肝星状细胞活化的功能改变

肝星状细胞活化是一个形态、功能等改变的复杂过程。肝星状细胞活化的功能改变与肝纤维化形成关系密切。本文综述了近年来肝星状细胞活化功能改变的有关研究。     

肝星状细胞活化的关键路径

肝星状细胞（HSC）为肝纤维发生发展中心环节,活化状态HSC的凋亡是纤维化的关键特征。HSC激活转变为肌成纤维细胞（MFC）表型,收缩、增生,分泌胶原蛋白和其他细胞外基质（ECM）参与肝内结构的重建,通过集成信号网络调节ECM的沉积从而促进纤维化或者修复损伤。肝纤维化进展和逆转都需要特定信号通路,了解其在肝损伤中如何互动和演变对揭示肝纤维发生发展的复杂机制尤为关键。     

肝星状细胞与肝纤维化

1　肝纤维化的基本概念(1)肝纤维化是指各种原因所致的肝脏内纤维结缔组织增生,其特征为大量细胞外基质在Ｄｉｓｓｅ间隙沉积。(2)肝纤维化时不仅细胞外基质含量增加,而且细胞外基质的组成成分也发生了改变,正常肝脏Ｄｉｓｓｅ间隙细胞外基质是构成基底膜的成分,而肝纤维化时细胞外基质为形成纤维的胶原和纤维连接蛋白〔1〕。(3)在各种原因引起的肝纤维化中,肝脏细胞外基质含量均增加,但原因不同的肝纤维化早期,其肝脏增加的细胞外基质分布是不同的,如病毒性肝炎引起的肝纤维化主要分布在门脉区,而酒精引起的肝纤维化主要分布在中央静脉周围…     

肝星状细胞活化的细胞学基础

肝纤维化是指各种致病因素所致的肝脏内纤维结缔组织增生,其特点是大量细胞外基质在窦周间隙沉积。而肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主要细胞［１］,在肝纤维化的形成中起关键作用［２］,肝星状细胞活化已成为肝纤维化基础研究的热点。本文综述了肝星状细胞活化有关的细胞学研究。1 肝星状细胞活化的概念　目前,肝星状细胞活化尚无一个确切的定义。但一些资料描述了它的特征：肝星状细胞活化以粗面内质网增加、维生素A脂滴减少、细胞周胶原增多为特征［３］;肝损伤过程中肝星状细胞进行一个以细胞增殖和纤维生成增加为特征的活化过…     

肝星状细胞与肝纤维化

近年来已获公认,肝星状细胞是肝纤维化时细胞外基质（ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ, ＥＣＭ）过多产生和沉积的主要细胞来源。 １８７６年德国 ｖｏｎ Ｋｕｐｆｆｅｒ首次描述星状细胞（ Ｓｔｅｒｎｚｅｌｌｅｎ）,后来的文献中又称之为 Ｉｔｏ细胞、脂细胞、贮脂细胞、窦周细胞等等。１９９６年Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ发表了９８位著名国际肝病学家的建议,认为仍以肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ, ＨＳＣ）命名为宜,此建议已日益被采纳应用。近年关于星状细胞的研究日多,本文只涉及几个问题：细…     

氧化应激在肝星状细胞活化中的作用

肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种修复应答反应，其病理中心环节是肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）由静止状态转变为活化状态，成为肝纤维化形成的细胞学基础。ＨＳＣ的活化具体表现在：（１）细胞体积增大，伸出伪足，含维生素Ａ的脂滴减少，表型向肌成纤维细胞样细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ—ｌｉｋｅ ｃｅｌｌ）转化。（２）细胞获得增殖能力。（３）纤维化能力增强，大量生成细胞外基质。（４）表达平滑肌细胞骨架蛋白如α－平滑Ｌ动蛋白。许多因素如炎性因子、细胞外基质的改变、生长因子以…     

