Le^y抗原在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义

目的：探讨卵巢癌组织Le^y抗原的表达及其临床意义。方法：采用免疫组织化学SP法检测恶性、交界性、良性卵巢上皮肿瘤及正常卵巢组织中Le^y抗原的表达，并分析其与卵巢癌生物学特性之间的关系。结果：Le^y抗原在恶性卵巢上皮性癌中的阳性表达率为75．47％（40／53），明显高于交界性卵巢上皮性肿瘤（47．06％）及良性卵巢上皮性肿瘤（42．86％）（P均〈0．05）。正常卵巢组织中未检出Le^y抗原的表达。晚期卵巢上皮性癌的Le^y抗原的阳性表达率为84．21％，明显高于早期卵巢上皮性癌（53．33％），（P〈0.05）。结论：Le^y抗原与卵巢上皮性癌的发生、发展相关。Le^y抗原的表达可作为反映卵巢癌恶性潜能的一项新的指标。     

人附睾蛋白4和Lewis y抗原在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与化疗耐药和预后的关系

目的:探讨人附睾蛋白4（HE4）与Lewis y抗原在上皮性卵巢癌组织中的表达及其与化疗耐药、患者预后的关系。方法:应用免疫组织化学方法检测HE4和Lewis y抗原在92例上皮性卵巢癌组织（36例化疗耐药,56例化疗敏感）中的表达,分析其与临床病理参数、化疗耐药及预后之间的关系。结果:HE4及Lewis y抗原以胞膜着色为主,卵巢癌耐药组中HE4及Lewis y抗原的高表达率明显高于敏感组（75%,83.3% vs 30.4%,30.4%,P＜0.001）,且二者的表达呈正线性相关(r=0.240,P=0.021),其与临床病理参数未见显著性差异,回归分析发现FIGO分期、HE4及Lewis y抗原的高表达是化疗耐药的独立危险因素(HR:10.230,10.496,10.065,所有P＜0.05),单因素生存分析表明年龄、FIGO分期、残余病灶大小、淋巴转移、化疗是否耐药、Lewis y抗原及HE4的表达都是影响总体生存时间（OS）的重要因素（所有P＜0.05）,Cox多因素生存分析显示FIGO分期和Lewis y抗原是影响OS的独立因素（所有P＜0.05）。结论:HE4与Lewis y抗原在卵巢癌组织中的表达呈正相关性,可以预测卵巢癌的化疗耐药,其高表达提示着患者更差的预后。     

转录因子NR4A2在卵巢上皮性肿瘤组织中的表达及其临床意义

目的:探讨转录因子NR4A2在卵巢上皮性肿瘤组织中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化SP法检测39例卵巢上皮性癌、28例交界性卵巢上皮性肿瘤、27例良性卵巢上皮性肿瘤及17例正常卵巢组织中NR4A2蛋白的表达,分析其与临床病例参数的关系。结果:NR4A2蛋白在卵巢上皮性癌、交界性卵巢上皮性肿瘤、良性卵巢上皮性肿瘤及正常卵巢组织中的阳性表达率分别为53.8%(21/39)、25.0%(7/28)、7.4%（2/27）、5.9%（1/17）。NR4A2蛋白在卵巢上皮性癌组织中的阳性表达率明显高于交界性卵巢上皮性肿瘤组织、良性卵巢上皮性肿瘤组织和正常卵巢组织（P均<0.05）。交界性卵巢上皮性肿瘤的阳性表达率虽然高于良性卵巢上皮性肿瘤及正常卵巢,但差异无统计学意义（P＞0.05）。良性卵巢上皮性肿瘤的阳性表达率高于正常卵巢组,但两组之间的阳性表达率差异无统计学意义（P＞0.05）。在卵巢上皮性癌组织中,NR4A2蛋白的阳性表达率随手术分期的增加而增加（P＜0.05）,但与病理分级以及有无淋巴结转移和来源无关（P＞0.05）。结论:在卵巢上皮性癌中转录因子NR4A2呈现明显高表达,且其表达水平与手术分期相关,提示NR4A2可能与卵巢癌的发生发展相关。     

