MIA („melanoma inhibitory activity”) Biologische Funktionen und klinische Relevanz beim malignen Melanom

Zusammenfassung Das Protein MIA („melanoma inhibitory activity”) wurde aufgrund seiner antiproliferativen Eigenschaften auf Melanomzellen in vitro im Zellkulturüberstand von Melanomzellen nachgewiesen und isoliert. Nachdem das Protein in der Arbeitsgruppe von Prof. Bogdahn gereinigt und ansequenziert worden war, konnte durch die Verwendung degenerierter Primer über RT-PCR ein Teil der MIA-cDNA kloniert werden. Dieses cDNA-Fragment wurde als Sonde zum Screening von Genbibliotheken verwendet, was zur Klonierung der humanen und murinen cDNA und genomischen DNA führte. Das MIA-Gen umfa?t einen Bereich von ca. 2 kb und ist in 4 Exone unterteilt. Die cDNA wird durch ein einzelnes Gen auf dem humanen Chromosom 19 bzw. auf dem murinen Chromosom 7 kodiert. Das MIA-Protein umfa?t 131 (human) bzw. 130 (murin) Aminos?uren, wovon 24 (human) – bzw. 23 (murin)-Aminos?uren eine Signalsequenz für den Transport des Proteins in den Extrazellularraum darstellen, die nach der Sekretion abgespalten werden. Reifes MIA besteht somit aus 107 Aminos?uren und hat ein Molekulargewicht von ca. 11 kDa. Pr?limin?re Strukturanalysen deuten darauf hin, da? MIA ein kleines globul?res Protein ist, dessen Terti?rstruktur durch 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird. Durch Expressionsstudien sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene konnte gezeigt werden, da? MIA in vivo und in vitro von Melanomzellen und Chondrozyten exprimiert wird. Diese sehr stark auf spezifische Zelltypen limitierte Expression wird durch den MIA-Promoter kontrolliert. Eine bedeutende klinische Relevanz kommt der Bestimmung von MIA im Serum von Melanompatienten zu, da fast alle Patienten mit metastasiertem malignem Melanom (Stadium III und IV) stark erh?hte Werte im Serum aufweisen. Durch rekombinante Expression in Bakterien konnten gro?e Mengen an MIA synthetisiert und für Versuche sowohl in vitro als auch in vivo verwendet werden. So konnte gezeigt werden, da? MIA das spezifische Attachment von Melanomzellen an Fibronektin und Laminin in vitro inhibiert. Weitere Analysen konnten eine direkte Bindung zwischen diesen Matrixproteinen und MIA nachweisen. Eine m?gliche In-vivo-Funktion von MIA k?nnte daher das Abl?sen der Zellen aus einem Gewebeverband sein, was einen entscheidenden Schritt in der Metastasierungskaskade darstellt. Eingegangen am 26. Januar 1998 Angenommen am 28. Januar 1998     

Long-term results of adjuvant chemotherapy after therapeutic lymph node dissection in patients with cutaneous malignant melanoma

Background and Objective. 224 patients with malignant melanoma and palpable axillary or inguinal lymphadenopathy underwent therapeutic lymph node dissection at the Martin-Luther-University in Halle, Germany. between 1983 and 1994. 120 received adjuvant chemotherapy; we evaluated the effects of various regimens in this group. Patients/Methods. Surgical treatment alone was performed in 104 patients. This group's results were compared to those of 94 patients who additionally received an adjuvant polychemotherapy [dacarbazine (DTIC), vincristine, 5-fluorouracil and hydroxyurea] and 26 patients who received either DTIC monotherapy or DTIC plus interferon-alfa. Results. The median follow-up was 88 months. The 5-year survival rates were 31.0±5% after surgery alone, 26.4±4% after adjuvant polychemotherapy and 27.0±9% after DTIC based chemotherapy. The three survival curves did not differ significantly. In a multifactorial analysis, the number of metastatic lymph nodes was the single significant predictor of survival after therapeutic lymph node dissection, whereas Breslow thickness, ulceration, site of the primary melanoma, age, sex and adjuvant therapy were not significant. Conclusion. No beneficial effect of adjuvant chemotherapies could be demonstrated.     

