盐酸曲唑酮的合成

以2－氯吡啶为起始原料，经取代，环合，缩合及成盐4步反应合成盐酸曲唑酮，总收率为39％。在缩合反应中，以乙醇为溶剂，以氢氧化钠代替氢化钠，反应条件温和，操作简便。     

盐酸曲唑酮的合成

间氯苯胺与二乙醇胺和氢溴酸反应得到1-(3-氯苯基)哌嗪二氢溴酸盐,再经烷基化得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪单盐酸盐(4);另由邻氯吡啶与氨基脲盐酸盐反应制得1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(7)。4和7经缩合、成盐得到盐酸曲唑酮,总收率为30.4%(以间氯苯胺计)。     

盐酸伊伐布雷定有关物质的分离、结构鉴定及合成

在盐酸伊伐布雷定质量研究中,通过HPLC-MS分析出2个新杂质,推测其结构为:3-(3-羟丙基)-7,8-二甲氧基-1H-苯并氮-2(3H)-酮和3-(3-羟丙基)-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮-2(3H)-酮。以3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1H-苯并氮-2-酮为原料,经羟基取代和氢化制得这2个化合物,经1H NMR、13C NMR和MS确证结构,且其和盐酸伊伐布雷定粗品中的相应杂质保留时间相同。     

头孢米诺有关物质的合成及结构鉴定

在头孢米诺钠无菌粉质量研究中,通过HPLC-MS解析鉴定出一个新杂质,推测其结构为:(6R,7S)-7-[[[(2S)-2-氨基-2-羧乙基]硫基]乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]-7-甲硫基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠.并以(6R,7S)-7-氨基-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯和甲硫醇为原料,经取代、酰化、脱保护及取代反应得到该杂质,经1H NMR和MS确证结构,而且与头孢米诺钠新杂质HPLC保留时间相同.     

氟比洛芬有关物质的合成

目的为了加强非甾体消炎镇痛药氟比洛芬原料药的质量控制,合成氟比洛芬的相关物质。方法以4-溴代联苯类化合物为起始原料,经Grignard反应,再分别与2-溴丙酸乙酯、乙酸酐和二氧化碳反应得到目标化合物。结果合成了氟比洛芬的3个有关物质,其结构经1H-NMR、MS确证。结论合成的产品可作为氟比洛芬原料药质量控制的有关物质对照品。该方法原料易得、反应条件温和、操作简单。     

磷酸可待因有关物质的合成

本研究合成了6种磷酸可待因的有关物质,分别为7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3,6α-二甲氧基-17-甲基吗啡喃(有关物质A)、7,7’,8,8’-四脱氢-4,5α:4’,5’α-二环氧-3,3’-二甲氧基-17,17’-二甲基-2,2’-双吗啉基-6α,6’α-二醇(有关物质C)、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α,10-二醇(有关物质E)、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6α,14-二醇(有关物质F)、7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6α-羟基吗啡喃-17-氧化物(有关物质H)和7,8-二脱氢-4,5α-环氧-3-甲氧基吗啡喃-6α-醇(有关物质I),均经NMR和MS确证了结构。其中,有关物质C和E的合成方法尚未见文献报道。这些化合物可作为磷酸可待因质量研究的参照物。     

盐酸丙酰左卡尼汀有关物质的合成研究

目的 为了更好的控制盐酸丙酰左卡尼汀产品的质量,建立健全盐酸丙酰左卡尼汀原料药的质量标准。方法 根据盐酸丙酰左卡尼汀的合成路线及工艺条件,分析并合成了原料药中可能存在的4种有关物质并经¹H-NMR、MS等进行了结构确证。结果 合成了盐酸丙酰左卡尼汀中存在的4种有关物质,为以后合成建立药物质量标准所需对照品提供了参考。结论各个有关物质的合成方法所用起始原料经济、简单易得,收率较高,所得产品纯度较高,合成工艺简便、条件温和、易于操作,合成路线可行。     

左炔诺孕酮原料药有关物质的合成与研究

目的 研究口服避孕药左炔诺孕酮原料药中的有关物质,就欧洲药典中给出的5个已知有关物质中的3个进行合成.方法 分别以化合物3-甲氧基-13-乙基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯-17β-羟基(4)、18-甲基-3-甲氧基-2,5(10)-雌甾二烯-17-酮(8)和13-乙基-甾体4-烯-3,17-双酮(10)经还...     