Lewis y抗原及IGF-1R 在卵巢黏液性肿瘤中的表达及意义

目的:探讨Lewis y抗原及胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)在卵巢黏液性肿瘤中表达规律及其相关性.方法:用免疫组化法检测62例卵巢黏液性肿瘤和20例正常卵巢组织中Lewis y抗原与IGF-1R的表达,并分析其表达与卵巢癌病理分级、临床分期及淋巴结转移的关系.结果:Lewis y 在恶性、交界性、良性和正常组的阳性表达率分别是90.0%、70.6%、53.3%和0%,呈下降趋势,其中恶性与交界性,良性和正常组比较差异有统计学意义(P<0.05);IGF-1R在恶性、交界性、良性和正常组的阳性表达率分别是93.3%、70.6%、46.7%和40.0%,呈下降趋势,其中恶性与交界性,良性和正常组比较差异有统计学意义(P<0.05);Lewis y抗原或IGF-1R的阳性表达率与卵巢黏液癌临床病理参数无关(P均>0.05); Lewis y抗原和IGF-1R的表达水平随临床分期的增加,但无统计学意义(P>0.05)、随分化程度的降低而增加(P<0.05),与有无淋巴结转移无关(P>0.05);Lewis y抗原和IGF- 1R在卵巢黏液性囊腺癌中的表达呈显著正相关 (r=0.711,P<0.005).结论:随着卵巢黏液性肿瘤的恶性进展Lewis y抗原及IGF-1R的表达上调,且两者的表达呈显著性正相关.提示Lewis y抗原及IGF-1R对卵巢黏液性囊腺癌的转移、分化起促进作用.     

ER在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义

目的:探讨ER 在卵巢上皮性肿瘤中表达与其生物学特性的关系。方法:用免疫组化SP法, 对42 例卵巢上皮性良性肿瘤和36 例卵巢上皮性癌组织进行了雌激素受体的表达和分析。结果:42 例卵巢上皮性良性肿瘤ER 表达13 例为阳性,占总数的30.95 % ;36 例卵巢上皮性癌ER 表达25 例为阳性,占总数的69 .44% 。结论:ER 的阳性表达在卵巢上皮性良性肿瘤和卵巢上皮性癌中有显著的差异。卵巢上皮性肿瘤可分为雌激素依赖性和非雌激素依赖性,这两类肿瘤的治疗效果有差异,提示ER阳性表达与卵巢上皮性癌有密切关系     

Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性肿瘤中的表达及意义

目的:研究Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性肿瘤中的表达及其意义.方法:应用免疫组织化学方法检测30例卵巢浆液性囊腺癌、11例交界性卵巢浆液性囊腺瘤、13例卵巢浆液性囊腺瘤、11例正常卵巢组织中Lewis y抗原及整合素α5、β1的表达情况.结果:Lewis y抗原在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率为90.0%,明显高于交界性(63.6%)、良性卵巢浆液性囊腺瘤(38.5%)及正常卵巢组织(0)中的表达(P均<0.05).整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率分别为86.7%和83.3%,高于两者在交界性(72.7%,72.7%)、良性卵巢浆液性囊腺瘤(69.2%,53.8%)及正常卵巢组织(36.4%,36.4%)中的表达(P均<0.05).Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的表达呈显著正相关(P均<0.01).结论:Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率普遍增高,且两者的表达呈显著性正相关.提示Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌的发生、发展中起着重要作用.     