Die Versorgung des primären Malignen Melanoms der Haut im deutschen Sprachraum in den Jahren 1983 bis 1993 Eine Studie des Zentralregister Malignes Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft*,**

Zusammenfassung Mehr als 90% aller Patienten mit malignem Melanom kamen w?hrend der letzten Dekade mit einem Prim?rtumor allein zur ersten Diagnose. Die operative Versorgung des Prim?rtumors war daher für Melanompatienten die entscheidende Behandlungsma?nahme. Die vorliegende Untersuchung hatte zum Ziel, die Anwendung verschiedener Vorgehensweisen im deutschen Sprachraum zu dokumentieren und ihre Entwicklung w?hrend der Jahre 1983–1993 zu analysieren. Insgesamt wurde die Behandlung von 15054 Melanompatienten in den Stadien I und II (Prim?rtumor allein) untersucht. Im genannten Zeitraum nahm der Anteil zweizeitiger operativer Versorgungen von ca. 30% auf 60% zu. Eine Lokalan?sthesie wurde 1983 bei ca. 40% der Patienten durchgeführt, im Jahre 1993 war der Anteil der Erstversorgung in Lokalan?sthesie auf ca. 80% angestiegen. Gleichzeitig nahm der mittlere Sicherheitsabstand bei operativer Versorgung des Prim?rtumors 33 mm auf 21 mm ab, wobei auch die Tumordicke im Durchschnitt von 2,1 auf 1,5 mm abnahm. Die elektive Lymphadenektomie wurde 1983 bei etwa 5% aller Patienten, 1993 dagegen bei 9% aller Kranken durchgeführt. Insgesamt unterschied sich das therapeutische Vorgehen in den verschiedenen Zentren bei vergleichbaren Indikationsstellungen erheblich voneinander. Zusammenfassend hat im genannten Zeitraum ein Wandel des therapeutischen Vorgehens im deutschsprachigen Raum stattgefunden, mit st?rkerer Bevorzugung eines zweizeitigen operativen Vorgehens mit Erstversorgung in Lokalan?sthesie und der Wahl kleinerer Sicherheitsabst?nde. Gründe für diese Trends im therapeutischen Vorgehen sind sowohl in der deutlich verbesserten Früherkennung der behandelten Tumoren, als auch in einer ?nderung konzeptioneller therapeutischen Vorstellungen zu suchen. Eingegangen am 6. Dezember 1994 Angenommen am 17. Februar 1995     

Adhäsionsmoleküle in der Dermatoonkologie

Zusammenfassung Adh?sionsmoleküle sind Zell-Oberfl?chen-Proteine, welche verantwortlich sind für die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen. Sie sind in der Lage eine gro?e Zahl von Stimuli zu erkennen und darauf entsprechend zu reagieren. Sie bilden somit eine Basis für manchen physiologischen und pathologischen Prozess insbesonders des „Homing“-Verhaltens, der Homeostase der Immunantwort, der Wundheilung, der Entzündungen und der Tumormetastasierung. In der Dermatologie wurde das Interesse vor allem durch die Entdeckung des CLA (cutaneous lymphocyte antigen) geweckt, welches der spezifische „Homing“-Rezeptor für Memory-T-Zellen darstellt. So konnte gezeigt werden, da? die Zellen in kutanen Lymphomen CLA-positive T-Zellen sind, im Gegensatz zu prim?r nodalen Non-Hodgkin Lymphomen, wo die T-Zellen CLA negativ sind. Neuere Arbeiten haben gezeigt, da? die Adh?sionsmoleküle wie CD44v6 bei kutanen Lymphomen, welche eine systemische Ausbreitung zeigen, auf den Tumorzellen exprimiert werden und somit eine entscheidende Rolle in der Metastasierung dieser Tumoren darstellen. Eingegangen am 27. November 1995 Angenommen am 22. Dezember 1995     

