胰高血糖素样肽1改善胰岛β细胞凋亡的研究

不论1糖尿病还是2型糖尿病，皆存有β细胞的破坏，凋亡是早期β细胞死亡的主要形式，因此减少凋亡对保持β细胞数量和功能至关重要。近年发现，胰高血糖素样肽1（GLP-1）具有促进β细胞增殖和减少细胞凋亡的作用。本研究以MIN6β细胞为对象，首先研究GLP-1对软脂酸诱导的细胞凋亡的影响，0．5mmol／L软脂酸作用于细胞36h，诱导39．4％细胞凋亡，10nmol／L GLP-1可使软脂酸诱导的细胞凋亡减少至32．8％，细胞活力增加13．9％，同时，GLP-1还可使细胞在低糖浓度下基础胰岛素的分泌增加，对高糖刺激的敏感性增加。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物的临床应用

对肠促胰素在维持葡萄糖稳定作用的认识,促进了对2型糖尿病患者以肠促胰素活性缺乏为靶向的药物研发。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在营养物质的刺激下由小肠L细胞分泌的一种肽类激素。由于天然GLP-1循环半衰期短,需要开发新型GLP-1受体激动剂以便于临床应用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌,还具有抑制胰高血糖素分泌和减慢胃排空,抑制食欲等作用。GLP-1受体激动剂作为治疗糖尿病的新型药物得到广泛应用。新的临床证据表明,GLP-1受体激动剂除了良好的血糖控制作用外还具有较好的安全性和心血管益处。文章综述GLP-1受体激动剂的临床疗效和安全性,剖析此类药物在2型糖尿病治疗中的地位。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对秋田小鼠内质网应激介导的胰岛β细胞损伤的影响

2型糖尿病的主要特征是胰岛β细胞功能和总量丧失,近来提出的内质网应激可能是其中的一个重要原因。本实验旨在研究胰高血糖素样肽-1受体激动剂对内质网应激介导的β细胞凋亡的保护作用。     

人胰高血糖素样肽-1受体激动剂的作用机制

<正>1987年Nauck等〔1,2〕人证实了肠促胰素效应的存在,且发现2型糖尿病(T2DM)患者餐后胰高血糖素样肽(GLP)-1水平较正常人明显降低,这提示肠促胰素异常可能是T2DM的发病机制之一。此后,两种重要的肠促胰素,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)与GLP-1被相继发现。但由于GIP在T2DM患者中的分泌接近正常或仅轻微下降,促胰岛素分泌作用相对较     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对糖尿病心肌病的影响

随着糖尿病患病率逐年升高,糖尿病心肌病(DCM)的患病率也呈升高趋势。DCM初期的主要表现是心肌舒张及收缩功能障碍,最终导致临床心力衰竭。DCM的发病机制复杂多样,尚需进一步临床研究。近年来,胰高血糖素样肽-1受体激动剂在临床上得到广泛应用,其在降糖作用外兼具调节多种心血管危险因素,从而抑制动脉粥样硬化进程,减少冠状动脉事件,降低心血管死亡的发生率。然而胰高血糖素样肽-1受体激动剂对DCM的影响尚不明确,现就相关领域研究进行综述。     

胰高血糖素样肽1抑制胰岛β细胞凋亡的研究进展

随着对糖尿病基础研究的不断深入，发现β细胞凋亡在糖尿病的发病中起着重要作用。抑制或延缓β细胞凋亡可能会有效预防或治疗糖尿病。近年来研究发现胰高血糖素样肽1（GLP-1）具有抗β细胞凋亡的作用。本文就GLP-1和胰岛β细胞凋亡的研究进展作一综述。     

胰高血糖素样肽-1抑制或促进胰高血糖素的作用对降低血糖的贡献相当

胰高血糖索样肽（GLP）-1通过作用于胰岛β细胞和α细胞发挥抗糖尿病作用。既往研究主要集中在胰岛β细胞功能改善上,而对α细胞的抑制作用关注较少。本研究的日的是对2型糖尿病患者量化观察GLP-1输注埘胰高血糖素的抑制作用在降低血糖中的贡献。     

