体外肝细胞模型在毒理学中的应用

尽管整体动物在毒性评价时 ,是不可缺少的 ,但由于动物种类之间存在着种族差异 ,即动物与人之间存在着差异 ,使一些研究结果难以准确地推导到人。除此外 ,从伦理学和减低毒性研究的成本角度出发 ,也应尽量减少动物的使用。近些年来 ,越来越重视体外实验方法及其对体内过程的推导。目前 ,肝细胞体外模型的使用非常广泛 ,特别是离体肝细胞模型更为突出 ,从外源性化合物的毒性筛选、危险性评价到肝损伤机制的研究都广泛地应用到离体肝细胞模型。肝脏含有多种类型细胞 ,如肝细胞、孔状内皮细胞、枯否氏细胞、卫星贮备细胞及脂细胞。这些肝细胞占…     

体外肝细胞的制备及在药物开发中的应用

体外肝细胞模型(主要是原代肝细胞培养)作为一种强有力的体外研究体系被广泛应用于化学异物的肝毒性研究.由于肝细胞具有Ⅰ相、Ⅱ相药物代谢酶和药物转运载体.肝细胞被应用于药代动力学领域的研究,如:动力学参数、清除率、种属间比较、酶抑制和诱导效应、药物转运载体、药物一药物相互作用等.体外肝细胞模型在毒理学领域也有广泛的应用,如:细胞毒性和基因毒性物质的筛选、化学保护剂的评价、特异性肝损伤及相关生化机制的测定等.到目前为止,体外肝细胞模型已在基础性研究和新药早期筛选中,得、到广泛应用.     

原代肝细胞培养及其在药物代谢和毒理学研究中的应用进展

原代肝细胞培养技术已有四十几年的历史,随着技术水平的不断提高,其培养越来越成熟,并且已广泛用于研究药物对细胞色素P450酶的作用及其机制,药物相互作用,药物毒理学等多方面。因为其很好的维持和保留了肝脏的代谢能力,具有与体内一致的细胞色素P450酶的活性,成为日益重要和可信赖的评价药物和新化学实体的安全与有效的体外模型。该文对原代肝细胞培养技术及其在药物代谢和毒理学研究中的应用进展进行了综述。     

原代肝细胞培养在药物代谢研究中的应用

新鲜分离和单层培养的肝细胞已应用于药理,毒理学研究的各个方面,尤其是人原代肝细胞培养成为评价细胞色素Ｐ４５０诱导与抑制的理想体外模型。本文介绍了原代肝细胞的分离,培养方法及其在药物代谢研究中的应用。     

药物毒理学研究中体外替代试验研究现状及展望

药物的安全性和有效性是药物研发成功的决定因素,而药物毒性是终止药物研发的关键因素之一。相关监管指南和指导原则为利用动物进行毒理学研究及生物测试或其他相关试验制定了基本标准。动物体外替代试验不仅遵守了国际上提倡的“3R原则”,也符合毒理学学科发展、社会经济发展及新药研发的要求。动物体外替代试验已成为21世纪毒性测试的重要方向,毒性测试的重点将集中在敏感性终点的选择与评价、细胞-反应网络、高通量与中通量筛选方法的构建及应用、作用机制及作用模式、毒性通路以及系统生物学效应等方面,并且已获得药物研发领域广泛的支持和监管部门的认可,具有广阔的发展前景和重要的应用价值。     

体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用

体外细胞三维培养技术能模拟体内细胞之间以及细胞胞外基质间信号转导的微环境,既能保留体内细胞微环境的物质结构基础,又可体现细胞培养的直观性及条件可控性。近年来,体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中有着广泛应用,是外源化合物遗传毒性、肿瘤多细胞耐药、抗肿瘤药物高通量筛选、皮肤毒理学研究以及药物代谢与毒性试验等研究的有力工具。本文就体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用作简要综述。     

微载体和EGF在大鼠肝细胞体外培养中的作用

目的：寻找一种肝细胞在体外长期培养的方法。方法：在被覆poly-HEMA的培养瓶中进行肝细胞微载体悬浮培养，同时加入一定量的EGF，观察其对肝细胞的白蛋白。胆固醇合成分泌的影响。用倒置显微镜和透射电镜观察细胞形态。结果：肝细胞在微载体和EGF的作用下能够存活1个月左右。同时保持白蛋白和胆固醇的合成分泌功能约12天。结论：EGF能增强肝细胞的生理功能，并延长其离体生存时间。微载体肝细胞数量大，功能强，便于移动，可用于肝病的研究与治疗。特别适用于人工肝。     

肝脏体外实验模型在毒理学中的应用

简要介绍了肝脏体外实验模型,并简述了其在外源性化合物毒性、药物代谢和新药研发中的应用.     

药物毒理学研究新进展

药物毒理学是现代毒理学中研究药物的毒副作用机制、评价新药安全性的分支学科,主要目的在于指导药物合成和临床合理用药,降低药物的毒副作用及减少因毒性导致的新药研发失败。现就药物毒理学研究的新思路、发现毒理学的发展和全程式新药安全性研究评价新模式的特征以及药物毒理学研究的新方法作简要阐述。     

毒理芯片技术在药物毒理学中的应用

近年来，生物芯片技术在生物学领域中得到了飞速的发展，并已开始用于药物毒理学领域：包括基因芯片技术在药物毒理机制研究中的应用；发现毒理学中药物毒性的预到；化学物代谢特性分析与评价；化学致癌物筛选和识别，以及药物临床前安全性评价等。本文重点介绍了毒理芯片技术及其在药物毒理机制和药物毒性预测中的应用，并简单阐述了其在药物毒理上应用的局限性。     

