帕金森病左旋多巴剂峰异动症的治疗

帕金森病(PD)是一种神经系统退行性疾病,左旋多巴仍是治疗PD的金标准用药,但是随着疾病的发展,长期服用左旋多巴会出现左旋多巴诱发异动症(LID),LID是常见的运动并发症。文中主要讨论LID的临床表现及治疗问题。     

左旋多巴诱发异动症的相关机制

左旋多巴诱发的异动症是在左旋多巴治疗帕金森病过程中出现的严重并发症,其发生的结构基础是皮质-基底神经节-丘脑皮层环,此环路受多种神经元、神经递质、受体的调控,机制复杂。本文总结了近年来左旋多巴诱发异动症的相关机制,其中包括异动症的突触前机制、突触后可塑性的变化、GABA能神经和谷氨酸能神经与LID的关系、非多巴胺能调节因子与LID的关系以及基底节微血管通透性的变化等,以期为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。     

氯氮平治疗帕金森病患者中左旋多巴诱导的异动症

目的 :探讨氯氮平治疗帕金森病 (PD)患者中左旋多巴诱导的异动症 (LID)的疗效、合适剂量、不良反应。方法 :对 12例出现LID的PD患者添加氯氮平治疗 ,治疗前后进行UPDRS的异动症评分、运动功能评分和血白细胞的计数。结果 :氯氮平 (5 0± 5 1)mg显著改善了 91 7% (11/12 )PD患者的异动症状 ,治疗前异动症评分为 3 4± 0 7,治疗后为 1 6± 1 3 ,差异显著 (P <0 0 1)。治疗过程中无患者出现运动功能的恶化和血白细胞的减少。结论 :小剂量 (5 0mg)氯氮平能有效改善PD患者的LID ,安全性好     

帕金森病左旋多巴治疗引发异动症的机制研究进展

左旋多巴是治疗帕金森病(Parkinson disease, PD)最主要的药物,但长期用药及药量持续增加会诱发异动症等运动并发症。异动症发病机制复杂,主要由兴奋性神经递质系统的过度激活以及抑制性神经递质系统的损伤及失能导致。兴奋性系统激活直接与外源性的多巴胺前体代谢增强、多巴胺含量相对较高有关,且涉及多巴胺能神经递质系统的激活;抑制性系统的失能则以色胺能神经递质系统为代表,表现为5-羟色胺(5-HT)神经递质含量减少,转运蛋白活性增强导致5-HT再摄取回到突触前膜的量增多,突触后膜5-HT 1A/B受体通路活性下降。现就左旋多巴治疗PD引起的异动症机制学说进行总结,为研发新型辅助治疗PD药物提供依据。     

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体区P38及GAP-43表达的变化

目的　观察帕金森病(Parkinson disease, PD)大鼠经慢性间断性左旋多巴(levodopa,L- dopa)治疗后纹状体区域突触功能的变化。方法　 6 羟多巴胺 (6 OHDA)脑立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,复方L dopa甲酯治疗4周[按体重20 mg/(kg·d),分2次进行腹腔注射]建立异动症(levodopa induced dyskinesias,LID)大鼠模型,采用免疫组化方法检测 PD组和 LID组纹状体内突触素(synaptophysin, P38)及生长相关蛋白(growth associated protein, GAP 43)的表达。结果　 PD 大鼠损毁侧 P38 免疫反应阳性颗粒的数密度[(0. 002 1±0 000. 5)个/μm2]和面密度(0. 045±0.01)均明显高于健侧[分别为(0 .015 0±0. 000 6)个/μm2, (0 027±0 .009)](P<0 .01),GAP- 43阳性颗粒面密度(0. 015±0. 000 3)高于健侧(0. 01±0 .000 27)(P<0. 05);LID大鼠经L dopa治疗后两者表达进一步增多,与PD组大鼠损毁侧相比差异有显著性(均 P<0 .05)。结论　慢性L dopa治疗进一步促进了PD大鼠纹状体区域P38及GAP -43的高表达,可能涉及皮质纹状体病理性长时程增强的突触前机制,提示皮质 纹状体环路的突触可塑性与LID发生密切相关。     