Verlaufsstabilisierung von Patienten mit fortgeschrittenen malignen Melanomen in Stadium IV durch Trofosfamidbehandlung

Background and Objective. Stage IV melanoma patients with progressive disease are a therapeutic challenge for every dermatologist. We wondered whether a mild oral chemotherapy with trofosfamide would ameliorate disease progression in these patients. Patients/Methods. 40 patients with melanoma (stage IV disease) were treated with 100 mg/day of trofosfamide for 6 months. All patients showed a progressive disease prior to this intervention. Results. One patient experienced a partial remission, 25 patients showed a stable disease. Only 11 patients were progressive under trofosfamide treatment. 7 patients died during the study period. Conclusions. Therapy with trofosfamide seems to ameliorate disease progression in stage IV patients.     

Primäre sinunasale Melanome Klinik,Therapie und Verlauf

Background and Objective. Primary malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses is a rare entity felt to have a poor prognosis. We examined the frequency and characteristics of this type of melanoma in a defined geographic region over a period of 16 years. Patients/Methods. Nine patients (eight men, one woman, mean age 62 years) with primary nasal and sinusoidal malignant melanoma were treated between 1985 and 2000 in the Department of Dermatology in cooperation with the Department of Otorhinolaryngology. All patients underwent surgery, eight with clinical complete tumor removal and one with only partial removal. All patients had radiotherapy after surgery. History, potential risk factors, clinical presentation, histological and immunohistochemical data and clinical course were documented. Results. All patients died because of their tumor within the observation period (median survival: 30 months, range 7 to 75 months). There were three different courses of the disease: (1) uncontrollable primary tumor (one patient, survival 11 months); (2) local recurrence with metastasis (five patients, median survival 40.2 months); (3) metastasis after a disease-free interval (three patients, median survival 19.3 months). Conclusions. Malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses is a rare entity which is usually rapidly fatal. Effective treatment approaches are not available.     

Standards der histo- pathologischen Diagnose maligner Melanome Empfehlungen der Arbeitsgruppe des Zentralregisters Malignes Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft

Zusammenfassung Die Begutachtung melanozyt?rer Tumoren repr?sentiert einen der wichtigsten und vordringlichsten Aspekte der Routinediagnostik in der Dermatohistopathologie. Für die Diagnosestellung eines malignen Melanoms oder eines differentialdiagnostisch in Frage kommenden melanozyt?ren N?vus sind einheitliche und reproduzierbare histologische Kriterien zu fordern. Die prognostisch relevanten und für das therapeutische Vorgehen wichtigen Tumorparameter müssen bei malignen Melanomen im histopathologischen Befundbericht vollst?ndig und einheitlich erfa?t werden. Die Empfehlungen der Arbeitsgruppe zur histopathologischen Diagnostik bei malignen Melanomen sind nachfolgend zusammengefa?t. Eingegangen am 28. Februar 1997 Angenommen am 9. Mai 1997     

Therapie des metastasierten malignen Uveamelanoms

The uvea is the most common site for extra-cutaneous melanoma and uveal melanoma is the most frequent primary intraocular tumour in adults. Because its different location, biology, histology, genetic features and prognosis in comparison to cutaneous melanoma, this tumour is considered as a distinct entity in the group of malignant melanoma. While primary uveal melanoma is usually treated by ophthalmologic oncologists, metastatic diseases is often managed by dermatologic oncologists. Hematogenous spread predominantly involves the liver and is often restricted to this organ for a long period. Metastatic uveal melanoma is usually resistant to chemotherapeutic regimens established for the therapy of cutaneous melanoma. Newer therapeutic modalities, such as local intra-arterial chemotherapy into the hepatic artery, perhaps combined with embolisation of feeder blood vessels of liver metastases, improves the prognosis of metastatic uveal melanoma. Currently the nitrosourea derivate fotemustine is the drug of choice in the local hepatic and systemic treatment and seems to be superior to other chemotherapeutic agents. Following the characterisation of primary uveal melanoma, we summarize the results of different treatment protocols for metastatic disease and give an overview of new strategies.     