代谢组学在药物毒理学中的应用

代谢组学是利用多元统计分析方法对特定条件下的某个生物系统（细胞,组织,器官）的所有代谢产物进行研究从而探索特异性的生物标志物和代谢途径的新兴学科。本文就代谢组学在药物毒理学中的应用进行了简要评述,并对现阶段代谢组学在药物毒理学研究中存在的问题和发展趋势进行了探讨。     

临界效应值在药物毒理学评价中的应用

临界效应值(CES)是通过未暴露剂量下获得的实验系统的定量或定性资料诸如血液学、血清生化等,以及用二因素方差分析获得用来解释个体值波动的残差(residual variation)而建立,对应不同的剂量反应拟和曲线,会得出相应水平的CED。但是在我们为新药注册而进行的毒理学研究中,如一般毒理学研究,最为普遍的是仅设置4个剂量组,这对于使用EPA推荐的BenchMark Dose Software来拟和剂量反应曲线往往不是很充分。尽管如此,CES在药物非临床毒理学评价中仍然具有重要的参考价值,通过这一途径评定观察指标生物学意义,它可以有效的避免假阴性和假阳…     

药物毒理学研究的发展现状与趋势

药物毒理学是现代毒理学中研究药物的毒副作用机制,评价在研新药安全性的分支学科;其主要目的在于指导临床合理用药,降低药物的副作用及减少因药物毒性导致的新药开发失败。自上世纪90年代通过药代动力学和药物代谢的优化改进药物的吸收和生物利用度之后,药物的毒性因素已成为新药研发失败或撤市的主要原因之一,如替马沙星引起的溶血性贫血和肾衰,调脂药西立伐他汀所产生的横纹肌溶解,非甾体抗炎药罗非昔布所导致的心脏病和卒中等。为了应对毒性因素对新药研发过程(尤其是临床前阶段)中的制约,近十年来药物毒理学家在新药发现阶段的发现毒理…     

多元化教学方法在药物毒理学教学中的实践

针对药物毒理学教学现状,在教学中充分应用多媒体技术,引入PBL教学法、双语教学、案例教学法等多元化教学方法。多元化教学法在药物毒理学课程教学过程中激发学生学习兴趣,促进学生的素质和能力的培养和提高,教学相长,获得良好的教学效果。     

类巨噬细胞及其在毒理学研究中的应用

类巨噬细胞及其在毒理学研究中的应用樊飞跃综述刘国廉审校北京放射医学研究所（１００８５０）巨噬细胞是机体抵御外来有害因子侵入，清除体内有害物质的重要免疫活性细胞，在毒理学特别是吸入毒理学研究中占有重要地位。但由于巨噬细胞在体外培养和功能均一性获得等方面...     

肝脏体外模型及其在毒理学方面的应用

肝脏体外模型发展很快并日趋成熟。目前 ,常用的肝脏体外模型包括原代肝细胞模型、离体肝脏模型、肝脏切片模型、肝细胞系模型、亚细胞模型及基因工程细胞模型等 ,其中原代肝细胞模型最为常用。上述模型除了可以应用于药物肝脏毒性机制的研究之外 ,还可以用于药物毒性的高通量筛选。在今后的研究中 ,如何改善肝脏体外模型的培养条件及完善药物肝脏毒性研究体系是急需解决的课题。     

组织芯片技术及其在新药毒理学研究中的应用

组织芯片(tissue microarray,TMA)也称组织微阵列,是将数十个甚至上千个微小组织标本整齐排列在一张载玻片上制成的高通量微阵列,是基因芯片的延伸和发展,可以同时进行多个标本的同一个指标的研究,具有体积小、耗材少、快速、含生物学信息量大等优点,该技术还可以与免疫组化(immunohistochemistry,ICH)、荧光核酸原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)、RNA原位杂交(RNA in situ hybridization,RNA-ISH)等技术相结合,在基因、转录和表达产物的不同表达分子水平进行研究。本文结合组织芯片技术的特点,对其在新药毒理学研究中的应用进行初步探讨。     

离体肝灌流技术在药物和毒理学研究中的应用

肝脏在外源性化学物药物、毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,绝大多数药物和毒物进入体内经肝脏进行代谢后,转化为大极性的化合物排出体外或者被激活而导致毒性增加.在药物毒物代谢和毒理学研究中,原代肝细胞培养、肝组织切片、肝灌流、肝微粒体制备物温孵和基因工程细胞模型等体外实验被广泛应用[1-2].     

应用大鼠肝细胞原代培养作为短期致突变测试体外介导活化系统的研究

本研究建立了以原代培养的大鼠肝细胞作介导细胞、以中国地鼠肺V79细胞和鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型突变株(TA100)为靶细胞的检测系统。显示前致癌物黄曲霉素B_1经肝细胞介导后致突变效应显著加强,从而证实了体外肝细胞介导活化的有效性,并讨论了在体外致突变试验中利用肝细胞作活化系统的有关问题。     

计算机在毒理学研究中的应用

计算机能够管理和处理大量的毒性数据和预测毒性，有些研究结果表明，用计算机预测化合物致癌性的准确率为４９％－５９％，而专家的预测准确率为６５％－８４％。从这个试验中可以得出结论，即对那些明显具有或不具有致癌性的化合物，计算机和专家都能很好地判断。一旦化合物的致癌显著性下降，则人和计算机都处于不利地位，但人能够更有效地做工作。因为研究在继续，计算机程序将开发出更好的学习包，操作也将越来越改进，计算机预