帕金森病异动症危险因素的研究

目的寻找帕金森病异动症的独立危险因素,在临床中为合理治疗疾病及降低异动症发生率提供一定的参考依据。方法收集自2017-01-2018-12在郑州大学第一附属医院住院并确诊为帕金森病的149例患者,采用UPDRS IV将患者分为异动症组与无异动症组,详细记录2组患者的一般情况、并发症、病情严重程度、抗帕金森病药物使用概况,通过统计学处理后筛选出异动症的独立危险因素。结果异动症发生率为14.09%;多因素回归分析示异动症独立危险因素为女性(OR=5.506,P=0.011)、LD日均剂量(OR=1.004,P=0.029)、每日LD等效剂量(OR=1.004,P=0.005)、LD每公斤体质量剂量(OR=0.800,P=0.034)。结论女性、较高剂量的LD日均剂量、每日LD等效剂量及LD每公斤体质量剂量与异动症的发生密切相关,临床中针对高危患者应积极进行评估,根据个体特征进行个性化治疗并合理规范的应用左旋多巴类药物则是降低异动症发生、提高患者生活质量的重要决策。     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型基底节区谷氨酸脱羧酶表达的研究

目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型尾壳核、苍白球及黑质网状部谷氨酸脱羧酶(GAD)表达的变化。方法用免疫组织化学方法观测大鼠尾壳核、苍白球及黑质网状部GAD的表达变化，用辣根过氧化物酶(HRP)逆行示踪与免疫组织化学相结合的双重反应技术观测GAD的细胞分布状况。结果 LID大鼠较正常及非LID大鼠尾壳核区GAD明显增加，尤其在尾壳核外侧区增加更明显，且主要分布在纹状体黑质神经元内，苍白球区GAD明显增加，而黑质网状部GAD减少。结论 大鼠基底节区GAD表达变化与LID的发生有关，直接通路活动异常及基底节环路功能异常参与大鼠LID的发生。     

DARPP-32磷酸化状态与左旋多巴诱发异动症形成间关系的研究

目的:研究纹状体区DARPP-32磷酸化水平变化和直接通路活动的改变在左旋多巴诱发的异动症(LID)形成中所起的作用。方法:以SCH23390(D1受体拮抗剂)治疗LID大鼠,观察LID大鼠的行为学改变,并用逆转录聚合酶链反应技术检测LID大鼠纹状体区前强啡肽原(PDyn)基因mRNA的表达情况,免疫印迹技术检测纹状体内DARPP-32蛋白Thr-34位点和Thr-75位点磷酸化修饰水平的变化。结果:LID大鼠纹状体区PDyn mRNA基因表达和磷酸化的Thr-34位点DARPP-32水平较对照组均明显增高,Thr-75位点磷酸化无显著改变。经SCH23390治疗后,LID大鼠异常不自主运动明显减少,PDyn基因表达和Thr-34位点磷酸化水平降低,Thr-75位点磷酸化水平升高。结论:大鼠纹状体区PDyn基因表达和Thr-34位点磷酸化水平的升高与LID的形成有关,提示直接通路活动异常及基底节环路功能异常参与了LID的发生。     

左旋多巴诱发异动症的病理生理机制及防治策略

左旋多巴诱发异动症的作用机制目前仍未明了。本文综述了多巴胺受体的波动性刺激及突触后基因调控等机制,提出长效多巴胺制剂、多巴胺神经元保护剂、移植和神经营养因子以及干预或补偿突触后分子的改变等是阻止波动性刺激的形成、预防异动症发生的保护性策略。     