CXCR4和MMP-2在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义

目的研究CXCR4和MMP-2在卵巢上皮性肿瘤中的表达情况及临床意义。方法应用免疫组织化学方法检测正常卵巢组织、良性上皮性卵巢瘤、卵巢癌、卵巢癌盆腔腹膜转移灶中CXCR4和MMP-2的表达,分析其与卵巢癌生物学特征之间的关系。结果CXCR4在卵巢癌及转移灶中的阳性率分别为60%、77.8%,明显高于正常卵巢组织（0）及卵巢良性肿瘤（0）;MMP-2在卵巢癌及转移灶中阳性率分别为85%、100%,明显高于正常卵巢组织（20%）及卵巢良性肿瘤（30%）（P均＜0.05）。两者的表达呈正相关。结论CXCR4和MMP-2在卵巢癌中表达明显上调,可能在卵巢癌发生发展过程中起重要作用。     

Lewis y抗原及整合素α_5、β_1在卵巢浆液性肿瘤中的表达及意义

目的：研究Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性肿瘤中的表达及其意义。方法：应用免疫组织化学方法检测30例卵巢浆液性囊腺癌、11例交界性卵巢浆液性囊腺瘤、13例卵巢浆液性囊腺瘤、11例正常卵巢组织中Lewis y抗原及整合素α5、β1的表达情况。结果：Lewis y抗原在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率为90.0%,明显高于交界性（63.6%）、良性卵巢浆液性囊腺瘤（38.5%）及正常卵巢组织（0）中的表达（P均〈0.05）。整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率分别为86.7%和83.3%,高于两者在交界性（72.7%,72.7%）、良性卵巢浆液性囊腺瘤（69.2%,53.8%）及正常卵巢组织（36.4%,36.4%）中的表达（P均〈0.05）。Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的表达呈显著正相关（P均〈0.01）。结论：Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌中的阳性表达率普遍增高,且两者的表达呈显著性正相关。提示Lewis y抗原及整合素α5、β1在卵巢浆液性囊腺癌的发生、发展中起着重要作用。     

凋亡相关基因Survivin在上皮性卵巢肿瘤中的表达及其与bcl-2相关性

凋亡相关基因调节紊乱促进细胞的恶性转化和肿瘤的进展^[1]。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)是抑制细胞捌亡的重要成分.Survivin是新发现的IAP家族成员之一．其在bcl-2的下游阻断了凋亡调节通路．可能直接抑制了caspase-3和caspase-7的活性^[2]，本文着重探讨新的机     

卵巢浆液性肿瘤中Ley抗原和TGF-β1的表达及相关性分析

目的:研究Ley抗原与转化生长因子β1（transforming growth factor beta 1,TGF-β1）在卵巢浆液性肿瘤中的表达、相关性及临床意义。方法:应用免疫组化SP法检测68例卵巢组织（30例浆液性囊腺癌、13例交界性浆液性囊腺瘤、15例良性浆液性囊腺瘤和10例正常组织）中Ley与TGF-β1的表达。用免疫荧光双标记法检测二者在卵巢癌组织中表达的结构关系。结果:TGF-β1在囊腺癌中的阳性率（80.00%）最高,明显高于良性瘤（66.67%）及正常组（40.00%）(P均<0.05)。Ley表达与TGF-β1相似,Ley在癌瘤中的阳性表达率为90.00%,明显高于交界性瘤（69.23%）、良性瘤（46.67%）及正常组（0）(P均<0.05)。TGF-β1和Ley的表达均明显增高,二者存在正相关性（C=0.439,P<0.05)。免疫荧光结果显示TGF-β1与Ley抗原存在空间位置上的共定位。结论:随着卵巢浆液性肿瘤的恶性进展,Ley抗原和TGF-β1的表达上调,且两者的表达呈显著性正相关,可作为判断卵巢浆液性囊腺癌生物学行为和恶性潜能的参考指标。     