炎琥宁中主要有关物质的结构鉴定

为了对炎琥宁中3个主要有关物质的结构进行鉴定,采用制备高效液相法分离杂质,并应用LC-ESI/TOFMS、LC-ESI/MSn、NMR、UV、IR等对主要有关物质进行结构鉴定。结果发现其中一个杂质是炎琥宁的水解氧化产物,另外两个杂质是炎琥宁水解掉不同琥珀酸形成的单酯。由此表明炎琥宁容易被水解和氧化,应在阴凉干燥处保存。     

异环磷酰胺有关物质的合成

目的合成异环磷酰胺原料药中的一种有关物质。方法以3-氨基丙醇为原料,与三氯氧磷环合制得2-氯-1-氧杂-3-氮杂-2-磷杂环己烷-2-氧化物(3);以1-氨基-2-丙醇为原料,与氯化亚砜反应制得2-氯丙胺盐酸盐(5);化合物3与5经取代、酰化、还原得到有关物质3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯丙基)氨基]-1-氧杂-3-氮杂-2-磷杂环己烷-2-氧化物。结果与结论合成了异环磷酰胺原料药中的一种有关物质,其结构经1H-NM R、13C-NM R和M S谱确证,纯度在99%以上。该有关物质可作为异环磷酰胺原料药质量控制的对照品。     

吡拉西坦有关物质的合成

目的 研究吡拉西坦1个有关物质的合成方法.方法 以4-氨基丁酸为起始原料,经过酯化、磺酰化等6步反应制得中间体4-[N-(9-芴甲氧基羰基)-N-(氨甲酰甲基)]氨基丁酸,最后经哌啶水解生成4-(N-氨甲酰甲基)氨基丁酸.结果 最终产物经核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证结构.结论 本研究合成了1个吡拉西坦的有关物质,作为吡拉西坦的质量研究的重要参照物.     

美托洛尔有关物质E和J的合成

目的为更好地对美托洛尔的产品质量进行控制,合成美托洛尔有关物质E和J。方法以2-羟基苯乙酸为起始原料,经过羧基还原、酚羟基保护、甲基化、酚羟基脱保护,再依次与环氧氯丙烷、异丙胺反应得到1-异丙胺基-3-[2-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(E),总收率为49%。以4-(2-甲氧乙基)苯酚为起始原料,与环氧氯丙烷、丙烯醇反应后得到1-烯丙氧基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇,再经环氧化、异丙胺化反应制得1-(2-羟基-3-异丙胺基)丙氧基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(J),总收率为53%。结果与结论美托洛尔合成中的两个相关物质E、J的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。两种合成路线原料易得、操作简便、条件温和、收率高,可为美托洛尔的质量评价和相关杂质的控制提供帮助。     

重酒石酸卡巴拉汀有关物质的合成

为质控重酒石酸卡巴拉汀,分别制备了可能存在的8种有关物质——乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲胺基)乙基]苯酯N-氧化物(3)、3-[(1S)-1-(二甲胺基)乙基]苯酚N-氧化物(4)、乙基甲基氨甲酸3-乙烯基苯酯(5)、3-乙酰氧基苯乙酮(6)、乙基甲基氨甲酸3-乙酰基苯酯(7)、二甲胺基甲酸3-[(1S)-1-(二甲胺基)乙基]苯酯[8,美国药典(USP) 34版中有关物质B]、乙基甲基氨甲酸3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酯(9)和乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(甲胺基)-乙基]苯酯(10).各化合物均经1H NMR、13C NMR和HRMS确证结构.     