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体神经元电生理活动的变化

目的探讨纹状体神经元电生理活动的变化在左旋多巴诱发异动症(LID)发生中的作用及意义。方法32只大鼠共分为3组：对照组(n=10),帕金森病(PD)组(n=12),LID组(n=10)。6-羟基多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,左旋多巴腹腔注射治疗4周诱发LID大鼠模型。两组模型分别尾静脉注射多巴胺D1、D2受体激动剂SKF-38393、quinpirole,受体拮抗剂SCH-23390、haloperidol,采用微电极细胞外记录技术检测纹状体棘状神经元(SMSNs)电生理活动的变化。结果LID组SMSNs的自发性电活动较对照组及PD组明显增多(P＜0．05)。SKF-38393对LID组SMSNs自发性电活动的抑制作用呈浓度依赖性,LID组SMSNs的半抑制浓度(IC50)较PD组明显下降(P＜0．05)。Quinpirole对LID组SMSNs的IC50与PD组相比无显著性差异(P＞0．05)。结论LID大鼠SMSNs的自发性电活动增强,D1受体介导的神经元电活动敏感性增高。     

帕金森病及异动症大鼠模型纹状体神经元的电生理变化的研究

目的 研究帕金森病（PD）及异动症大鼠模型纹状体的自发性电活动变化。方法 6-羟多巴（6—0HDA）立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型，复方左旋多巴腹腔注射治疗4周诱发异动症（1evodopa in-duced-dyskinesias LID）大鼠模型，采用微电极细胞外记录技术检测PD及LID大鼠模型纹状体的电生理活动。结果 PD大鼠纹状体细胞的自发电活动较对照组明显增多，左旋多巴治疗后恢复正常。LID大鼠则自发性电活动再次增加，而重度LID大鼠又较轻度LID大鼠自发性电活动明显增强。结论 纹状体多棘神经元的自发性电活动改变是PD及LID的重要发病机制之一。     

谷氨酸受体在左旋多巴诱导的异动症中的相关研究进展

在帕金森病(PD)患者中,长期使用左旋多巴而诱导的异动症(LID)显著影响着左旋多巴的疗效及患者的生活质量,现有的应对方案效果也均不甚理想,其原因与LID的机制目前尚未完全阐明密切相关。近年来越来越多的研究证实,谷氨酸能系统与多巴胺能系统紧密关联,谷氨酸受体在LID中的作用也日益凸显,特别是代谢型谷氨酸受体(mGluR)4、mGluR5以及部分离子型谷氨酸受体(iGluRs)在LID的机制研究和临床药物研究中更是关注热点。笔者现对各类谷氨酸受体在LID中的变化、作用以及相关的临床研究进展进行综述,以期为PD患者中LID的诊治和机制阐明提供新思路。     

MK-801对左旋多巴诱导异动症大鼠模型基底节区神经元活性的影响

目的:研究NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体拮抗剂MK-801对左旋多巴诱导的帕金森病大鼠异常不自主运动行为学及其基底节区Fos表达的影响,探讨谷氨酸对长期左旋多巴治疗后帕金森病大鼠基底节输出通路活性改变的影响。方法:帕金森病大鼠给予左旋多巴治疗28d,第29d左旋多巴治疗前15min腹腔注射MK-801一次。观察其行为学变化,并用免疫组织化学方法观察尾壳核和苍白球Fos表达情况。结果:长期间断左旋多巴治疗后,帕金森病大鼠出现刻板运动和进行性增加的对侧旋转等行为学改变。提前用MK-801抑制了其刻板动作,而增加了对侧旋转行为。与左旋多巴治疗组比较,MK-80l治疗组损毁侧尾壳核区Fos表达明显增多而苍白球区Fos表达明显减少。结论:慢性间断性左旋多巴治疗诱导帕金森病大鼠异常不自主运动和旋转期缩短是帕金森病患者左旋多巴诱导异动症和疗效减退的啮齿类动物模型,谷氨酸在其发生机制中发挥重要作用,NMDA受体拮抗剂可能通过逆转直接通路的活动而抑制异动症和疗效减退的发生。     

