重组人血小板生成因子注射液的I期临床药代动力学

目的:研究国产重组人血小板生成因子注射液在健康志愿者体内的药动学特征,为II期临床试验提供合理的用药方案,以及新药的审批提供理论依据.方法:27名健康志愿者随机分为0.5,1.0和2.0μg/kg三个剂量组,单次皮下注射重组人血小板生成因子注射液,用ELISA法测定人血清中rhTPO浓度.结果:药代动力学参数如下:T1/2ke分别为(46.74±6.36),(48.53±2.29)和(51.88±3.34)h;T1/2ka分别为(2.17±0.53),(2.64±0.53)和(2.84±0.62)h;Tpeak分别为(10.00±1.51),(10.22±1.20)和(10.00±1.00)h;ρmax分别为(312.29±61.65),(465.14±46.94)和(811.34±106.73)ng/L;AUC(0-216h)分别为(17269.92±4470.23),(29710.56±3890.28)和(53358.41±5608.01)ng/L·h.结论:当以0.5～2.0μg/kg单次皮下注射重组人血小板生成因子注射液时,其在正常人体内表现为线性药动学特征,消除半衰期较长.推荐II期临床给药剂量为皮下注射1.0μg/kg,1次/d,连续7d.     

盐酸纳美芬注射液药代动力学

目的:研究健康受试者接受单剂量和多剂量注射国产盐酸纳美芬后的人体药代动力学.方法:30名志愿者按照随机原则分为3组,每组分别静脉推注0.5、1、2mg盐酸纳美芬注射液,采用LC-MS/MS以纳络酮为内标测定其血浆和尿药物浓度.用3P87软件进行数据处理,求出药代动力学参数.结果:其Cmax分别为(1.74±0.48)μg/L、(4.17±1.08)μg/L、(7.88±2.89)μg/L,t1/2β分别为(12.83±3.98)h、(12.6±6.4)h、(10.58±3.74)h,V分别为(3.45±0.16)L/kg、(4.11±0.0716)L/kg)、( 4.25±0.56)L/kg;CL分别为(0.81±0.11)L/(h·kg)、(0.85±0.15)L/(h·kg)、(0.87±0.11)L/(h·kg);AUC0-∞分别0为(21.62±9.34)(ng/L)*h、(24.89±8.52)(ng/L)*h、(35±11.2)ng/L*h;尿药累计排泄率分别为(78±21)%、(71±29)%、(78±19)%.结论:国产注射用盐酸纳美芬在健康人体内的药代动力学符合二房室模型特征.在静脉推注0.5～2.0 mg剂量范围内药物体内过程呈线性动力学特征.     

左氧氟沙星胶囊人体相对生物利用度和生物等效性研究

目的:研究左氧氟沙星胶囊与上市产品左氧氟沙星片生物等效性.方法:采用HPLC-紫外法,测定20名健康男性志愿者,单次交叉口服试验制剂及参比制剂各0.2g后不同时间血浆中左氧氟沙星浓度.运用DAS软件处理血药浓度数据和计算参数,对两种制剂作出生物等效性评价.结果:单剂量口服0.2g的左氧氟沙星胶囊试验药和参比片,测得Cmax分别为(2.51±0.61)ng/ml、(2.4±0.5)μg/ml;tmax分别为(0.95±0.41)h、(0.99±0.6)h;AUC0→t分别为(17.3±2.0)μg·h-1·ml-1、(16.5±1.9)μg·h-1·ml-1,AUC0→∞分别为(18.7±2.1)μg·h-1·ml-1、(18.01±2.43)μg·h-1·ml-1;用药时曲线下面积AUC0→24计算,20名健康志愿者单剂量口服左氧氟沙星胶囊试验药相对生物利用度为(105.4±12.8)%.结论:统计学检验表明,试验胶囊与参比片具生物等效性.     

盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度

目的:研究盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度,为临床合理用药提供依据.方法:采用双周期、单中心、开放、自身交叉对照的研究方法,18例健康志愿者随机分为两组,单次,交叉口服盐酸伐昔洛韦片600 mg后,以HPLC法测定血浆中阿昔洛韦的浓度,采用BAPP2.0软件进行数据处理,计算药代动力学参数.结果:HPLC法测定阿昔洛韦的线性范围为0.1～4.0 μg/mL(r=0.9999),日内和日间RSD均小于7.00%.试验与参比制剂的药时曲线可用一室模型拟合,两者主要药代动力学参数Tmax分别为(1.50±0.40),(1.40±0.40) h;Cmax分别为(2.70±0.68),(2.87±0.75) μg/mL.t1/2分别为(3.00±0.65),(3.28±0.67) h;AUC0-14分别为(9.07±2.43),(9.71±2.70)μg·h/mL.两种盐酸伐昔洛韦片主要药动学参数间均无显著性差异(P＞0.05).供试制剂对参比制剂的相对生物利用度为 (96.4±23.7)%.结论:供试制剂和参比制剂具有生物等效性.     

盐酸奈福泮缓释片人体药代动力学和生物等效性实验

目的:评价国产盐酸奈福泮缓释片在健康人体内的药物代谢动力学和生物等效性,为临床合理用药提供依据.方法:健康男性志愿者20名完全随机分成两组,采用双周期自身交叉对照实验设计,单次和多次口服盐酸奈福泮缓释片和普通片,运用液相色谱质谱联用法测定血清中奈福泮的药物浓度.结果:单剂量口服缓释片和普通片的峰值浓度ρmax分别为(72±18)和(105±25)μg/L,达峰时间Tpeak分别为(5.1±0.6)和(2.1±0.7)h;药时曲线下面积(AUC)(0-24h)分别为(907±340)μg·h/L和(865±287)μg·h/L,多剂量给药AUCSS(0-24h)为(1308±313)和(504±109)μg·h/L,峰值浓度ρmax分别为(101±20),(114±28)μg/L和谷值浓度为ρmin(29±13),(20±12)μg/L.缓释片相对普通片的达峰时间Tmax延迟,体内滞留时间(MRT)和半衰期(t1/2)延长,盐酸奈福泮缓释片相对普通片的相对生物利用度为(111±43)%.结论:盐酸奈福泮缓释片和普通片生物等效且缓释片具有缓释特征.     

苦参素胶囊在慢性乙肝患者体内的药代动力学研究

目的研究苦参素胶囊在慢性乙肝患者体内的药代动力学,比较其在慢性乙肝患者及健康受试者的药代动力学差异,以指导临床用药。方法10例慢性乙肝患者和10例健康受试者分别单次口服苦参素胶囊600mg,采用液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mass spectrography,LC-MS),测定血浆中不同时间点的药物浓度,用DAS程序计算药代动力学参数。结果口服苦参素胶囊后其在慢性乙肝患者及健康受试者的体内过程均符合药代动力学二室模型,慢性乙肝患者和健康受试者的主要药代动力学参数分别为T1/2(Ka)(0.91±0.50),(0.99±0.42)h;T1/2(α)(1.40±1.17),(1.35±0.74)h;T1/2(β)(2.41±2.14),(2.15±1.51)h;tmax(2.30±0.89),(2.50±1.03)h;Cmax(396.78±67.86),(392.11±121.24)μg/L;V/F(8.94±13.42),(10.01±17.46)L/kg;AUC(0~12 h)(1 617.27±169.67),(1 723.08±531.65)μg/L.h-1;Cl/F(2.02±1.34),(2.30±1.69)L/h.kg-1。经统计学处理,2组药代动力学参数均无显著性差异(P>0.05)。结论苦参素胶囊在慢性乙肝患者和健康人体内的药代动力学过程无显著性差异。     