胰高血糖素样肽1受体信号转导对胰岛β细胞作用的研究进展

2型糖尿病（T2DM）发病机制不明,但普遍存在胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌缺陷,且随着病程进展,胰岛β细胞数量进行性缺失。而β细胞数量的减少,不仅因为增殖的减少,更重要的是凋亡的增加。因此保护β细胞已成为研究热点。而目前临床常用的口服降糖药主要是通过促进胰岛素分泌或增加胰岛素敏感性来控制血糖,并不能解决β细胞进行性减少的难题。但近来研究发现,新上市的新型降糖药物二肽基肽酶4（ DPP-Ⅳ）抑制剂或者胰高血糖素样肽1（ GLP-1）类似物,不仅能有效降低血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）,还可以通过 GLP-1受体信号转导通路保护胰岛β细胞,但其具体机制有待进一步研究。本文综述了GLP-1受体信号转导影响胰岛β细胞分泌功能及增殖与凋亡的分子机制。     

吡格列酮联合胰高血糖素样肽-1治疗对db/db糖尿病小鼠胰岛β细胞的影响

目的 评价胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽与胰岛素增敏剂吡格列酮联合治疗db/db小鼠糖尿病的效果.方法 35只8周龄,体重(35.3±2.5)g的雄性db/db小鼠分为(1)对照组(n=8):给予生理盐水0.1 ml,2次/d;(2)吡格列酮组(n=9):给予吡格列酮(饲料中含0.02%吡格列酮)+生理盐水0.1 ml,2次/d;(3)利拉鲁肽组(n=9):给予利拉鲁肽300 mg/kg,2次/d;(4)联合治疗组(n=9):给予吡格列酮(饲料中含0.02%吡格列酮)+利拉鲁肽300mg/kg,2次/d.利拉鲁肽用灭菌生理盐水稀释后皮下注射,每天8:00和16:00给药,持续4周.行腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT),评价胰岛β细胞的增殖.采用单因素方差分析进行数据统计分析.结果 干预4周后,联合治疗组糖化血红蛋白(4.5±0.6)%,糖耐量试验血糖曲线下面积(1814±91)mmol·min·L-1,游离脂肪酸(202.0±20.4)μmol/L,TG(0.81±0.28)mmol/L均明显低于对照组[(7.3±0.4)%,(4042±183)mmol·min·L-1,(272.5±21.7)μmol/L,(1.35±0.21)mmol/L],P值均＜0.05;胰岛素曲线下面积(1639±372)μg·min·L-1,脂联素(16.7±2.0)mg/L,胰岛组织切片胰岛素阳性面积(59.5±1.5)%和胰岛新生β细胞比例(2.4±0.5)%均显著高于对照组[(834±201)μg·min·L-1,(10.2±1.8)mg/L,(22.4±1.5)%和(0.8±0.3)%],P值均＜0.05.且联合治疗组上述指标均低于或高于单药治疗组.联合治疗显著改善胰岛β细胞和α细胞分布,恢复正常的胰岛形态.结论 吡格列酮联合利拉鲁肽治疗相比单药更好地改善db/db小鼠糖脂代谢,保护胰岛β细胞功能并促进其增殖.