Metastasiertes malignes Melanom bei therapiertem Non-Hodgkin-Lymphom

Zusammenfassung Kutane Zweitneoplasien bei malignen Lymphomen treten relativ h?ufig in Form von Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen auf. Eine Assoziation mit einem malignen Melanom ist dagegen selten. Wir berichten über 1 Patienten mit einem lymphoplasmozytoiden Lymphom, bei dem unter zytostatischer Therapie ein malignes Melanom Level IV mit nachfolgender Metastasierung in Tumorinfiltrate des malignen Lymphoms diagnostiziert wurde. Eingegangen am 12. Juni 1995 Angenommen am 25. Oktober 1995     

Risikofaktoren für die Entwicklung maligner Melanome und Identifikation von Risikopersonen im deutschsprachigen Raum

Zusammenfassung Im letzten Jahrzehnt wurden zahlreiche Fall-Kontroll-Studien zur Erkennung von Risikofaktoren für die Melanomentwicklung durchgeführt, deren Ergebnisse z.T. unterschiedlich sind und auch nach geographischen Regionen variieren. Im Rahmen des Zentralregisters Malignes Melanom der DDG wurden vier gezielte Studien durchgeführt, die insgesamt ein konsistentes Ergebnis in der Identifikation von Melanom-Risikofaktoren im deutschsprachigen Raum zeigten. Die wichtigsten unabh?ngigen Risikofaktoren der Melanomentwicklung sind die Zahl der gew?hnlichen melanozyt?ren N?vi, die Zahl der atypischen melanozyt?ren N?vi sowie das Auftreten und die H?ufigkeit aktinischer Lentigines. Weitere signifikante Faktoren in der multivariaten Analyse waren die Haarfarbe, der Hauttyp und die Beobachtung der Patienten, da? Pigmentmale gewachsen seien. Die erstgenannten 3 Faktoren allein waren geeignet, ein Schema zur Risikoeinteilung zu etablieren, das durch Hinzuziehung weiterer Parameter nicht mehr verbessert werden konnte. So haben z.B. Personen mit mehr als 50 melanozyt?ren N?vi am gesamten Integument, gleichzeitigem Vorkommen von 5 oder mehr atypischen melanozyt?ren N?vi und zus?tzlichem Vorhandensein aktinischer Lentigines ein über 100fach erh?htes relatives Risiko, im Vergleich zu Personen ohne diese Merkmale, ein malignes Melanom zu entwickeln. Auf diese Weise k?nnen durch eine einfache Inspektion ohne besonderen technischen Aufwand Personen mit einem stark erh?hten Melanomrisiko identifiziert, und damit kann die Früherkennung des Melanoms wesentlich verbessert werden. Weiterhin zeigten die Untersuchungen, da? intensive intermittierende Sonnenbestrahlung (Indikator: Sonnenbr?nde) vor dem 20. Lebensjahr gew?hnliche und atypische melanozyt?re N?vi induziert und damit zu einer Erh?hung des Melanomrisikos beitr?gt. Eingegangen am 21. April 1994 Angenommen am 6. July 1994     

Therapie von Lungenmetastasen des malignen Melanoms mit inhalativem IL-2

Zusammenfassung Sieben Patienten mit Lungenmetastasen beim malignen Melanom wurden einer inhalativen Interleukin-2-Therapie mit 36 Mio. IE Interleukin-2 (Proleukin) zugeführt. Die Therapie wurde mit einer über 4 Monate durchgeführten DTIC-Bolustherapie (Dacarbazin) mit 850 mg/m² KO alle 4 Wochen kombiniert. Der Gesamttherapiezeitraum betrug 6 Monate. Die Ansprechraten der Therapie lagen bei 71,4% mit 2 Komplettremissionen (CR), 2 partiellen Remissionen (PR), 1 stabilisierten Erkrankung (SD) und 2 progredienten Erkrankungverl?ufen (PD). Die Vertr?glichkeit dieser ambulant durchführbaren Therapie ist gut, die Patienten sind relativ wenig in ihren Alltagsgesch?ften beeintr?chtigt. Die Toxizit?t der Therapie war extrem gering. Sechs der Patienten entwickelten einen Reizhusten, der gut auf Codeintropfen ansprach. Ein Patient entwickelte initial leichtes Fieber. Die inhalative Therapie des malignen Melanoms scheint somit eine vielversprechende und gut vertr?gliche Erg?nzung des therapeutischen Arsenals bei Lungenmetastasen des malignen Melanom darzustellen. Eingegangen am 19. M?rz 1997 Angenommen am 4. Juni 1997     