替米沙坦片在中国健康男性志愿者中的人体药物动力学

目的 研究19名健康男性志愿者服用替米沙坦片后的药动学特征,为该药进行临床研究及合理用药提供依据.方法 19名健康男性志愿者采用单次给药方案,口服海南赛力克药业有限公司生产的替米沙坦片40 mg.应用HPLC-MS法测定服药后不同时间点替米沙坦的血药浓度,并使用DAS ver 2.0程序对所得的药动学数据进行药动学参数求算.结果 单次服用替米沙坦40 mg后,其主要药物动力学参教如下:Cmax为(312.7±279.7)μg/L,AUC0-48为(1477.4±927.4)μg/(h·L),Tmax为(1.4±0.7)h,t1/2为(13.9±8.1)h.结论 替米沙坦片半衰期较长,且药动学参数在个体间的差异性很大,因此临床使用本品时需注意个体化给药.     

巴马香猪多次灌胃洛伐他汀的药动学研究

目的 探讨巴马香猪多次灌胃洛伐他汀后体内药代动力学特征. 方法 5头雄性巴马香猪,连续7 d清晨空腹灌胃洛伐他汀2.4 ms/(kg·d),采用RP-HPLC法测定其血药浓度后,并计算药动学参数. 结果 巴马香猪连续灌胃洛伐他汀2.4 mg/(kg·d),给药第4,5,6天的谷浓度低于检测下限.第1天和第7天的药代动力学参数Tmax分别为(3.02±0.24),(2.87±0.26)h;Cmax分别为(11.04±0.67),(12.95±0.87)ng/ml;T1/2α分别为(2.79±0.15),(2.13±0.21)h;T1/2β分别为(2.93±0.27),(3.45±0.75)h;AUC分别为(94.57±14.23),(109.53±13.29)ng·h/ml;CL/F分别为(0.025±0.007),(0.022±0.005)ml/min均无统计学差异(P>0.05). 结论 巴马香猪多次灌胃洛伐他汀,药代动力学特点不改变,连续给药无蓄积,与洛伐他汀在人体的药代动力学特点相近,提示巴马香猪可作为洛伐他汀药代研究的良好模型,同时为药物代谢动力学的研究提供新的实验动物品种.     

复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学

制备含孕二烯酮与炔雌醇的周效避孕贴剂,并对其体内外质量进行考察。分别建立孕二烯酮和炔雌醇体外含量测定的HPLC法,进行鼠皮渗透试验,并按照中国药典测定释放度;分别建立孕二烯酮和炔雌醇体内分析的LC-MS/MS和GC-MS法,研究贴剂家兔经皮给药的药代动力学行为。结果表明,孕二烯酮与炔雌醇的体外鼠皮渗透均呈零级动力学,渗透速率分别为0.377,0.092μg/(cm2.h);两种药物的体外释放均符合Higuchi方程,168 h累积释放百分率分别为90.7%和92.2%;复方孕二烯酮贴剂与市售片剂家兔给药后,孕二烯酮的cmax分别为(4.44±0.24),(8.43±2.15)ng/mL,tmax分别为(12.50±1.96),(0.20±0.05)h,AUC分别为(1 029.25±91.58),(311.84±100.88)ng/mL.h;炔雌醇cmax分别为(2.63±0.13),(7.85±1.73)ng/mL,tmax分别为(48.44±7.61),(0.25±0.02)h,AUC分别为(752.40±62.91),(216.10±56.83)ng/mL.h。两种药物的周效贴剂与市售片剂相比,cmax显著减小,tmax明显延长,AUC显著增大,具有显著或极显著性差异。复方孕二烯酮贴剂一次给药即能维持较长时间(7 d)平稳的血药浓度,有望成为新型的非口服避孕制剂。     

