重组活化因子1基因突变所致不同临床表型严重联合免疫缺陷病3例分析

目的 总结分析重组活化因子（RAG）1基因突变所致严重联合免疫缺陷病（SCID）的不同临床及免疫特点。 方法 2012年9月至2013年4月首都医科大学附属北京儿童医院收治的3例SCID患儿,经RAG1基因突变分析获得明确诊断,经HLA配型方法除外母体T淋巴细胞经胎盘输注,经细胞遗传学方法判断淋巴细胞增殖功能。结果 病例1表型为经典SCID,病例2表型为Omenn综合征,病例3为伴反复自身免疫性溶血性贫血的非典型SCID。RAG1基因突变分析结果,病例1复合杂合位点1：1870 C＞T,Arg624Cys;位点2：2005 G＞A,Glu669Lys。位点1为已报道突变,位点2为新发现的错义突变。病例2复合杂合位点1：994 C＞T,Arg332X;位点2：1439 G＞A,Ser480Asn。均为新发现突变。病例3纯合2095 C＞T,R699W,为已报道突变。前两例患儿均于自动出院后不久夭折,后者仍处于反复住院治疗自身免疫性溶血性贫血过程中。结论 RAG1突变所致SCID临床表现有差异,经典SCID和Omenn综合征预后严重,需移植治疗。     

SLC12A3 基因新突变致Gitelman 综合征一家系报告

目的探讨Gitelman综合征的基因诊断。方法回顾性分析1例Gitelman综合征患儿的临床资料,及患儿与其父母、姐姐的基因分析结果。结果患儿,男,6岁。因发热、低血钾入院。经检测发现SLC12A3基因位点EXON 21c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合宽度和EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变,确诊为Gitelman综合征。患儿母亲携带EXON21 c.2522AG p.(Asp841Gly)杂合,患儿父亲和姐姐携带EXON16 c.1946CT p.(Thr649Met)杂合突变。结论SLC12A3基因检测有助于Gitelman综合征诊断,新发现SLC12A3基因突变丰富了Gitelman综合征基因突变谱。     

Omenn综合征临床表型及分子诊断

目的探讨Omenn综合征的临床特点及其致病基因。方法回顾分析2例Omenn综合征患儿的临床资料和基因检测结果。结果男女患儿各1例,分别为6个月、8个月;均有反复感染、皮疹病史;免疫球蛋白水平均降低,CD8~+T淋巴细胞降低,CD19~+B淋巴细胞严重降低,自然杀伤细胞数量升高。利用高通量测序方法对2例患儿及其家庭成员进行免疫缺陷相关基因检测,并利用Sanger测序法验证,例1的RAG1基因外显子2存在c.1211GA(p.R404Q)纯合突变,分别遗传自其父母,患儿叔叔亦为携带者。例2的RAG2存在母源c.830AG(p.Y277C)突变以及父源c.104GC(p.G35A)突变,2个突变位点均未见报道,生物信息学预测2个突变均为可能致病性异常。结论 Omenn综合征患者发病年龄较早,免疫功能低下。基因检测有利于早期诊断及遗传咨询。确认了2个可引起Omenn综合征的新突变。     