星状细胞在肝纤维化中的作用

肝纤维化是肝脏中纤维生成与降解失去平衡所致。正常肝脏能精密地调节这种平衡 ,以维持细胞外基质 (ＥＣＭ)的自身稳定 ,肝纤维化时纤维生成超过了纤维降解 ,ＥＣＭ便过度地在肝脏沉积。这不仅表现为ＥＣＭ的增加 ,而且ＥＣＭ的构成成分和肝内分布也发生变化。肝星状细胞 (ＨＳＣ)既是产生ＥＣＭ的主体细胞 ,又具备产生降解ＥＣＭ相关酶类的能力 ,因而目前认为ＨＳＣ在肝纤维化的纤维生成与降解失衡上发挥重要作用 ,是肝纤维化产生与发展的中心环节。一、星状细胞是细胞外基质生成的主体细胞体外培养表明 ,ＨＳＣ一经活化就转变为特化的成肌…     

整合素与肝星状细胞活化

整合素(integrin)参与细胞和细胞外基质(ECM)、细胞和细胞间的黏附,介导与细胞活化、增殖、运动和凋亡等有关的信号,在免疫调节、肿瘤浸润、损伤修复中起重要作用。慢性肝损伤中静止的肝星状细胞(HSC)活化、增殖、表型转变,ECM异常沉积,星状细胞整合素表达水平和受体亲和力改变,并与生长因子协同作用参与肝纤维化的分子机制。一、整合素家族(一)整合素分子结构整合素(或整合素受体)是由α、β两个亚基非共价结合成的异源二聚体细胞表面糖蛋白。目前已发现8种类型的β亚基和18种α亚基,装配成至少24种不同的亚型受体,分布有选择性和时序…     

影响肝星状细胞活化的因素

肝纤维化是指各种致病因素所致的肝脏内纤维结缔组织增生，其特点是大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在窦周间隙沉积。而肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)是肝纤维化细胞外基质的丰要来源细胞，在肝纤维化的形成中起关键作用，HSC活化已成为肝纤维化基础研究的热点。     

生长因子及细胞外基质对肝前体细胞体外增殖及分化的影响

目的 明确多种生长因子对胚胎肝脏前体细胞体外增殖分化的影响。方法 用胶原酶从胎龄14．5d SD大鼠胚胎肝脏分离单个细胞，采用^3H-TdR掺入法检测生长因子对胎肝细胞体外增殖的促进作用，并观察生长因子及细胞外基质成分对胎肝干细胞集落形成的影响。采用免疫细胞双标记及G-6-P酶活性测定以检测肝前体细胞表面标记的表达及向成熟肝细胞的分化能力。结果 肝前体细胞在体外培养时显示克隆样生长的特性。促肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)能促进肝前体细胞的增殖，使DNA合成加速，并促进干细胞集落的形成及角蛋白19、白蛋白、G-6-P的表达。转化生长因子α对肝前体细胞的促增殖作用较弱。转化生长因子β对肝前体细胞的增殖起到抑制作用。细胞基质成分Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白能促进肝干细胞集落的形成，而纤维连接蛋白的作用较弱。肝干细胞单克隆增殖需要生长因子及细胞外基质的共同参与，加入新鲜分离胎肝细胞培养液上清液时单细胞增殖较快，于第5天即形成细胞集落。结论 HGF、EGF对肝前体细胞的增殖分化起重要作用，细胞外基质成分亦参与了其增殖分化过程。肝干细胞单克隆培养除需生长因子和细胞外基质外，可能亦有某些造血细胞、间质细胞分泌的因子参与其增殖分化的调控。     

肝星状细胞激活与信号转导

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,是所有慢性肝病的共同病理基础.目前认为肝星状细胞的激活是肝纤维化形成的关键,各种致病因素作用下引起肝损伤,释放多种细胞因子,如转化生长因子β、血管紧张素、瘦素,通过各种信号转导使肝星状细胞激活.本文就肝星状细胞激活过程中一些重要的膜受体、核受体信号转导途径及其研究进展作一综述.     