重组人血小板生成素临床耐受性试验

目的：评估国产重组人血小板生成素（rhTPO）在人体内的安全性。观察其对血象、血小板聚集功能等的影响及注射后抗体产生情况 。方法：27名正常人分为4组,分别单次皮下注射rhTPO0．25、0．5、1．0μg/kg或2．0μg/kg,5例化疗后急性白血病,2例非霍奇金淋巴瘤患者每日皮下注射rhTPO1．0μg/kg,连续7－14d,动态观测血象、血小板聚集、血清生化指标和抗rhTPO抗体等。结果：27名正常人单次皮下注射rhTPO后仅1例在给药后6h体温一度至37.4℃;1例给药次日出现轻度乏力、纳差和思睡;1例出现一过性丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸氨酶轻度升高。血小板数约于给药后第14d达高峰,与给药前相比,平均升高24％－52％,给药后21d基本回落至基础水平。血小板升高时聚集功能无明显改变。7例血液肿瘤患者接受皮下注射rhRPO后未出现与药物相关的不适反应;1例出现一过性丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶轻度升高;4例用药后血小板数出现不同程度的升高;1例给药后血清中检出一过低滴度（1：5）抗rhTPO抗体。结论：rhTPO单次皮下注射（0．25－2．0μg/kg）和每日1次皮下注射（1．0μg/kg,7-14d）对人体是安全的,不良反应轻微。rhTPO具有特异性和剂量依赖性血小板作用,对血小板聚集功能无明显影响。     

青藤碱在家兔体内的药代动力学研究

目的:建立高效液相色谱法测定青藤(Sinomenine)碱在家兔体内的血药浓度并研究其药动学.方法:6只家兔分别给予青藤碱45mg/kg灌胃,于给药后0.25h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h分别取血2ml,采用高效液相色谱法检测血药浓度,3P97软件处理数据并进行药代动力学研究.结果:T1/2(Ka)为(0.31±0.26)h,T1/2(Ke)为(3.15±0.82)h,Tmax为(1.05±0.53)h,Cmax为(15.09±4.15)μg/ml,AUC0→00为(84.27±13.02)(μg·h)/L,AUC0→T为(78.29±13.46)(μg·h)/L.结论:家兔灌服青藤碱后药物吸收和消除快,达峰时间短,血药浓度高.     

~(125)碘放射免疫分析法对人体内苯妥英钠(DPH)药代动力学的研究

本文用~(125)碘-苯妥英钠放免(PEG)分析法,研究6位志愿者服DPH(片)300mg的药代动学显示,5位志愿者DPH血浓度经时变化较规律,“AKAIKE”判别值显示两种药动学模型,主要参数值分别为,开放一室T_1/2kd=30.7053±31.9156(h),Vd=0.2471±0.02569(L/kg)。Cl=0.1112 0.009549(L/kg·h),AUC·~∞=791.7059±631.253(μg·h/ml);开放二室T_1/2β=27.9154±0.9312(h),Vd=0.2967±0.0084(L/kg),Cl=0.007373±0.O005(L/kg·h,AUC·~∞ =695.5453±213.773(μg·h/ml)。DPH唾药浓度经时变化不规律,与DPH血浓度相关不显著(P>0.05),用于药动学研究意义不大。     

头孢羟氨苄胶囊人体生物利用度及生物等效性研究

目的:研究头孢羟氨苄胶囊在健康志愿者体内的生物利用度及生物等效性。方法:20例健康志愿者随机交叉口服2种头孢羟氨苄胶囊各1000mg,以对氨基苯甲酸为内标,采用反相HPLC法测定血中药物浓度。结果:健康志愿者口服2种头孢羟氨苄胶囊1000mg后Cmax分别为(23.37±3.64)μg/ml和(23.62±3.15)μg/ml;Tmax分别为(1.6±0.3h)和(1.7±0.3)h;AUC0-8分别为(84.61±10.93)μg·h/L和(88.24±10.99)μg·h/L;T1/2分别为(1.74±0.28)h和(1.68±0.21)h。各参数经统计学双单侧t检验,均差异有显著性(P<0.05)。结论:2种头孢羟氨苄胶囊在健康志愿者体内的药动学参数相似,具有生物等效性。     

