转时,正确应用给药系统具有重要意义。     

肾移植患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比及疗效的影响

目的研究肾移植术后患者MDR1C3435T基因多态性对他克莫司（FK506）血药浓度／剂量比（C／D）及急性排斥反应和不良反应的影响。方法采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段长度多态性（RFLP）的方法检测肾移植患者MDR1C3435T基因型,比较不同基因型患者之间FK506的C／D值以及急性排斥反应、不良反应的差异。结果MDR1C3435T各基因型组间FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应均无显著性差异。结论MDR1C3435T基因多态性与肾移植患者FK506的C／D值及急性排斥反应、不良反应间无显著相关性。     

Caco-2细胞中二甲双胍的摄取和转运特征

目的从细胞和分子水平考察二甲双胍在Caco-2细胞上的摄取和通透性质,探讨二甲双胍与药物抵抗蛋白特别是P-gp的相互关系。方法HPLC方法对二甲双胍在Caco-2细胞摄取和通透性作定量分析;RT-PCR方法测定二甲双胍对MDR1基因表达的影响;钙黄绿素(calcein AM)测定体系考察二甲双胍与多药抗药性转运体(P-gp、MRP1和MRP2)的作用关系。结果二甲双胍在Caco-2细胞上摄取呈浓度相关性,且有较强通透性(Papp=2.86×10-6cm.s-1);二甲双胍摄取和转运不因P-gp特异性抑制剂维拉帕米存在与否而改变;二甲双胍能提高MDR1基因表达;对细胞中calcein水平无影响。结论二甲双胍在Caco-2细胞上易转运,不是P-gp底物,对MDR1表达有上调作用,对P-gp和MRPs无抑制作用。     

Influence of C3435T and G2677T／A MDR1 polymorphism on morphine side effects

AIM: Morphine efficacy and side effects present large interindividual pharmacodynamic variability. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of P-glycoprotein (MDR 1), an efflux transporter considered as a major component of the blood-brain-barrier, may explain a part of this variability. We aimed to determine the potential relationships between MDR1 C3435T and     

PHⅡ-7逆转肿瘤细胞K562/A02耐药机制的研究

目的阐明PHⅡ-7逆转肿瘤耐药的机制。方法用MTT法测定阿霉素、PHⅡ-7及二者联合用药对人白血病细胞系K562及其多药耐药细胞系K562/A02的IC50值,提取不同浓度PHⅡ-7作用48h后K562和K562/A02细胞RNA,以实时定量PCR的方法分析PHⅡ-7对MDR1基因表达水平的影响,最后通过激光共聚焦显微镜和流式细胞仪观察PHⅡ-7作用前后,K562和K562/A02细胞内阿霉素浓度的改变。结果 PHⅡ-7本身具有抗肿瘤活性,对K562和K562/A02IC50值分别为(1.37±0.37)μmol·L-1;(1.48±0.34)μmol·L-1。此外PHⅡ-7还能协同提高阿霉素的细胞毒作用,K562组CDI值为0.22,K562/A02组CDI值为0.09,其对耐药细胞的协同作用更为明显。阿霉素和PHⅡ-7同时作用于K562/A02,随着PHⅡ-7作用剂量的增加,K562/A02细胞MDR1基因表达水平逐渐下降;细胞内阿霉素浓度伴随PHⅡ-7作用时间的延长而逐渐提高。结论 PHⅡ-7不仅本身是有效的肿瘤细胞化疗药物,还具有下调MDR1耐药基因表达的作用,从而有效逆转K562/A02细胞的耐药现象,增强化疗药物阿霉素的细胞杀伤作用。     