大麻素受体2介导的N-花生四烯酸氨基乙醇对肝星状细胞增殖和活化的影响

目的 观察内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)及大麻素受体(CBR)2对肝星状细胞(HSC)增殖活化的影响,以探讨内源性大麻素及其受体系统在肝纤维化发展中的作用.方法 采用免疫荧光观察血小板衍生生长因子(PDGF)刺激前后HSC中CBR1和CBR2的表达.Western blot、PCR法观察不同浓度AEA及CBR2拮抗剂AM630对PDGF刺激下HSC增殖及活化的影响,同时用四甲基偶氮唑盐、流式细胞仪分析AEA对HSC活力及凋亡的影响.结果 HSC中CBR2的表达较CBR1高(F=116.797,P<0.01),且PDGF刺激后CBR2的表达明显增强(F=7.878,P<0.05).AEA可剂量依赖地抑制HSC的增殖,在浓度为10,20、50μmol/L时抑制率分别为7.12%±0.34%、12.52%±0.78%、80.13%±1.57%,差异有统计学意义(F=533.41,P<0.01);但对HSC凋亡的影响不明显.同时AEA可抑制HSC的活化指标α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原及基质金属蛋白酶抑制因子等的表达,但这种抑制作用在给予CBR2拮抗剂AM630后明显减弱,差异有统计学意义(P<0.05).结论 CBR2在AEA引起的HSC增殖及活化抑制中起关键作用,AEA和CBR2可望成为肝纤维治疗的新靶点.     

肝纤维化进程中细胞外基质对肝星状细胞的作用及机制研究进展*

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程,且肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要介绍了在肝纤维化进程中ECM各种成分比例、分子结构的改变及其ECM分子空间结构改变对HSC的激活、增殖和凋亡的作用和机制。     

肝星状细胞活化的分子机制研究进展

肝星状细胞(HSC)的活化是肝纤维化发生、发展的细胞学基础。近年来,有关细胞膜受体信号转导以及核转录因子的调控在HSC活化中的研究取得了很大进展。此文回顾近年来细胞膜受体与核转录因子家族在HSC激活中的介导、调节作用。     

MicroRNAs在肝星状细胞活化过程中表达差异谱的研究

目的 应用MicroRNAs基因芯片技术筛选静止和活化肝星状细胞差异表达的MicroRNAs.方法 用链酶蛋白酶和胶原酶原位灌流,Nycodenz密度梯度离心分离大鼠HSCs,并进行体外培养,借助荧光倒置显微镜观察细胞形态,MicroRNAs基因芯片技术和荧光定量PCR检验MicroRNAs在HSCs静止期(2天)和活化期(14天)的表达.结果 HSCs的miRNAs表达谱中差异表达miRNAs共21个,其中上调12个,下调9个(P＜0.01);荧光定量RT-PCR证实其表达水平在静止和活化期肝星状细胞中均有差异(P＜0.01).结论 MicroRNAs基因芯片筛选差异表达miRNAs可望为肝纤维化的基因治疗提供全新的靶标和策略,为肝纤维化的发病机制和诊断治疗研究提供了新的思路.     

肝素对大鼠肝星状细胞生长、细胞外基质和基质金属蛋白酶基因表达的影响

目的 探讨肝素对ＨＳＣ生长、细胞外基质和基质金属蛋白酶基因表达的影响。方法 用肝素和不用肝素对活化的ＨＳＣ进行处理,以直接细胞计数和ＢｒｄＵ标记免疫细胞化学染色检测细胞的生长情况。用免疫细胞化学染色和细胞闰核酸分子杂交分别检测Ｉ、Ⅳ型前胶原蛋白、纤连蛋白和Ⅰ、Ⅳ型胶原、纤连蛋白、基质金属蛋白酶－２及膜型基质金属蛋白酶基因的表达,并用酶图法检测基质金属蛋白酶－２的活性。结果 肝素使血清所致的ＨＳＣ生     