Assoziation zwischen UVA1 bzw. Bade-PUVA-Bestrahlung und Melanomentwicklung?

After 18 months of intensive UVA₁- and bath PUVA therapy for urticaria pigmentosa, a female patient developed a malignant melanoma on the right thigh. This can be taken as further indication that intense UVA₁ or PUVA therapy is capable of inducing malignant melanoma, even though this risk has not been completely proven. The total dose of UVA₁ was 910 J/cm², while the total dose of PUVA was 214,4 J/cm². It is unclear to what extent modified UVA application of long-wave UVA light (UVA₁) and modified PUVA therapy (bath PUVA) have a similar risk compared to known data.     

In vivo differentiation of pigmented skin tumors with laser Doppler perfusion imaging

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Malignant melanomas show a higher heterogeneity in their architecture and a higher vessel density because of neovascularization compared to benign melanocytic skin tumours. In this study the validity of the newly developed Laser Doppler Perfusion Imager (LDPI) with a lateral resolution of 100 microns in the differential diagnosis of pigmented skin tumours was investigated. PATIENTS/METHODS: The perfusion of 116 pigmented skin tumours was s measured with LDPI; 44 malignant melanomas, five melanoma metastases, 59 dysplastic nevi and eight basal cell carcinomas were studied before excision for precise histological diagnosis. RESULTS: There is a significantly higher perfusion of the malignant melanomas (3.15 +/- 1.87 AU) compared to dysplastic nevi (1.14 +/- 0.97 AU) (p < 0.01). By calculating a ratio of the mean perfusion in the tumour and the mean perfusion in adjacent healthy skin, the potential source of error because of regional differences in perfusion is eliminated. The ratio of malignant melanomas (10.78 +/- 9.18) is significantly higher than these of melanoma metastases (4.20 +/- 1.66), basal cell carcinomas (3.24 +/- 1.32) and dysplastic nevi (2.85 +/- 1.32). CONCLUSIONS: The high resolution LDPI has the potential to be a non-invasive screening method for preoperative differential diagnosis of pigmented skin tumours. Besides the epiluminescence microscopy and sonographic determination of the tumour thickness, we have now the possibility to get preoperative information about tumour vascularization.     

Klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen aus dem Bereich des Tumorzentrums München von 1977 bis 1997

Zusammenfassung Seit 1977 werden im Bereich des Tumorzentrums München kontinuierlich klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen erfa?t und dokumentiert. Durch die 3 dermatologischen Kliniken im Tumorzentrum wurden bisher Daten von 8071 Patienten dokumentiert. Die Analyse der Tumordicke im Zeittrend zeigt eine kontinuierliche Abnahme der medianen Tumordicke (1977: 1,45 mm; seit 1992: 0,75 mm). Damit verbunden ist ein Anstieg der überlebensrate für das Gesamtkollektiv. Bei dünnen Melanomen ist der Anteil junger Patienten deutlich h?her als bei dicken Melanomen. Die Analyse der Tumorlokalisation im Zeittrend zeigt eine relative Zunahme der Melanome im Bereich des Stamms; 95% der Patienten hatten bei Diagnose eine klinisch lokal begrenzte Erkrankung, wobei 18,3% dieser Patienten im weiteren Verlauf eine Progression entwickelten. Bei mindestens 2/3 dieser Patienten erfolgt zun?chst eine regionale Metastasierung, die durch klinische und sonographische Untersuchungen erfa?t werden kann. Patienten mit dünnen Melanomen haben eine exzellente Prognose. Eingegangen am 8. September 1998 Angenommen am 13. Januar 1999     