二妙丸中3种生物碱成分在Beagle犬体内的药代动力学

建立高灵敏的LC-MS/MS法测定血浆中小檗碱、巴马汀和药根碱的浓度,并用于研究Beagle犬灌服市售二妙丸后体内3种生物碱的药代动力学特征。6只健康Beagle犬,雌雄各半,单剂量灌服市售二妙丸制剂(相当于小檗碱25mg/kg)后,0～48 h间隔采集血样,采用电喷雾正离子化质谱法监测血浆中各成分的浓度。测得小檗碱、药根碱和巴马汀的cmax分别为(4.474±1.8),(0.508 3±0.2),(0.812 4±0.7)ng/mL,t1/2分别为(38.1±15.4),(23.8±9.9),(20.2±17.1)h,AUC0-48 h分别为(37.4±3.9),(3.75±1.2),(3.01±0.9)ng.h/mL。结果显示Beagle犬口服给药二妙丸后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度低,达峰时间快,消除半衰期长。     

液质联用法测定人血浆中氯雷他定

目的:研究氯雷他定血浆浓度测定方法及其在健康人体内的药动学.方法:18名健康男性志愿者单剂量口服氯雷他定片,在设计的时间点取静脉血,采用高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)测定血药浓度.药动学参数采用DAS程序计算.结果:单次口服20 mg氯雷他定片后的主要药动学参数AUC0-t、AUC0～∞、Cmax、tmax、t1/2分别为(32.26±21.54)μg/(L·h)、(37.18±22.53)μg/(L·h)、(12.00±7.50)μg/L、(1.56±0.70)h和(11.15±19.66)h.结论:本法适用于快速准确及高灵敏地测定血浆中的氯雷他定,其在研究人体内口服吸收较快,个体间差异较大,约1.5 h达血药浓度蜂值,平均消除半衰期为11 h.     

大黄酸的HPLC-荧光检测及其在人体药代动力学中的应用

建立大黄酸在健康志愿者血浆及尿粪中的HPLC-荧光检测方法(HPLC-FLD),色谱柱为Hypersil C18(25 cm×4.6 mm,2.5μm),流动相为甲醇-乙腈-1%冰醋酸(61∶15∶24),柱温为40℃,内标为1,8-二羟基蒽醌,检测激发波长为440 nm,发射波长为520 nm。在所建立的色谱条件下,大黄酸与各杂质分离良好,在血浆、尿、粪中线性范围分别为0.05～10.00μg/mL,0.10～25.00μg/mL,0.20～100.00μg/mL,最低定量限分别为0.05,0.10和0.20μg/mL。健康受试者单次口服200 mg大黄酸后,血药浓度-时间曲线呈二房室模型。主要药代动力学参数cmax,tmax,AUC0-∞,t1/2以及MRT分别为(16.0±3.4)μg/mL,(4.0±0.6)h,(152.7±45.7)μg.h/mL,(5.5±1.1)h以及(8.9±2.2)h;原药大黄酸在尿、粪中累积排泄分数分别为(8.19±1.84)%和11.00%。该法操作简便、灵敏,适用于对微量生物样品进行大批量测定。     

甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学

目的:研究甲磺司特活性代谢物4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)-丙烯酰苯胺(M-1)在健康志愿者体内的药代动力学特征。方法:10名健康志愿者男女各半,单次及多次口服甲磺司特颗粒剂后,采用HPLC-MS法测定人血浆中甲磺司特活性代谢物M-1的浓度,计算药代动力学参数。结果:单次口服甲磺司特颗粒剂100 mg后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(9.84±2.41)ng/mL;达峰时间为(3.0±1.3)h;AUC为(80.58±10.49)ng.h/mL;消除半衰期为(6.5±1.4)h。多次口服甲磺司特颗粒剂后,甲磺司特活性代谢物M-1的血药达峰浓度为(14.08±1.79)ng/mL;达峰时间为(2.5±1.2)h;AUC为(82.20±12.17)ng.h/mL;消除半衰期为(8.3±1.6)h。结论:多次给药后甲磺司特活性代谢物M-1的人体药代动力学参数与单次给药的药代动力学参数基本一致,AUC与tmax均与性别无关。     