原发性肉碱缺乏症临床和基因突变特点及1例产前诊断研究

目的探讨原发性肉碱缺乏症的临床特点、基因突变及产前基因诊断。方法回顾分析8例原发性肉碱缺乏症患儿的临床资料、基因突变分析结果,以及1例患儿母亲再次妊娠羊水细胞产前基因诊断结果。结果 6例男性、2例女性患儿,发病年龄5个月～3岁,以呕吐、腹泻、抽搐、意识障碍等就诊。血浆游离肉碱均降低(0.67～4.184μmol/L),血红蛋白均偏低(67～110 g/L)。6例患儿存在不同程度肝功能和心肌酶异常,6例血氨升高,2例血糖降低。心脏彩超示心肌病4例。心电图异常2例。SLC22A5基因共检出6种突变,分别为c.760CT(p.Arg254X)、c.1400CG(p.Ser467Cys)c. 844 dupC(p.R 282 PfsX 10)、IVS 2+1 GT、c. 3 GT(p.Met 1 Ile)、c. 338 GA(p.Cys 113 Tyr)。1例患儿染色体微阵列分析显示5q23.3q31.3区域存在大片段杂合性缺失。1例患儿母亲再次妊娠18周时的羊水细胞检出c.760CT杂合突变,提示胎儿为携带者,出生后外周血SLC22A5基因存在一个c.760CT杂合突变位点,血浆游离肉碱浓度无异常。除1例患儿猝死外,其余7例经左卡尼汀治疗有效,随访中。结论原发性肉碱缺乏症患儿起病急,心肌、肝脏损伤尤为突出,左卡尼汀治疗效果肯定。SLC22A5基因分析可作为确诊和产前诊断的依据。     

7例原发性免疫缺陷病的临床及基因突变分析

探讨原发性免疫缺陷病的临床特点及其致病基因突变特点。7例患儿均为男性,年龄5个月至4岁6个月,均有反复呼吸道感染、肺炎病史,免疫球蛋白IgG及IgM水平低下,淋巴细胞亚群的绝对值或比例异常。高通量测序发现病例1的BTK基因存在c.1684C > T突变,病例2的BTK基因存在IVS8+2T > C剪接位点突变,两个突变均遗传自患儿母亲。病例3~5存在IL2RG基因突变,分别为c.298C > T、IVS3-2A > G以及c.164T > A突变,其中c.164T > A突变未见报道。病例6的RAG2基因存在c.204C > G突变,病例7的RAG2基因存在c.913C > T以及c.824G > A复杂杂合突变,分别遗传自父母。原发性免疫缺陷病患者存在免疫学指标异常,高通量测序有助于确诊。     

儿童遗传性球形红细胞增多症临床及ANK1基因突变分析

目的探讨儿童遗传性球形红细胞增多症的临床及遗传特点。方法回顾分析3例遗传性球形红细胞增多症患儿的临床资料。结果男性2例、女性1例,年龄2岁7个月至4岁10个月,均以"贫血、黄疸"入院;临床表现为面色苍白,皮肤巩膜黄染,肝脾肿大;血红蛋白低下,网织红细胞比例升高,总胆红素水平上升,外周血涂片发现患儿球形红细胞比例均超过10%,红细胞渗透脆性实验阳性。基因检测发现3例患儿均存在ANK1基因突变,分别为c.830AG(p.H277R),IVS 3+1 GT以及c. 955 CT(p.R 319 X),均是杂合突变,且IVS 3+1 GT和c. 955 CT突变未见报道。结论基因检测可协助明确诊断遗传性球形红细胞增多症,本次发现两个未见报道ANK1基因新突变。     

白质消融性白质脑病患儿12例临床与遗传学研究

目的对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识。方法选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF2B1～5基因突变筛查;对新发现的EIF2B5基因突变,在HEK293细胞中进行突变蛋白表达水平分析。结果2006至2008年在北京大学第一医院儿科临床诊断VWM患儿12例,其中男8例,女4例。发病前智力、运动发育正常或轻度落后;起病年龄为1岁6个月至6岁8个月,均亚急性起病,起病症状多为运动功能障碍。随访至2009年6月,病程为9个月至7年。均为病情进展性加重病程,其中7例伴发作性病情加重。头颅MRI检查均提示对称性大脑白质液化特征。共发现EIF2B5,EIF2B3和EIF2B2的16种突变,其中包括9种新突变:7种错义突变为EIF2B5:c.185AT(p.D62V),c.1004GC(p.C335S),c.1126AG(p.N376D);EIF2B3:c.140GA(p.G47E),c.1037TC(p.I346T);EIF2B2:c.254TA(p.V85E),c.922GA(p.V308M);1种无义突变为EIF2B5:c.805CT(R269X);1种缺失突变为EIF2B5:c.1827-1838del(p.S610-D613del)。其中EIF2B3突变占所有突变的18.8%(3/16)。蛋白表达水平分析发现EIF2B5基因的p.R296X和p.S610-D613del突变导致eIF2Bε的蛋白表达水平显著降低。结论12例患儿均符合VWM早期儿童型诊断,发现了9种EIF2B1～5的新突变,提示中国VWM患儿具有独特突变谱。新发现的EIF2B5p.R296X和p.S610-D613del突变可导致蛋白功能严重受损。     