Hefen der Gattung Trichosporon Identifizierung,Epidemiologie und Bedeutung der dermatologischen Krankheitsbilder

Zusammenfassung Das Genus Trichosporon wurde kürzlich auf der Basis molekularer Daten reklassifiziert. 6 humanpathogene Species konnten abgegrenzt werden, die eine enge Beziehung zu umschriebenen Krankheitsbildern aufweisen. Mit Hilfe von kommerziellen Testsystemen und einfachen Schlüsselkriterien nach dem Vorschlag von Gueho et al. [15] wurden 44 aus dem Zeitraum 7/92–1/96 zun?chst als Tr. cutaneum identifizierte Isolate reklassifiziert. In die Auswertung der klinischen Daten wurden weitere 66 nicht mehr zug?ngliche Isolate sowie 27 Tr. inkin St?mme einbezogen. Trichosporon-Hefen finden sich in 4,8% aller Hefe-Isolate (3,8% Tr. cutaneum, 1% Tr. inkin). Nahezu jedes zweite Tr. cutaneum Isolat stammt dabei aus Nagelmaterial, w?hrend Tr. inkin vor allem von der Haut des Genitoanalbereichs isoliert werden kann. Die Reklassifikation erbrachte in 38 F?llen die Diagnose Tr. mucoides und je 3 mal Tr. ovoides bzw. Tr. asteroides, w?hrend Tr. asahii als besonders beachtenswerter Erreger von Systemmykosen nicht gefunden wurde. Klinisch zeigt sich eine H?ufung von Tr. mucoides bei Zehnagelmykosen, was in der Onychomykosetherapie berücksichtigt werden k?nnte. Therapeutische überlegungen bei Hautisolaten sollten zudem die steigende Inzidenz systemischer Trichosporon-Mykosen einbeziehen. Eingegangen am 19. Februar 1996 Angenommen am 26. Juni 1996     

Diagnostik einer Metastase eines malignen Melanoms in der Schilddrüse mittels F18-FDG-PET

Metastases in the thyroid gland are very rare. When they occur, long-term survival is dismal; thus an early diagnosis is critical. Malignant melanoma is one of the tumors which may metastasize to the thyroid gland. Therefore we wanted to demonstrate F18-Fluorodeoxyglucose-Positron emission tomography (F18-FDG-PET) is a sensitive and reliable method to identify such metastases. We report about a 51-year-old man, who had an inguinal lymph node metastasis of a malignant melanoma with unknown primary tumor site. He came to us for an a follow-up F18-FDG-PET investigation. In the PET there was a pathologic FDG-uptake in the left lobe of the thyroid gland. The nodule was removed and showed a malignant melanoma metastasis. This unusual scenario underscores the value of the PET in the oncologic follow-up of patients with malignant melanoma.     

The vacuum sealing technique. A new procedure to cover soft tissue defects after resection of leiomyosarcoma

The vacuum sealing technique is a new, simple to use procedure for traumatic and chronic soft tissue defects, burns and soft tissue infections. We used this technique for the first time for temporary closure after the resection of deep infiltrating leiomyosarcoma. Radical excision of the tumor with partial resection of the forearm flexor muscles and safety margin of 3 cm led to a large skin defect (12×16 cm). For temporary closure of this defect we used the vacuum sealing technique for 7 days. Because of histologically proven incomplete resection of the tumor, we did a second excision and used the vaccum sealing technique a second time for 7 days. After this time period the granulation of the wound ground was excellent, and we closed the defect by split skin transplantation from the thigh. Bacterial infection or other complications were not seen during use of vacuum sealing technique. The vacuum sealing technique induced optimal local conditions for skin grafting: it facilated granulation tissue production and maintained a clean wound bed without the necessity of changing wound dressing before skin grafting. This technique is painless and does not impair mobility.