碱性成纤维细胞生长因子与低氧性肺血管重构

慢性低氧能导致肺动脉高压的形成，其病理基础为肺小动脉结构的重构。肺血管构型重构（pulmonary vascular structure remodeling，PVSR）表现为肺动脉中膜SMC增生、肥大，外膜纤维母细胞增殖，细胞外基质增多，并导致管壁增厚和管腔狭窄。现有的研究表明其发生可能涉及到多种细胞因子及生长因子的相互作用。碱性成纤维细胞生长因子（basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）是肝素结合生长因子家族成员之一，在体内分布广泛。它既是生长因子，也是丝裂原。正常情况下不发挥作用，在缺氧时由于内皮受损，细胞完整性破坏，使储存的bFGF释放，导致血管内皮细胞和SMC增生、肥大和迁移。本文主要就bFGF参与低氧性肺血管重构的机制作一综述。     

碱性成纤维细胞生长因子在肺疾病的研究进展

碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是一种具有很强生物学活性的生长因子,它在全身很多系统、器官和组织中都发挥着极其重要的作用。既往曾有就成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)与肺疾病的相关性进行过综述,本文着重阐述bFGF的生化、生理特性及它在肺疾病中作用的研究进展。     

丹参对慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺组织bFGF表达的影响

目的 观察丹参对慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺组织碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达的影响,探讨丹参阻抑肺腺泡内动脉(IAPA)重建的机制。方法 Wistar大鼠随机分为3组:正常对照组、慢性低氧组、低氧丹参治疗组。低氧大鼠置于常压低氧舱3周后,测定血流动力学;观察IAPA结构变化,用免疫组化检测肺组织bFGF表达;用氯胺T比色法测定肺组织羟田氨酸含量。结果 丹参能降低平均肺动脉压,减少肺组织羟脯氨酸含量(P<0.05,P<0.01),抑制IAPA平滑肌细胞增生,降低肺组织bFGF表达强度 结论(1)丹参能抑制IAPA平滑肌细胞增生及胶原沉积而阻抑IAPA的结构重建。(2)抑制bFGF表达是丹参调节IAPA平滑肌细胞增生的重要途径之一。     

肾性高血压大鼠血管重塑中碱性成纤维细胞生长因子的表达

目的 观察碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）在肾性高血压大鼠血管重塑中的表达,以及Benazepril逆转血管重塑的作用.方法 将45只8周龄Wistar大鼠随机分为对照组、模型组和药物干预组.模型组制备“二肾一夹”肾性高血压模型,对照组行假手术,药物干预组给予Benazepril每天灌胃10 mg/kg,连续灌胃8周,检测大鼠尾动脉收缩压（SBP）每周1次,光镜下观察血管壁结构变化,计算颈总动脉中膜厚度与内径比值（MT/LD）及血管中膜细胞层数,应用免疫组织化学法检测颈总动脉管壁中b-FGF的表达水平.结果 ①与对照组相比,模型组大鼠尾动脉收缩压、颈总动脉MT/LD及血管中膜细胞层数显著增高（P＜0.01）,管壁b-FGF表达显著增强（P＜0.01）.②Benazepril治疗8周后,尾动脉收缩压、颈总动脉MT/LD及血管中膜细胞层数降低（P＜0.01）,管壁b-FGF表达明显减弱（P＜0.01）.结论 b-FGF参与了高血压血管重塑的病理过程,是促血管重塑的细胞因子;Benazepril抑制血管重塑的通路可能是bFGF介导的信号通路之间存在着交互调节的作用.     

缺氧对大鼠肺组织成纤维细胞生长因子和C—myc癌基因表达…

目的 为探讨成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ－ｂ）和Ｃ－ｍｙｃ基因在缺氧性肺动脉重建中的作用。方法 采用免疫组化和原位分子杂交方法，对不同缺氧时期大鼠肺组织中ＦＧＦ－ｂ的表达及癌基因Ｃ－ｍｙｃ信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）转录水平进行了观察。结果 缺氧１４天时肺动脉平滑肌及外膜间质的ＦＧＦ－ｂ明显增多，而Ｃ－ｍｙｃ ｍＲＮＡ在缺氧７￣１２天组大鼠肺组织中有过量表达。结论 （１）缺氧可激活Ｃ－ｍｙｃ癌基因以及增     