盐酸氯卡色林有关物质的合成

为控制盐酸氯卡色林的质量,制备了 5个有关物质:8-氯-3-(2-氯丙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂(草)(A)、(R)-8-氯-1-甲基-3-乙酰基-1,2,4,5-四氢-1H-苯并氮杂(草)(B)、(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂(罩)(2S,3S)-2,3-二羟...     

齐拉西酮有关物质的合成

为了对抗精神病药齐拉西酮的有关物质进行定量控制,分别合成了美国药典35版(2012)收载的4种有关物质——2-[2-氨基-5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯苯基]乙酸(2)、5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]乙基]-6-氯吲哚啉-2,3-二酮(3)、5,5'-二[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6,6'-二氯-3-羟基-3,3'-二吲哚啉-2,2'-二酮(4)和3-(苯并[d]异噻唑-3-基)-5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯吲哚啉-2-酮(5),并经1H NMR和MS确证结构.     

苹果酸阿莫曲坦有关物质的合成

目的合成苹果酸阿莫曲坦的两个重要有关物质G和I。方法以阿莫曲坦为原料,在间氯过氧苯甲酸的作用下,经一步反应制得有关物质G,总收率为91.31%。以对氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经过重氮化/还原、Fisher吲哚环化、还原3步反应得到重要中间体(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)甲醇,该中间体在盐酸的作用下,与阿莫曲坦反应,制得有关物质I,总收率为20.95%。结果与结论有关物质G和I的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。本文首次报道了有关物质G和I的合成路线,这两条合成路线反应条件温和、试剂廉价易得、操作简单。有关物质G和I的合成可为苹果酸阿莫曲坦的质量评价和相关杂质的控制提供物质基础。     

兰索拉唑有关物质的合成

目的为加强质子泵抑制剂兰索拉唑原料药的质量控制,合成兰索拉唑的相关物质。方法以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为起始原料,用化学法合成了兰索拉唑3个有关物质:2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫代]-1H-苯并咪唑(1)、2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)、2-[[3-甲基-1-氧-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3)。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁和红外光谱确证,可作为兰索拉唑原料药质量控制的有关物质对照品。所用方法原料易得、反应条件温和、操作简单。     

苯磷硫胺有关物质的合成

本研究合成了苯磷硫胺2个有关物质,即3-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-5-[2-[[羟基(膦酰氧基)膦酰基]氧基]乙基]-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(5)和二磷酸单-[4-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-甲酰基-氨基]-3-苯甲酰基硫基-戊-3-烯基]酯(6)。氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐(2)与多聚磷酸反应得粗品5,经D301阴离子交换树脂柱纯化,减压浓缩,加异丙醇析出5,纯度96.55%。5在碱性条件下,低温与苯甲酰氯反应,经冷冻干燥得6,纯度97.57%。产物结构经MS、¹H NMR和¹³C NMR确证。     

盐酸昂丹司琼有关物质B的合成

为了盐酸昂丹司琼的质控,合成了欧洲药典7.0中规定的有关物质B[6,6′-亚甲基双[9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮]]:用4,4′-二氨基二苯甲烷经重氮化及还原得到4,4′-二肼基二苯甲烷二盐酸盐,与1,3-环己二酮缩合后进行Fischer环合生成6,6′-亚甲基双(1,2,3,9-四氢4H-咔唑-4-酮),再经甲基化、与多聚甲醛进行羟醛缩合反应,最后与2-甲基咪唑进行Michael加成制得.     

熊去氧胆酸有关物质的合成

为进行熊去氧胆酸原料药的质量控制,合成了7个有关物质。分别以鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、石胆酸为原料,经氧化、酯化、酰化、还原等步骤,分别制得有关物质3,7-二氧代胆烷酸、7α-羟基-3-氧代胆烷酸、7-氧代石胆酸、3-羟基-6-氧代胆烷酸、3,6-二氧代胆烷酸、3-氧代胆烷酸、3β,7α-二羟基胆烷酸,收率分别为68%、17%、74%、60%、76%、70%、15%。上述有关物质的化学结构经NMR和HRMS确证。