人重组粒细胞集落刺激因子治疗大鼠缺血性脑梗死的实验研究

目的 探讨人重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对大鼠缺血性脑梗死的治疗作用及其应用的时间窗.方法 采用线栓法制作大鼠缺血性脑梗死模型,分别于梗死后1h、6h给予皮下注射rhG-CSF(50 μg/kg);对照组给予同等剂量的生理盐水皮下注射.TTC染色检测梗死体积.结果 术后48h处死大鼠,梗死后1h给药,治疗组与对照组梗死体积分别为(135.0±13.8)mm3、(230.0±57.8)mm3,两者比较P＜0.001;梗死后6h给药,梗死体积分别为(140.0±25.3)mm3、(240.0±30.6)mm3,两者比较P＜0.001.结论 rhG-CSF可减轻大鼠缺血性脑梗死程度,减小梗死体积.术后6h给药与术后1h给药具有相当的疗效.     

注射用紫杉醇聚合物胶束小鼠体内药代动力学

目的:建立一种测定小鼠血液中紫杉醇含量的HPLC方法,研究注射用紫杉醇聚合物胶束(PTX-PM)的药代动力学。方法:血样经乙醚提取后进行HPLC分析,色谱柱为Lichrospher C18(4.6mm×25mm,4.6μm),流动相为甲醇-水-乙腈(28∶36∶36),检测波长为227nm,地西泮为内标。小鼠尾静脉给药,特素(市售紫杉醇注射液)给药剂量为20mg/kg,PTX-PM给药剂量为50mg/kg(以药液中紫杉醇含量计)。采用3P87程序计算紫杉醇的药代动力学参数。考察PTX-PM给药剂量分别为30,40,50mg/kg时,剂量与药代动力学参数之间的相关性。结果:两种制剂体内过程均符合二室模型,特素和PTX-PM的cmax分别为(60.37±17.16)μg/mL和(84.17±12.29)μg/mL,AUC分别为56.02μg/mL.h和56.64μg/mL.h,t1/2(β)分别为1.31h和1.06h。在3种给药剂量下,PTX-PM的AUC0-8h与剂量之间有线性相关性。结论:PTX-PM给药后,紫杉醇迅速地分布于组织,血液中药物浓度低,降低了血液毒性。     

AFU和AFP联合检测对原发性肝癌的诊断价值

目的:探讨联合检测血清a-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase AFU)和甲胎蛋白(alpha -fetoprotein AGP)对原发性肝癌的诊断价值.方法:分别采用显色多肽基质检测法和放免法对71例原发性肝癌、28例其它消化系统恶性肿瘤、75例良性肝病及20例健康体检者的血清AFP水平和AFU活性进行联合检测.结果:原发性肝癌组血清AFU、AFP水平分别为(678.6±154.5)nmol/(mL.h)和(506.7±183.2)μg/L,明显高于肝硬化组(384.8±240.3)nmol/(mL·h),(54.5±21.4)μg/L、肝炎组(332.4±129.3)nmol/(mL·h),(47.3±12.6)μg/L、消化道肿瘤组(275.4±182.1)nmol/(mL·h),(54.1±12.3)μg/L和正常对照组(205.4±108.5)nmol/(mL·h),(6.19±2.3)μg/L.原发性肝癌组中AFU、AFP的敏感性分别为76%、74.5%.联合检测AFU、AFP,其诊断的敏感性可提高到93.0%.结论:AFU、AFP联合检测具有互补作用,可提高原发性肝癌的早期诊断率.