血清人附睾分泌蛋白4(HE4)和CA125在卵巢癌患者围手术期的变化及临床意义

目的:监测卵巢癌手术前后血清人附睾分泌蛋白4 (human epididymis secretory protein 4,HE4)、CA125(即糖类抗原125)的变化,分析HE4和CA125在卵巢癌诊治中的价值.方法:选取180例卵巢癌患者,根据临床分期分为早期组90例和中晚期组90例,选取90例卵巢良性疾病者作为良性组、90例健康成年女性作为对照组,在手术前后分别监测各组血清HE4和CA125表达水平,统计分析不同检测方法的诊断价值,同时随访卵巢癌患者12个月,对卵巢癌复发患者与未复发患者在手术前后的血清HE4和CA125进行统计分析.结果:血清HE4联合CA125特异度(98.89％)、阳性预测价值(99.27％)显著高于HE4单独检测及CA125单独检测,P＜0.05,组间有统计差异;手术后,卵巢癌患者血清HE4、CA125显著下降(P＜0.05),但是,在相同监测点,卵巢癌者血清HE4和CA125显著高于对照组和良性组(P＜0.05),且中晚期组血清HE4显著高于早期组(P＜0.05),良性组血清HE4、CA125略高于对照组,组间无显著差异(P＞0.05);卵巢癌复发者血清HE4、CA125显著高于未复发组者,P＜0.05,有统计学差异.结论:卵巢癌患者血清CA125和HE4显著异常升高,联合检测血清HE4和CA125不仅对于提高卵巢癌诊断特异性、阳性准确率具有重要价值,而且能够为预后评估提供可靠信息.     

Lewis y抗原促进卵巢癌细胞RMG—I血管内皮生长因子受体的表达

目的：探讨α1,2-岩藻糖转移酶（α1,2-fucosyltransferase,α1,2-FT）基因转染对卵巢癌细胞系RMG—I血管内皮生长因子受体（VEGFR）的影响。方法：利用已经建立的α1,2-岩藻糖转移酶及LewisY稳定高表达的RMG—I—H细胞系、裸鼠移植瘤模型,采用逆转录-聚合酶链式反应（RT—PCR）测定基因转染前后细胞中VEGFRmRNA的变化,采用免疫组织化学法测定基因转染前后细胞及裸鼠移植瘤组织中VEGFR蛋白的变化。结果：基因转染后细胞中KDRmRNA表达明显增高（P〈0．01）,细胞、裸鼠移植瘤组织中KI）R蛋白表达也明显增高,差异有统计学意义（P〈0．01）。结论：LewisY抗原可能通过VEGF的自分泌和旁分泌途径引起KDR受体数目增多,从而促进肿瘤血管生成,介导卵巢癌的生长、侵袭、转移和耐药等生物学行为。     

Lewisy抗原及IGF-1R在卵巢黏液性肿瘤中的表达及意义

目的：探讨Lewis y抗原及胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）在卵巢黏液性肿瘤中表达规律及其相关性。方法：用免疫组化法检测62例卵巢黏液性肿瘤和20例正常卵巢组织中Lewis y抗原与IGF-1R的表达,并分析其表达与卵巢癌病理分级、临床分期及淋巴结转移的关系。结果：Lewis y在恶性、交界性、良性和正常组的阳性表达率分别是90.0%、70.6%、53.3%和0%,呈下降趋势,其中恶性与交界性,良性和正常组比较差异有统计学意义（P〈0.05）;IGF-1R在恶性、交界性、良性和正常组的阳性表达率分别是93.3%、70.6%、46.7%和40.0%,呈下降趋势,其中恶性与交界性,良性和正常组比较差异有统计学意义（P〈0.05）;Lewis y抗原或IGF-1R的阳性表达率与卵巢黏液癌临床病理参数无关（P均〉0.05）;Lewis y抗原和IGF-1R的表达水平随临床分期的增加,但无统计学意义（P〉0.05）、随分化程度的降低而增加（P〈0.05）,与有无淋巴结转移无关（P〉0.05）;Lewis y抗原和IGF-1R在卵巢黏液性囊腺癌中的表达呈显著正相关（r=0.711,P〈0.005）。结论：随着卵巢黏液性肿瘤的恶性进展Lewis y抗原及IGF-1R的表达上调,且两者的表达呈显著性正相关。提示Lewis y抗原及IGF-1R对卵巢黏液性囊腺癌的转移、分化起促进作用。     

人附睾蛋白4的临床应用进展

人附睾蛋白4(HE4)是一种新型肿瘤标志物,本文从HE4的结构、表达、功能在妇科肿瘤应用,包括其对卵巢癌早期诊断,监测,预后及复发,进行综述,同时对其在肺癌肾纤维化,泌尿系统移行细胞癌中的表达亦进行了综述。最后对目前检测HE4的两种方法酶联免疫吸附法与电化学发光法进行比较。     

Usefulness of human epididymis protein 4 in predicting cytoreductive surgical outcomes for advanced ovarian tubal and peritoneal carcinoma

Objective

Human epididymis protein 4 (HE4) is a promising biomarker of epithelial ovarian cancer (EOC). But its role in assessing the primary optimal debulking (OD) of EOC remains unknown. The purpose of this study is to elucidate the ability of preoperative HE4 in predicting the primary cytoreductive outcomes in advanced EOC, tubal or peritoneal carcinoma.