Abstract：

ObjectivesTo evaluate the effect of combination of liraglutide,a glucagon-like peptide-1 analogue and pioglitazone,an insulin sensitizer,on diabetic db/db mice.Methods Thirty-five 8-week old male db/db mice were divided into control group (n = 8 ),pioglitazone group (n =9 ),liraglutide group (n =9) and combined therapeutic group (n =9),which was given normal saline 0.1 ml,2/d,pioglitazone 24 mg· kg-1 · d-1 (feed contained 0.02％ pioglitazone) + normal saline 0.1 ml,2/d,liraglutide 300 mg/kg,2/d,and pioglitazone 20 mg · kg-1 · d -1 ( feed contained 0.02％ pioglitazone) +liraglutide 300 mg/kg,2/d,respectively.Liraglutide were given at 8:00 and 16:00 via subcutaneous injection after having been diluted with sterilized normal saline.Effect on glucose,lipid metabolism and islet β-cell preservation were assessed after 4 weeks.Oneway ANOVA was adopted for statistical analysis.Results Combination therapy displayed promising anti-hyperglycemic[glycosylated hemoglobin Alc: (4.5 ± 0.6)％vs.(7.3 ±0.4)％,P ＜ 0.001].Glucose tolerance were improved assessed by area under curve(AUC) of glucose by intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT)[(1814 ±91 ) mmol · min · L-1 vs.(4042 ±183) mmol · min · L-1,P ＜0.001];insulin release response to glucose were also preserved as AUC of insulin by IPGTT was higher[( 1639 ±372) μg · min · L-1 vs.(834 ±201 )μg · min · L-1].Combination therapy also reduced circulated free fatty acids and TG[( 202.0 ± 20.4 ) μmol/L vs.( 272.5 ± 21.7 )μmol/L,(0.81 ± 0.28) mmol/L vs.( 1.35 ± 0.21 ) mmol/L],and increased plasma adiponectin [(16.7±2.0)mg/L vs.(10.2±1.8)mg/L].All P value ＜0.05.Islet immunohistochemistry showed that combination therapy significantly increased insulin positive area were[( 59.5 ± 1.5 ) ％ vs.( 22.4 ±1.5) ％]and ratio of Brdu positive β-cells was three folds than vehicle-treated mice[( 2.4 ± 0.5 ) ％ vs.(0.8 ±0.3)％],both greater than each single treatment.Combined therapy significantly improved islet β cell/α cell distribution,which led to islet recovery.Conclusions Combined therapy improves glucose and lipid metabolism,preserves islet β-cell function and stimulates β-cell proliferation,greater than either liraglutide or pioglitazone treatment alone.     

胰高血糖素样肽-1保护内质网应激诱导的胰岛β细胞凋亡

目的探讨胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对毒胡萝卜素（TG）诱导的胰岛13细胞凋亡的保护作用及可能机制。方法体外培养大鼠胰岛β细胞系-19细胞,采用TG诱导内质网应激,并比较存在GLP-1和GLP-1受体激动剂exendin-4的条件下胰岛B细胞凋亡情况。实验分为正常对照组、TG组（100nmol／L）、GLP-1（10nmol／L）＋TG（100nmol／L）组和exendin-4（100nmol／L）＋TG（100nmol／L）组,通过DNA片段化、原位转移酶缺口末端标记法（TUNEL）染色、AnnexinV—PI（膜连蛋白V／碘化丙啶）双染流式细胞仪检测4组细胞凋亡率的差异。采用Westernblot检测细胞色素c的释放。通过荧光探针DCFH—DA检测细胞活性氧簇（ROS）水平。罗丹明-R110（Z—DEVD—R110）染色检测细胞Caspase-3活性。2组间均数比较采用t检验,4组间比较采用单因素方差分析。结果DNA片段化检测和TUNEL染色实验均显示后两组细胞凋亡较TG组明显减少（F=2．16;t值分别为6．13和6．73,均P〈0．01）。AnnexinV—PI双染流式细胞仪检测显示TG组细胞的凋亡率为26％,在GLP-1和exendin-4存在的条件下,TG诱导的细胞凋亡明显减至19．7％和19．2％。进-步实验表明GLP-1和exendin-4能降低内质网应激过程中细胞色素c释放、活性氧簇ROS的产生和Caspase-3活性。细胞浆蛋白的Westernblot检测结果显示,给予GLP-1和exendin-4能降低内质网应激过程中细胞色素c释放（F=0．875;t值为5．37和7．26,P〈0．01）。细胞浆中凋亡蛋白酶Caspase-3的检测结果显示,GLP-1和exendin-4能抑制Caspase-3的激活和释放（F=0．838,t值为3．46和4．52,P〈0．01）。细胞线粒体活性氧的释放检测结果显示,正常情况下,细胞浆中可检测到-定量的活性氧,给予TG后释放的活性氧明显增多（61．67±7．64,t=22．13,P〈0．01）,给予GLP-1和exendin-4能减少活性氧的释放（32．3±3．21,t值分别为12．41和15．28,P〈0．01）。结论GLP-1对TG诱导的B细胞凋亡具有保护作用,其机制可能通过与内质网应激导致的细胞色素c释放、Caspase-3的激活和ROS的产生有关。     