碱性成纤维细胞生长因子在低氧性肺动脉高压大鼠肺内表达…

OBJECTIVE: To evaluate the role of bFGF in the development of hypoxic pulmonary hypertension. METHOD: Rat models with chronic hypoxia induced pulmonary hypertension were established, the pulmonary hemodynamics were measured and the pulmonary arterioles change were studied with morphometric analysis under light microscopes, immunohistochemical staining with monoclonal antibody against human recombinant bFGF was performed in the paraffin section of rat lung. RESULT: (1) The mean pulmonary artery pressure (mPAP), and the ratio of the thickness of pulmonary arteriolar wall to external diameter of pulmonary arterioles (MT%) were 3.96 +/- 0.47 kPa and 33.8% +/- 3.5% in rats exposed to hypoxia for 3 weeks respectively, both were significant higher than those in normal control group, P < 0.01. (2) The positive staining for bFGF in the wall of pulmonary arterioles in hypoxic rats was stronger than that of control group (P < 0.01), there was a statistical relationship between increase of staining for bFGF and MT% in rats exposed to hypoxia. CONCLUSION: (1) Hypoxia can induce formation of pulmonary hypertension and structual remodeling of pulmonary arterioles. (2) bFGF may modulate the structure remodeling of pulmonary arterioles in chronic hypoxic pulmonary hypertension.     

OSAHS患者血清碱性成纤维细胞生长因子水平的变化与肺动脉压的关系

目的探讨bFGF在OSAHS患者肺动脉高压形成中的作用。方法OSAHS组80例,对照组40例进行多导睡眠仪检测;彩色多普勒超声心动图测定肺动脉压力(PAP);检测血清bFGF水平。结果OSAHS组PAP水平高于对照组(P<0.05);OSAHS合并肺动脉高压者血清bFGF水平明显高于对照组(P<0.05);OSAHS不合并肺动脉高压者血清bFGF水平低于OSAHS合并肺动脉高压者(P<0.05),但仍高于对照组(P<0.05);相关分析显示OSAHS组无论是合并PH还是未合并PH,PAP和AHI呈正相关(r=0.439,r=0.589,P均<0.05),血清bFGF水平与PAP之间呈正相关(r=0.730,r=0.804,P均<0.05)。结论OSAHS合并肺动脉高压者血清bFGF水平明显升高,bFGF可能在OSAHS患者肺动脉高压的形成中起一定作用。     

内皮素在低氧性肺动脉高压大鼠肺内表达和水平变化的研究

为了确定在慢性缺氧过程中大鼠肺内内皮素（ＥＴ）－１ｍＲＮＡ是否表达及变化，采取体外转录并用地高辛－ＵＴＰ标记ＥＴ－１和ｃ－ｆｏｓＲＮＡ探针进行组织原位杂交，用放射免疫法测定血浆和肺组织匀浆ＥＴ－１浓度。结果显示，缺氧３周大鼠肺内ＥＴ－１ｍＲＮＡ表达增加，主要阳性反应部位位于血管内皮和支气管上皮细胞。ｃ－ｆｏｓｍＲＮＡ主要位于血管平滑肌和支气管平滑肌细胞。缺氧３周大鼠静脉血浆ＥＴ－１浓度为３．８５±１．５２ｎｇ／Ｌ（与对照组比较，Ｐ＜０．０５），动脉血浆为４．７２±１．６６ｎｇ／Ｌ（Ｐ＜０．０５），肺组织匀浆中为２．０５±０．６８ｎｇ／ｇ（Ｐ＜０．０５）。认为慢性缺氧可引起大鼠肺动脉压力升高，同时伴有肺血管的重建以及右心室的肥厚；随着肺动脉压的改变，其血浆和肺组织匀浆中内皮素水平显著升高。肺内ＥＴ－１的表达和产生主要位于肺血管内皮细胞以及支气管上皮细胞     