慢性左旋多巴治疗对帕金森病大鼠行为及基底节Fos表达的影响

目的:研究帕金森病大鼠左旋多巴诱导异动症模型的行为学特征及其基底节区神经元活性的变化.方法:帕金森病大鼠给予左旋多巴治疗28 d,观察其行为学,并用免疫组织化学方法观察纹状体、苍白球区Fos表达情况.结果:慢性左旋多巴治疗后,帕金森病大鼠出现异常不自主运动,包括刻板运动和增加的对侧旋转行为.急性左旋多巴治疗帕金森病大鼠损毁侧尾壳核和苍白球区Fos表达均增加,慢性左旋多巴治疗与急性治疗组比较损毁侧尾壳核区Fos明显减少,而苍白球区表达增加.结论:慢性间断性左旋多巴治疗诱导帕金森病大鼠异常不自主运动是帕金森病患者左旋多巴诱导异动症的啮齿类动物模型,纹状体苍白球神经元活性增强可能参与其发生机制.     

左旋多巴诱发异动症大鼠皮质纹状体突触超微结构与功能的变化

目的　探讨左旋多巴诱发异动症 (levodopainduceddyskinesias ,LID)大鼠皮质纹状体突触结构和功能的变化。方法　 6 羟多巴胺 (6 OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病 (Parkinsondisease,PD)大鼠模型 ,复方左旋多巴 (L dopa)甲酯腹腔注射治疗 4周 (2 0mg·kg-1·d-1,每天 2次 )诱发LID大鼠模型。采用免疫组化及透射电镜方法对大鼠皮质纹状体突触界面的结构进行定量分析 ,并观察单次地佐环平 (MK 80 1,0 1mg/kg)治疗后突触前谷氨酸 (Glu)释放量的变化。结果　透射电镜证实皮质Glu能纤维与纹状体神经元的树突棘构成不对称突触 ,与PD大鼠比较 ,LID大鼠Glu能非对称性突触中穿孔性突触进一步增加 (P <0 0 1) ,且突触间隙变窄 ,突触后致密物质 (post synapticdensity ,PSD)厚度增加 (P <0 0 5 )。同时伴有突触前Glu释放量的增多 ,但可被N 甲基 D 门冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂MK 80 1所抑制。结论　慢性L dopa治疗使皮质纹状体突触功能进一步活化 ,其中涉及突触后形态和功能的改变及突触前活性的增强 ,这些突触可塑性变化与LID的发生密切相关     

左旋多巴诱发异动症大鼠黑质胶质细胞变化的实验研究

目的研究异动症(LID)大鼠黑质致密部(SNpc)胶质细胞的变化。方法6-羟多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型,复方左旋多巴(L-dopa)甲酯腹腔内注射治疗4周(10mg.kg-1.d-1,每日2次)诱发异动症大鼠模型。采用免疫组化方法观察大鼠黑质致密部酪氨酸羟化酶(TH)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、增殖细胞核抗原(PCNA)和S-100蛋白免疫阳性细胞的面密度进行定量分析。结果免疫组化方法证实,PD组、LID组和非LID组大鼠毁损侧SNpc部位的TH免疫阳性面密度较正常组大鼠明显减少(P<0.01),而GFAP、PCNA、S-100免疫阳性面密度则明显增多(P<0.01);LID组和PD组、非LID组相比较,SNpc部位TH的表达进一步减少(P<0.05),GFAP、PCNA、S-100的表达则进一步增加(P<0.05)。结论PD大鼠毁损侧SNpc部位存在明显的胶质细胞增生。LID大鼠毁损侧SNpc部位的多巴胺(DA)能神经元变性及胶质细胞增生较非LID大鼠及PD大鼠更为明显。我们推测SNpc部位的胶质细胞通过其对DA能神经元的神经保护和神经破坏的双重作用,间接影响着LID的发生及其严重程度。     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型纹状体神经元可塑性的研究