Wnt抑制因子-1对肝星状细胞活化的影响

目的观察wnt抑制因子-1（WIF）对转化生长因子β1（TGF-β1）活化肝星状细胞（HSC）的影响。方法构建真核表达质粒pEGFP-C1-WIF并通过脂质体介导方法,将pEGFP-C1-WIF转染体外培养的HSC-T6细胞株,用TGF-β1刺激转染（试验组）和未转染的HSC-T6细胞株（对照组）,并用逆转录PCR（RT-PCR）和Western blot法检测各组细胞（包括正常细胞组）smad3、β-连环蛋白（β-catenin）mRNA及其蛋白质的表达。结果试验组HSC-T6细胞株smad3、β-catenin mRNA及蛋白质表达明显低于正常组HSC-T6细胞株,更低于对照组HSC-T6细胞株（P〈0.05）。β-catenin和smad3蛋白质的表达均与α-肌动蛋白（α-SMA）蛋白质的表达显著相关（r=0.800,P〈0.01;r=0.743,P〈0.01）。结论 WIF能通过下调wnt/β-catenin以及TGF-β1/smads信号通路的生物学效应抑制HSC-T6细胞的活化,从而延缓肝纤维化的发展。     

Hedgehog-Gli信号通路在肝星状细胞激活中的作用

Hedgehog信号通路是生物体内重要的调节昆虫和NSL动物胚胎发育的经典通路之一。其调控发育过程中及组织损伤过程中干细胞的分化、移行和增殖。肝纤维化是慢性肝脏疾病共同的病理过程,也是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,其核心环节为肝星状细胞的异常活化。然而长期以来Hedgehog通路在肝纤维化过程中对肝星状细胞的调控作用未得到认识。近年来,学者逐渐意识到经典的Hedgehog信号通路与肝星状细胞的活化有关,然而作用机制尚不明确。     

肝星状细胞激活的研究进展

肝纤维化(HF)是各种慢性肝病共有的病理改变,其特点是以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内过度沉积。肝星状细胞(HSC)激活、增殖、迁移、合成和分泌大量ECM是HF形成和发展的中心环节与细胞学基础。在此过程中,许多细胞因子(CK)、氧化应激产物、ECM组构的广泛改变、化学分子、细胞周期调控因子以及核转录因子(NF)参与HSC的激活。     

Effect of tumour necrosis factor-α on proliferation, activation and protein synthesis of rat hepatic stellate cells

Background/Aims: Hepatic stellate cells represent the principal matrix-synthesising cells of damaged liver and are targets of a number of cytokines currently under investigation. The study analyses the effects of tumour necrosis factor-α and interferon-γ on proliferation, “activation” and protein synthesis of hepatic stellate cells.Methods: Primary cultures of hepatic stellate cells were exposed to tumour necrosis factor-α and interferon-γ. Cell proliferation, was studied by ³H-thymidine and bromo-deoxy-uridine incorporation. Protein synthesis was analysed using immunoprecipitation, Western- and Northern blotting techniques.Results: Proliferation of hepatic stellate cells was reduced by tumor necrosis factor-α and interferon-γ, while “activation” of hepatic stellate cells as assessed by expression of smooth muscle α-actin and of TGF-β/activin type I receptor was induced by tumour necrosis factor-α but downregulated by interferon-γ. Tumour necrosis factor-α increased the synthesis of distinct extracellular matrix proteins, particularly of fibronectin and tenascin, but decreased collagen type III expression. In contrast, interferon-γ reduced the synthesis of all connective tissue proteins tested. Among the protease inhibitors, interferon-γ induced C1-esterase inhibitor synthesis, while tumour necrosis factor-α stimulated plasminogen activator inhibitor type 1 production.Conclusions: Tumour necrosis factor-α and interferon-γ decrease proliferation of hepatic stellate cells, while “activation” of hepatic stellate cells and synthesis of proteins involved in matrix metabolism are regulated in a differential, cytokine-specific manner, suggesting that both cytokines play an important role in liver repair.