碱性成纤维细胞生长因子在急性白血病中的表达

目的探讨碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在急性白血病(AL)中的表达及其临床意义。方法应用酶联免疫法(ELISA)检测AL初治及复发患者化疗前后血清bFGF的水平,并与正常对照组比较。结果47例AL初治患者血清bFGF水平为(60.57±25.62)pg/L,8例复发患者为(72.26±21.44)pg/L,均明显高于正常人对照组的(24.06±5.97)pg/L,差异有统计学意义(P<0.01);11例完全缓解(CR)患者血清bFGF水平(27.33±9.04)pg/L,较CR前明显下降(P<0.01),接近于正常人对照组的水平(P>0.05);急性淋巴细胞白血病(ALL)难治组血清bFGF的水平为(85.20±31.45)pg/L,明显高于非难治组的(60.03±22.97)pg/L,两者差异有统计学意义(P<0.05);但急性髓细胞白血病(AML)难治组血清bFGF水平(63.36±16.62)pg/L与非难治组的(55.02±22.84)pg/L差异无统计学意义(P>0.05)。结论血清bFGF的检测对了解AL的发生、发展及疗效观察和预后判断有一定临床价值。     

碱性成纤维细胞生长因子对自发性诞辰大鼠血管平滑肌细胞肾素—血

以培养的自发性高血压大鼠和下沉血压大鼠主动脉平滑肌细胞为模型，采用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ 印变和逆转录－聚合酶链式反应分别检测ＡＳＭＣ中血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ的ＡＴ１型受体的基因表达，并用紫外法和放射免疫法分别测定养中的血的基因表达，并用紫外法和放射免疫法分别测定培养管紧Ⅰ转换酶活性和ＡｎｇⅡ的含量。     

大鼠缺氧肺动脉高压模型肺组织信号转导与转录激活因子的表达

目的　通过观察大鼠常压缺氧肺动脉高压模型肺组织信号传导与转录活化因子(STATs)的表达水平 ,探讨其在低氧性肺动脉高压 (HPH)形成过程中参与的可能机制。方法　健康成年雄性Wistar大鼠 6 0只 ,随机分为缺氧组和健康对照组 ,缺氧组大鼠复制HPH模型。用逆转录 (RT) 聚合酶链反应 (PCR)和Northernblot检测 2组大鼠肺组织STATsmRNA的表达水平 ,免疫组化检测大鼠肺组织STATs蛋白的含量。结果　RT PCR扩增显示 ,缺氧 1周大鼠肺组织STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT5mRNA表达水平升高 ,缺氧 2周表达水平最高 ,缺氧 3周表达水平降低 ,但明显高于健康对照组 ;且缺氧 2周的表达水平高于其他缺氧时间 (P <0 0 5 ) ;STAT 4未检出。Northernblot显示 ,缺氧 2周大鼠肺组织STAT 1、STAT 3、STAT 5mRNA表达高于其他缺氧时间 (P <0 0 1)。缺氧 3周大鼠肺组织STAT3和STAT 5组化染色可见 ,肺泡壁细胞、支气管壁细胞、小血管壁细胞及巨噬细胞的胞核呈紫蓝色 ;图像定量分析显示 ,缺氧 3周大鼠肺组织STAT 3和STAT 5蛋白表达含量最高 ,缺氧 4周含量降低 ,但仍高于健康对照组 (P <0 0 1)。结论　大鼠常压缺氧肺动脉高压模型肺组织STATsmRNA和蛋白表达增高 ,提示STAT可能参与了HPH的发病机制。     

吸入一氧化氮加静脉注射L-精氨酸对缺氧猪肺动脉高压作用的研究

目的探讨吸入一氧化氮（ＮＯ）加静注Ｌ精氨酸对缺氧性肺动脉高压的作用。方法用猪制成低氧性肺动脉高压模型，人工通气，插入ＳｗａｎＧａｎｚ导管和动脉导管监测血流动力学变化，在吸入低浓度ＮＯ（１０～１５ｐｐｍ）的同时静注５０％Ｌ精氨酸以及静注一氧化氮合酶（ＮＯＳ）抑制剂，观察其对肺动脉高压的影响，测量呼出气中ＮＯ的含量，检测内皮素及肿瘤坏死因子α等在动脉血中的变化。结果在吸入低浓度ＮＯ同时静注Ｌ精氨酸能显著延长ＮＯ的降压作用时间（从５０±３６分钟延长至７９８±１０２分钟），ＴＮＦα的含量降低。对体循环血流动力学无影响。静注ＮＯＳ抑制剂，使肺动脉压进一步上升，部分抵销了Ｌ精氨酸的作用。结论吸入低浓度ＮＯ加静注Ｌ精氨酸，可显著延长ＮＯ降低肺动脉高压的作用。     