Methods

We reviewed the records of 90 patients with advanced ovarian, tubal or peritoneal carcinoma who underwent primary cytoreduction at the Department of Obstetrics and Gynecology of Peking University People’s Hospital between November 2005 and October 2010. Preoperative serum HE4 and CA125 levels were detected with EIA kit. A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to determine the most useful HE4 cut-off value. Logistic regression analysis was performed to identify significant preoperative clinical characteristics to predict optimal primary cytoreduction.

Results

OD was achieved in 47.7% (43/48) of patients. The median preoperative HE4 level for patients with OD vs. suboptimal debulking was 423 and 820 pmol/L, respectively (P<0.001). The areas under the ROC curve for HE4 and CA125 were 0.716 and 0.599, respectively (P=0.080). The most useful HE4 cut-off value was 473 pmol/L. Suboptimal cytoreduction was obtained in 66.7% (38/57) of cases with HE4 ≥473 pmol/L compared with only 27.3% (9/33) of cases with HE4 <473 pmol/L. At this threshold, the sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) for diagnosing suboptimal debulking were 81%, 56%, 67%, and 73%, respectively. Logistic regression analysis showed that the patients with HE4 ≥473 pmol/L were less likely to achieve OD (odds ratio =5.044, P=0.002).

Conclusions

Preoperative serum HE4 may be helpful to predict whether optimal cytoreductive surgery could be obtained or whether extended cytoreduction would be needed by an interdisciplinary team.     

Overexpression of HE4 (human epididymis protein 4) enhances proliferation,invasion and metastasis of ovarian cancer

Overexpression of Human epididymis protein 4 (HE4) related with a role in ovarian cancer tumorigenesis while little is known about the molecular mechanism alteration by HE4 up regulation. Here we reported that overexpressed HE4 promoted ovarian cancer cells proliferation, invasion and metastasis. Furthermore, human whole genome gene expression profile microarrays revealed that 231 differentially expressed genes (DEGs) were altered in response to HE4, in which MAPK signaling, ECM receptor, cell cycle, steroid biosynthesis pathways were involved. The findings suggested that overexpressed HE4 played an important role in ovarian cancer progression and metastasis and that HE4 has the potential to serve as a novel therapeutic target for ovarian cancer.     

人附睾蛋白4在子宫内膜癌诊断与治疗中的研究进展

子宫内膜癌患者缺乏敏感性及特异性均高的血清肿瘤标志物,人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)是近年发现的新肿瘤标志物,HE4基因最早是在人附睾上皮细胞中被发现的。研究发现,在子宫内膜癌细胞中检测到高水平的血清HE4。但HE4受多方面因素影响,除疾病、地域等因素外,仍需根据年龄及种族,界定血清HE4的临床参考范围。相比CA125,HE4有高的敏感性,而对于早期子宫内膜癌,更具有诊断价值,同时在子宫内膜癌的预后判断、疗效检测以及决定手术范围等方面都具有一定的意义。现就HE4在子宫内膜癌诊断与治疗中的研究进展进行综述。     