目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型纹状体区FosB和特异性神经肽基因表达的变化，探讨LID时纹状体神经元的可塑性。方法 分别用免疫组织化学方法和逆转录聚合酶链反应技术(RT-PCR)检测大鼠纹状体区FosB和前脑啡肽原(PPE)及前强啡肽原(PDyn)基因的表达情况。用辣根过氧化物酶(HRP)逆行示踪与免疫组织化学相结合的双重反应技术观测FosB的细胞分布状况。结果 帕金森病(PD)大鼠较正常大鼠损毁侧纹状体PPE mRNA表达明显增多而PDyn mRNA表达减少。LID大鼠较PD大鼠PPE mRNA无明显增多，但PDyn mRNA显著性增多。LID大鼠损毁侧纹状体区FosB阳性神经元明显增多，并且主要分布于纹状体黑质神经元内。结论 纹状体黑质神经元内即早基因FosB及其下游靶基因强啡肽的表达异常与大鼠LID的发生有关，表明LID的发生与直接通路的活动异常密切相关。     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型黑质网状部电活动的研究

目的:研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型基底节输出核黑质网状部(SNr)电活动的改变。方法:将记录电极立体定位插入大鼠损毁侧SNr,使用脑电图仪分别记录正常组、非LID组、LID组和MK801+LID组注射左旋多巴前后SNr电活动。结果:用药前,与正常组比较其余三组SNr脑电图波频均明显降低(P<0.05)。用药后,与用药前比较正常组波频无明显降低(P>0.05),非LID组和LID组波频无明显变化(P>0.05)。MK801+LID组大鼠刻板动作明显减少,SNr脑电图波频较LID组增加(P<0.05),与正常组比较无显著性差异(P>0.05)。LID组可见到间断少量的高大波,类似于异常放电波。其余三组未见波形改变。结论:SNr神经元异常放电与LID的发生有关,干预SNr神经元异常电活动可以抑制LID的发生。     

左旋多巴诱导异动症大鼠模型纹状体棘状神经元电活动的研究

目的研究左旋多巴诱导异动症(levodopa induced-dyskinesias LID)大鼠模型纹状体棘状神经元的自发性电活动变化。方法帕金森病(Parkinson disease PD)大鼠模型应用左旋多巴(L-dopa)治疗28d诱发LID大鼠模型,29d L-dopa治疗前15min腹腔注射N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)受体拮抗剂地佐环平(MK-801)1次。采用微电极细胞外记录技术检测大鼠模型纹状体棘状神经元的电生理活动。结果LID大鼠纹状体神经元的自发性电活动较对照组(P<0.01)及PD组(P<0.05)明显增多,MK-801治疗后显著减少(P<0.01)。结论纹状体棘状神经元的自发性电活动改变是LID的重要发病机制之一,NMDA受体拮抗剂可能通过逆转纹状体棘状神经元的电活动抑制LID的发生。     

CDK5在左旋多巴诱发异动症形成中作用的研究

目的研究纹状体区CDK5的表达变化在左旋多巴诱发的异动症（LID）形成中所起的作用。方法以Roscovitine（CDK5拮抗剂）治疗LID大鼠，观察大鼠行为学改变并用免疫印迹技术检测其纹状体区CDK5、Thr-34位点和Thr-75位点磷酸化的DARPP-32蛋白表达的变化。结果LID大鼠毁损侧纹状体区CDK5表达量和Thr-34位点磷酸化的DARPP-32水平均较非LID组显著增高，而Thr-75位点磷酸化的DARPP-32表达与非LID组相比无显著差异。经Roscovitine治疗后，前两者表达均显著下降，而后者较LID组显著增加，同时大鼠异常不自主运动明显减少。结论DARPP-32的Thr-34位点的磷酸化水平的增高与LID的形成关系密切。CDK5的表达增强与机体稳定内环境的代偿性反应有关。