大鼠慢性缺氧高二氧化碳肺动脉高压模型可溶性鸟苷酸环化酶的表达

目的　观察大鼠慢性缺氧高二氧化碳 (CO2 )肺动脉高压模型肺动脉可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)的表达及其活性。方法　SD大鼠 2 0只 ,随机分为 2组 ,每组 10只。A组 :慢性缺氧高CO2肺动脉高压模型组 ,大鼠置于常压低氧高CO2 饲养舱 ,舱内氧浓度维持在 ( 10 0± 0 5 ) % ,CO2 浓度为 6 %～ 7% ,每天 8h。B组 :健康对照组 ,大鼠室温下常规饲养。免疫组化观察 2组大鼠肺中小动脉sGCα1、β1亚基蛋白的表达 ,原位杂交观察肺中小动脉sGCα1亚基mRNA的表达。酶动力学分析肺组织sGC酶活性。结果　A组大鼠平均肺动脉压、右心室 / (左心室 +室间隔 )比值、右心室 /体重比值明显高于B组 (P值均 <0 0 1) ,A组肺中小动脉sGCα1、β1亚基蛋白及α1亚基mRNA表达与B组相比逐渐减弱 (P值均 <0 0 1) ,硝普钠激活的sGC酶活性及肺组织基础sGC酶活性A组明显低于B组。结论　慢性缺氧高CO2 肺动脉高压时肺中小动脉sGCmRNA、蛋白表达以及酶活性均受抑制     

缺氧性腺泡内肺动脉构形重组的形态定量研究

目的观察中药黄芪对缺氧性肺动脉高压及肺腺泡内动脉结构改建的抑制作用。方法６０只大白鼠随机分成缺氧组、缺氧＋黄芪组、正常对照组（各组２０只）。缺氧组、缺氧＋黄芪组大鼠在常压缺氧（１０％Ｏ２１０小时／天）下喂养，在实验第１５天、３０天每组分别取１０只进行右心室收缩压、右心室肥大指数测定后处死，再对肺腺泡内动脉进行光镜、电镜观察及形态学定量分析。结果在实验第３０天后，右心室收缩压，在缺氧组高于缺氧＋黄芪组１８倍（Ｐ＜０．０５），右心室肥大指数，在缺氧组高于缺氧＋黄芪组１３倍（Ｐ＜０．０５），腺泡内动脉中层厚度高于缺氧＋黄芪组２３倍（Ｐ＜０．０５）；肺腺泡内动脉外膜单位面积的纤维母细胞数（密度）在缺氧组是１３１±０３（Ｐ＜０．０５），在缺氧＋黄芪组是７６０±０１９（Ｐ＜０．０５）。结论黄芪抑制了肺腺泡内动脉壁细胞增生及扩张肺动脉，黄芪在抑制肺动脉高压结构改建中可能起重要作用     