人附睾蛋白4与糖类抗原125联合检测在卵巢癌诊断中的应用价值

目的 探讨患者血清人附睾蛋白4(HE4)与糖类抗原125(CA125)联合检测及卵巢恶性风险计算法(ROMA)在卵巢癌诊断中的价值.方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测119例卵巢癌患者(卵巢癌组)、36例交界性卵巢肿瘤(交界性组)、96例卵巢良性肿瘤患者(良性组)及53例女性健康对照者(健康对照组)的血清HE4浓度,同时用电化学发光法检测患者的血清CA125浓度,综合评价HE4与CA125组合的检测效能.结合女性的月经状态,采用ROMA方法计算卵巢癌预测概率(PP),评价PP值的诊断效果.结果 根据受试者工作特性曲线(ROC)分析,HE4的临界值为67.3 pmol/L,灵敏度和特异度分别为80.7%和94.6%.治疗前卵巢癌组患者血清HE4和CA125的中位浓度分别为227.3 pmol/L和444.0 U/ml,与交界性组、良性组和健康对照组差异均有统计学意义(均P＜0.01).手术治疗后,卵巢癌患者的血清HE4和CA125水平明显降低(均P＜0.01).HE4与CA125联合检测时,灵敏度和特异度分别为92.7%和72.5%.未绝经和绝经女性PP值的临界值分别为9.3%和27.3%,诊断未绝经患者的灵敏度和特异度分别为84.6%和77.0%,阳性预测值和阴性预测值分别为70.2%和88.7%;诊断绝经患者的灵敏度和特异度分别为86.3%和77.1%,阳性预测值和阴性预测值分别为94.5%和71.1%.结论 血清HE4是一种良好的血清肿瘤标记物.HE4与CA125联合检测并借助ROMA判定卵巢癌的患病风险有助于提高卵巢癌诊断的准确度.

Abstract：

Objective To investigate the clinical value of combination of human epididymis protein 4 (HE4), CA125 and the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) in diagnosis of ovarian carcinoma. Methods To detect the serum concentration of HE4 using ELISA and CA125 using ECL in patients of ovarian carcinoma group (n=119), borderline ovarian tumor group (n=36), benign ovarian neoplasm group (n=96) and female healthy control group (n=53). The ROMA based on the serum level of CA125, HE4 and a woman′s menopausal status was used to calculate the predicted probability (PP) and diagnostic results of ovarian cancers. Results The receiver operating characteristic (ROC) analysis showed the cut-off value was 67.3 pmol/L (the AUC was 0.906, the sensitivity was 80.7% and specificity was 94.6%). The serum levels of HE4 and CA125 in the ovarian carcinoma group were significantly higher than that in the borderline ovarian tumor group, benign ovarian neoplasm group and female healthy control group (P<0.01). The serum levels of CA125 and HE4 showed statistically no significant difference between the borderline ovarian tumor group and benign ovarian neoplasm group (P>0.05). The levels of HE4 and CA125 were reduced significantly in ovarian patients after surgery therapy (P＜0.01). The sensitivity and specificity of HE4 + CA125 combination was 92.7% and 72.5%. The ROMA that can classify patients into high and low risk groups was established as 9.3% in premenopausal and 27.3% in postmenopausal women. Conclusions HE4 is a helpful biomarker for ovarian carcinoma diagnosis. Biomarker combination of HE4 and CA125, and applying of the ROMA are helpful to improve the accuracy in diagnosis of ovarian cancers.     

GnRH及其受体表达与卵巢癌细胞增殖和分化的相关性研究

目的探讨卵巢癌中促性腺激素释放激素(GnRH)及其受体(GnRHR)表达与细胞增殖调节因子之间的相互调节作用。方法应用免疫组织化学SABC技术方法,对49例卵巢癌和15例卵巢良性肿瘤组织中增殖细胞核抗原(proliferationcellsnuclearantigens,PNCA)、GnRH及其受体的表达进行相关性研究。结果GnRH及其受体均定位于卵巢癌细胞的胞膜和胞浆,GnRH表达阳性卵巢癌的PCNA标记指数为(26.1±15.2)%,显著低于GnRH阴性卵巢癌的PCNA标记指数(45.2±28.7)%(P<0.05)。GnRHR阳性卵巢癌的PCNA标记指数为(21.1±14.2)%,亦明显低于GnRHR阴性卵巢癌(38.6±29.1)%的PCNA标记指数(P<0.01)。结论GnRH可能参与卵巢癌细胞的增殖和分化的调节。