5 例低磷酸酯酶症患儿临床及遗传学分析

目的总结低磷酸酯酶症(HPP)的临床及遗传学特点。方法回顾分析5 例HPP患儿的临床资料,以及患儿及其亲属的外周血高通量测序及Sanger验证结果。结果 5例患儿均有骨骼矿化不良以及血清碱性磷酸酶降低,3例伴有惊厥等神经系统症状。5例HPP患儿高通量测序共发现ALPL6个突变位点,c.346GA(p.A116T)、c.1097至c.1099del CCT复合杂合突变(p.T366_S367deli)、c.1014至c.1015ins G(p.H338fs)、c.1446CA(p.482HQ)复合杂合突变、c.920CT(p.P307L)、c.883AG(p.M295V),其中c.1014_c.1015ins G、c.1097_c.1099del CCT、c.1446CA为首次报道,蛋白质结构预测均为可能有害,ACMG评级为可能致病。结论确诊5例HPP患儿,发现 3种新型突变,丰富了人类ALPL基因突变数据库。     

幼儿多巴胺反应性肌张力障碍3例临床和遗传特点分析

目的探讨幼儿多巴胺反应性肌张力障碍(DRD)的临床、遗传特点,以及治疗和预后。方法回顾分析2014年1月至2017年8月神经内科门诊收治的3例幼儿DRD的临床资料。结果男性患儿2例,分别为1岁8个月、2岁,4岁女性患儿1例,出生或1岁后发病,均表现为肌张力低下。遗传学检测,例1 TH基因突变,c.G943A(p.G315S)来自于母亲(PMID20056467),c.G 739 A(p.G 247 S)来自于父亲(PMID 18554280,24753243);例2 GCH-1基因杂合突变,c. 454-2 AG来自于父亲(PMID 10732814);例3 TH1基因突变,c.580+2TC来自于母亲(首次报道),c.698GA(p.R233H)来自于父亲(PMID9703425)。其中例1母亲已再次怀孕,产前检查发现胎儿仅携带来自于母亲的杂合突变位点c.G 943 A(p.G 315 S)。3例患儿确诊后予小剂量多巴丝肼治疗,逐渐加量至获得最佳疗效,随访6个月,例1、例2基本恢复正常,例3肌张力障碍明显改善,但遗留足部畸形。结论 DRD于婴幼儿期起病,早期症状不典型,遗传学检测可明确诊断,具有先证者家庭应予产前检查。     

短链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症患儿临床特点及基因变异分析

目的探讨新生儿短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCADD)基因型与表型的关系。方法回顾分析2015年至2018年,在青岛地区296 627例新生儿中筛查发现的7例SCADD患儿的临床资料。结果研究期间初次筛查可疑阳性人数为4 864例,初筛阳性率为0.16%;经基因检测确诊7例SCADD患儿,确诊阳性率为1/42375。7例患儿中,男性4例、女性3例,基因检测发现5种已知变异、4种未知变异,分别为c.1029+89_90insC、c.1031AG、c.1157GA、c.164CT和c.989GA,c.1130CT、c.1186GA、c.445AT和c.949AG。结论 SCADD基因型与血尿串联质谱筛查结果一致,但与临床表型关系不明确,早期诊断和治疗有助改善预后。