胰高血糖素样肽-1及其类似物与糖尿病治疗

胰高血糖素样肽-1（glucagon—like pepfide-1，GLP-1）是由肠道内分泌L细胞分泌的生理性肽类肠道激素，目前研究证实GLP-1不仅能促进胰岛素合成及分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、减少摄食，而且可以有效刺激胰岛β细胞增殖及新生、抑制细胞凋亡。此外，GLP-1还可以增加摄食中枢的饱感，刺激外周组织对葡萄糖的利用。有关GLP-1及其类似物的研究，是近年糖尿病治疗方面的热点，本文就近年GLP-1及其类似物在糖尿病方面的研究进行综述。     

GLP-1对胰岛β细胞保护作用的研究进展

胰升糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，它通过复杂的机制降低餐后血糖。β细胞凋亡在胰腺的正常生理、糖尿病的发病机理及胰岛移植存活方面都起着重要的作用。新近的研究发现GLP-1不但能刺激β细胞增殖和分化，而且还可抑制凋亡从而起到保护β细胞的作用。GLP-1受体激动剂或类似物及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在治疗糖尿病和改善胰岛移植方面均有良好的应用前景。研究GLP-1对胰岛β细胞的保护作用及其机制，为开发用于治疗糖尿病及胰岛移植的新药提供了理论依据。     

胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)除具有很强的降糖作用外,也具有很强的心血管保护作用。随着心血管结局研究结果的公布,GLP-1RAs也被证实可显著改善2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心脏病的远期风险。本共识针对GLP-1RAs药理学、心血管保护机制、循证医学证据、临床应用建议、不良反应及注意事项等临床问题给出具体的推荐意见。     

GLP-1受体激动剂对糖尿病患者肾功能的影响

作为一种新型的降糖药物,胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂可有效降低血糖、减轻体重.此外,该药可能还具有改善糖尿病患者肾功能,调节水、盐排泄、降低血压等作用.并且,这一保护作用可能是通过其抗炎、抗氧化应激、改善内皮细胞功能实现的.但是,该药物不适用于严重肾脏病变的患者,因此,它是否可以用于预防和治疗糖尿病肾病,目前尚无定论.     

GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病合并脂肪肝患者的效果

目的探究LP-1受体激动剂对2型糖尿病合并脂肪肝患者血糖、血脂和体质量影响。方法将2016年1月—2018年12月间收治的110例2型糖尿病合并脂肪肝患者,依据数字表法随机分为观察组和对照组,每组55例。对照组采用常规降糖、调脂和抗炎治疗。观察组患者在此基础上加用GLP-1受体激动剂治疗。对比两组患者血糖、血脂、体质量和脂肪沉积影响。结果治疗后观察组患者血糖水平显著低于对照组(P0.05)。治疗后观察组患者血脂水平显著低于对照组(P0.05)。治疗观察组患者体质量指数和肝脏脂肪沉积率显著低于对照组(P0.05)。结论 GLP-1受体激动剂对2型糖尿病合并脂肪肝患者的血糖和血脂水平具有良好调节效果,从而改善患者的体质量和脂肪沉积。     

胰升血糖素样肽1的研究进展

胰升血糖素样肽1(Glucagon like peptidel，GLP-1)是一种肠促胰岛素，具有其促进胰岛素释放、延缓胃排空、降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用，为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。它在降低血糖的同时不会增加体重，且可能在促进胰岛细胞增殖和改善胰岛素敏感性方面发挥作用。目前，该类药物正在研发之中。现将其进展综述如下。     

GLP-1受体激动剂呈葡萄糖依赖性刺激胰岛β细胞胰岛素分泌的机制

2型糖尿病的主要治疗目标是控制高血糖,然而传统的治疗药物如胰岛素和磺脲类药物在降低血糖的同时也可以出现低血糖.因此,应在一定的血糖范围内自我调整用药量,避免出现低血糖.低血糖会造成身心障碍,同时可引起心血管事件.因此临床用药应最大限度的降低低血糖风险.胰高血糖素样肽-1受体激动剂呈葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌,在胰岛素剂量很小或者缺乏,以及血糖浓度不高时,胰高血糖素样肽-1受体激动剂则不会刺激或很少刺激胰岛素分泌.