凋亡基因在肿瘤耐药中的作用

目的 观察凋亡基因ＣＤ９５／ＣＤ９５Ｌ在肿瘤细胞耐药机制中的作用。方法 用ＤＯＸ和ＣＨ－１１作用于人多发性骨髓瘤细胞株ＲＰＭＩ８２２６和耐药株ＲＰＭＩ８２２６／ＤＯＸ４０,观察肿瘤细胞的凋亡基因的表达和死亡情况。结果 敏感株细胞ＣＤ９５的表达高于耐药株,耐药株细胞获得对ＤＯＸ耐药的同时,也获得对ＣＤ９５的耐受。结论 ＣＤ９５／ＣＤ９５Ｌ系统涉及肿瘤耐药性的产生。     

活血化瘀类中药逆转多药耐药作用的研究概况

肿瘤的多药耐药（multidrug resistance,MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一。中草药以其多成分,多作用机制的优势在我国肿瘤临床治疗方面获得了广泛的应用,其中活血化瘀类中药是常用的一类药物,目前已经发现该类中药对肿瘤细胞的多药耐药具有逆转作用。现就MDR的发生机制和活血化瘀类中药制剂逆转MDR的研究作一综述。     

五味子甲素对K562/ADR、HL60/ADR、MCF-7/ADR多药耐药逆转机制的研究

目的探讨五味子甲素(schizandrin A or deoxyschizan-drin,schA)对白血病细胞K562/ADR、HL60/ADR、乳腺癌细胞MCF-7/ADR多药耐药的逆转作用,并初步探讨其逆转机制。方法 MTT法检测schA对耐药细胞的逆转作用;流式细胞仪检测schA对细胞内柔红霉素、罗丹明-123含量和细胞表面P-gp表达水平的变化;用Real-time PCR方法检测schA对细胞内mdr1 mRNA和mrp1 mRNA表达;生化检测法检测schA对细胞内GSH含量的变化。结果耐药逆转实验显示:不同浓度的schA对作用机制不同的化疗药物耐药产生不同的逆转效果;蓄积实验表明schA可增加柔红霉素、罗丹明123在耐药细胞内的蓄积,并且有良好的剂量依赖关系;schA处理K562/ADR、HL60/ADR细胞24 h后,能降低P-gp蛋白和mdr1、mrp1基因的表达;schA处理K562/ADR、HL60/ADR细胞4 h后,可降低细胞内谷胱甘肽含量。结论 schA对耐药机制不同的细胞株K562/ADR、HL60/ADR均有耐药逆转作用,推测可能是与抑制细胞表面的P-gp蛋白功能和表达,降低mdr1、mrp1耐药基因的表达和降低细胞内谷胱甘肽含量有关,schA通过影响上述机制,进而增加细胞内的药物浓度,达到有效杀灭肿瘤细胞的作用。     

川芎嗪脂质体对人白血病细胞株K562多药耐药逆转作用的研究

目的:研究川芎嗪脂质体在体外对肿瘤细胞的细胞毒作用和对多药耐药的逆转作用,并研究脂质体剂型对上述作用的影响.方法:MTT法检测川芎嗪脂质体以及川芎嗪原料对照组、空白脂质体对照组对耐阿霉素的人白血病细胞株(K562/ADM)的细胞毒性和多药耐药逆转作用.结果:川芎嗪脂质体对K562/ADM有明显的细胞毒作用.非细胞毒性剂量(生长率≥95%)为2.0μg·ml-1,该浓度下可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50(P＜0.01),抗药性逆转为11.2倍.低毒剂量(生长率85～90%)为2.6μg·ml-1,抗药性逆转为178倍.2.0μg·ml-1的川芎嗪原料对照组可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50(P＜0.01),抗药性逆转为7.9倍;同比稀释的空白脂质体对照组可显著降低ADM对K562/ADM细胞的IC50(P＜0.01),抗药性逆转为4.9倍.结论:川芎嗪脂质体体外对人白血病细胞K562/ADM有明显的细胞毒作用和MDR逆转作用;在一定浓度范围内川芎嗪脂质体的细胞毒性与逆转作用有剂量依赖性;脂质体本身对逆转有增效作用.