洛沙坦对蛋白激酶C在慢性缺氧大鼠模型肺动脉胶原表达作用的影响

目的　观察洛沙坦对蛋白激酶C(PKC)在慢性缺氧大鼠模型肺动脉胶原表达作用的影响。方法　将二级SD大鼠分为 3组 :A组 (正常对照组 )大鼠室内常规饲养。B组 (单纯缺氧 4周组 )大鼠置于常压低氧舱中 ,舱内充入氮气 ,使氧浓度维持在 (1 0 0± 0 5) % ,每天 8h ,每周 6d ,连续 4周 ;大鼠每天缺氧前用 2ml蒸馏水灌胃。C组 (洛沙坦干预组 )缺氧条件同B组 ,大鼠每天缺氧前用洛沙坦 (洛沙坦 50mg/kg溶于 2ml蒸馏水 )灌胃。采用透射电镜、放射活性测定法、免疫组化、原位杂交等方法观察 3组大鼠肺细小动脉超微结构、肺组织PKC活性、肺动脉管壁PKC免疫组化及Ⅰ、Ⅲ型胶原和Ⅰ、Ⅲ型前胶原基因表达的变化。结果　 (1 )B组大鼠平均肺动脉压、右心室重量比显著高于A组(P <0 0 1 ) ,C组显著低于B组 (P <0 0 1 )。 (2 )光镜下可见B组大鼠肺血管管壁厚度占血管外经的百分比、管壁面积占管总面积的百分比显著高于A组 (P <0 0 1 ) ,C组显著低于B组 (P <0 0 1 )。电镜下可见B组大鼠肺动脉胶原纤维较A组明显为多 ,C组较B组明显为少。 (3)B组大鼠肺组织细胞PKC总活性、胞膜PKC活性、胞质PKC活性及胞膜PKC活性占PKC总活性的百分比显著高于A组(P <0 0 1 ) ,C组上述指标均显著低于B组 (P <0 0 1 )。 (4)免疫组化显示 ,B     

慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压的血流动力学和肺功能相关性研究

目的：观察 COPD 相关性肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)患者的血流动力学和肺功能的相关性。方法共入选右心导管确诊的 COPD 相关 PH 患者64例。根据平均肺动脉压和心指数分为2组：36例严重 COPD 相关 PH 和28例非严重 COPD 相关 PH。比较2组患者各项肺功能参数的差异,与血流动力学指标进行相关性分析。结果 COPD 相关 PH 患者的 FVC% pred[(55.03±22.2)%]、FEV1%pred 降低[(31.4±13.1)%];残气量%pred[(184.7±63.4)%]以及气道阻力%pred [(450.9±296.8)%]增高;并伴弥散量%pred[(58.5±31.1)%]降低。无论是肺容量通气指标、气道阻力指标还是弥散功能,严重 COPD 相关 PH 和非严重 PH 2组间差异均无统计学意义。严重 COPD 相关PH 低氧血症明显,PaO 2和 SaO 2较非严重 PH 组分别低10.6 mmHg 及6.3%(95% CI ,-16.1~-5.0;-9.1~-3.5;P <0.01)。COPD 相关 PH 的 PaO 2和 SaO 2和肺动脉平均压负相关。结论COPD 相关 PH 患者存在严重阻塞性通气功能障碍以及中度弥散功能障碍,血流动力学受损程度和两者无明显相关性。但严重 COPD 相关 PH 低氧血症更为显著,提示除了通气弥散功能外,肺血管因素有可能参与其中。     

结缔组织病相关肺动脉高压模型的建立

目的 通过成年SD大鼠腹腔一次性注射野百合碱,构建结缔组织病相关肺动脉高压模型方法的可行性.方法 实验组一次性腹腔注入1％野百合碱溶液,剂量为50 mg/kg,对照组腹腔注入同体积2:8无菌乙醇和0.9％氯化钠注射液.2、4周后通过计算机控制多功能生理仪行血流动力学检测,通过肺组织病理学观察异硫氰酸荧光素( FITC).凝集素灌注和抗α.平滑肌肌动蛋白(α-SMA)荧光标记了解肺血管重构情况.2组间比较采用t检验.结果 腹腔注射1％野百合碱溶液4周后,模型动物肺动脉测压[肺动脉收缩压(PASP)(41±6) mm Hg,肺动脉舒张压(PADP)(24.3±3.8) mm Hg,平均肺动脉压(mPAP)(29.8±4.2) mm Hg],与对照组[PASP (23±3) mm Hg;PADP (8.5±2.4) mm Hg;mPAP (17.1±2.5) mm Hg]比较,明显升高(P＜0.05),实验组肺组织病理学检查显示肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄,肺小动脉管壁厚度指数(TI) 0.723±0.034和面积指数(AI) 0.912±0.203明显高于对照组(0.314±0.023和0.414±0.021)(P＜0.05).结论 SD大鼠腹腔注射野百合碱4周后,可形成肺动脉高压模型,该模型与临床结缔组织病相关肺动脉高压的病理生理相接近,且稳定、可靠、经济.