Losartan对高氧致慢性肺疾病新生大鼠肺纤维化的干预作用

目的 研究血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)拮抗剂losartan对高氧致慢性肺疾病(CLD)大鼠模型的影响,从而探讨CLD可能的发病机制.方法 将Wistar新生大鼠生后24 h内随机分为空气组(组Ⅰ)、高氧组(组Ⅱ)、高氧+注射用水组(组Ⅲ)和高氧+losartan组(组Ⅳ).组Ⅱ～组Ⅳ吸入氧浓度为85%～90%,组Ⅲ和组Ⅳ自生后6 d每日分别用注射用水和losartan(5 mg/kg)灌胃至实验结束.各组大鼠分别于生后1、3、7、14和21 d处死.HE、Masson染色观察肺组织病理学、胶原纤维沉积的变化.ELISA和逆转录聚合酶链反应检测肺组织Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)蛋白和mRNA的表达.结果 组Ⅱ新生大鼠肺组织病理学改变为肺泡简单化,肺泡数目减少,终末气腔扩张,次级隔数目减少,肺泡间隔显著增厚.组Ⅳ肺泡间隔变薄,但肺泡腔没有明显缩小,且肺泡次级隔仍较少.在生后14和21 d,与组Ⅰ比较,组Ⅱ蓝色胶原纤维所占比例明显增加.组Ⅳ蓝色胶原纤维所占比例较组Ⅱ减少且排列比较疏松,但仍明显高于组Ⅰ.组Ⅱ～组ⅣCol Ⅰ蛋白和mRNA的含量均随日龄增加逐渐增加(P<0.01).组Ⅳ在14 d时Col Ⅰ蛋白和mRNA的含量较组Ⅱ略有下降(P>0.05),21 d时显著下降(P<0.01),但仍高于组Ⅰ(P<0.05).结论 losartan可以抑制高氧致CLD新生大鼠肺胶原的沉积,但是并不能逆转高氧诱导的新生大鼠肺发育阻滞.losartan不能阻止高氧诱导的CLD的发生.     

卡托普利对高氧致新生大鼠慢性肺疾病的保护作用及机制探讨

目的 观察高氧致CLD新生大鼠肺组织血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及Ⅰ型胶原含量的动态变化及卡托普利的保护机制.方法 足月新生Wistar大鼠240只,随机分为模型组、空气对照组、卡托普利治疗组和盐水对照组,每组各60只.模型组、盐水对照组和卡托普利治疗组将足月新生Wistar大鼠(连同母鼠)生后即置于氧舱内持续吸入高浓度氧(FiO20.9),21 d造成高氧肺损伤模型;空气对照组吸入空气;卡托普利治疗组于生后7 d每天经胃管灌服卡托普利30mg/(kg·d),盐水对照组每天经胃管灌服等量生理盐水.每组分别于实验开始后的第1、3、7、14及21天随机选取6只麻醉后处死.采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肺组织的Ⅰ型胶原的含量,用日产7170全自动生化分析仪测定其ACE活性,用放免法测定其AngⅡ的含量.用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺组织ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原mRNA表达的动态变化并同时观察肺组织的形态学变化.结果 模型组、盐水对照组及卡托普利治疗组的肺组织ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原的含量及mRNA的表达在实验后第1、3和7天与空气对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);模型组、盐水对照组第14天明显升高,第21天达高峰(P＜0.05或P＜0.01);卡托普利治疗组肺组织AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达第14天、第21天与模型组、盐水对照组比较明显降低(P＜0.05或P＜0.01),但仍高于空气对照组(P＜0.05).肺组织形态学改变模型组、盐水对照组第1天同空气对照组,第3～7天肺泡壁毛细血管扩张,肺间隔水肿,肺间隔及肺泡腔内有中性粒细胞浸润,第14天部分肺泡腔变狭长,肺间隔增宽,肺间质细胞增多,出现肺组织纤维化改变.第21天正常肺泡结构消失,残留肺泡直径明显缩小,肺组织出现严重的纤维化.卡托普利治疗组肺组织纤维化病变明显减轻.结论 高氧致CLD新生大鼠肺组织的ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达在高氧后第14天、第21天明显增高,同时肺组织出现纤维化改变.而应用卡托普利干预后ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达明显低于模型组及盐水对照组.肺组织形态学显示肺组织纤维化病变明显减轻,表明卡托普利对高氧肺损伤具有一定的保护作用.     

具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及5-羧酸洛沙坦的合成

设计合成非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂洛沙坦及其活性代谢物5-羧酸洛沙坦的药物标准品——含4个氘原子标记的洛沙坦和5-羧酸洛沙坦。以氘标记对溴甲苯（1）为起始原料,与4′,4-二甲基-2-（2′-甲氧基苯基）噁唑（2）发生格氏反应引入氘原子,再经氧化、取代反应得4个氘原子标记的中间体5,中间体5与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑（6）发生缩合反应得中间体（7）,中间体7经叠氮化钠作用得氘标记洛沙坦（10）;四丁基溴化铵（8）与高锰酸钾反应可制得氧化剂高锰酸四丁基铵（9）,化合物10经氧化剂（9）氧化得到氘标记5-羧酸洛沙坦（11）。目标化合物10和11的总产率分别为15.4%和8.2%,纯度经HPLC测定分别为99.4%和96.4%,通过¹H NMR、MS可测得其同位素丰度分别为98.4%和98.3%。     

caspase-3基因在高氧致早产鼠慢性肺疾病中的表达及其作用

目的:探讨caspase-3在高氧致早产鼠慢性肺疾病(CLD)中的表达及其对肺上皮细胞(AEC)凋亡的影响。方法:将60例早产鼠随机分为模型组和对照组,分别于建立模型后1,3,7,14,21d应用TUNEL和RT-PCR技术,动态检测AEC的凋亡指数(AI)和肺组织caspase-3基因表达。结果:暴露于高氧后3dAEC的AI及肺组织的caspase-3 mRNA水平开始升高(P<0.05),7～21d维持高水平(P<0.01),且肺组织caspase-3 mRNA表达与AEC的AI呈显著相关性(γ=0.69,P<0.01)。结论:高氧诱导的肺组织caspase-3基因过度表达可能是CLD早产鼠肺上皮细胞凋亡的重要机制之一。     

大黄素对高氧诱导新生大鼠肺组织的保护作用

目的 研究大黄素对高氧肺损伤的保护作用及机制.方法 采用高氧暴露法(85％)建立新生SD大鼠支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)模型,测定大鼠体质量和肺组织含水量,对肺组织标本进行组织学分析,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中IL-1β 、IL-8、TNF-α改变,Wes...     

洛沙坦对移植肾的保护作用

目的　探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对同种异体肾移植患者移植肾的保护作用。方法　对肾移植术后时间达 1年、移植肾功能正常、尿TGF - β1相对浓度≥ 2 5 0 .0pg/(mg·Cr)的 2 3例患者 (A组 )连续使用洛沙坦 (5 0mg/d) 1年以上 ,与同期内、相同条件、未服用洛沙坦的 2 6例患者 (B组 )作对比 ,3年后比较两组患者血和尿TGF - β1相对浓度、肌酐清除率 (Ccr)减少量和肾功不全的病例数有无差异 ;观察服用洛沙坦的不良反应。结果　在 3年随访期内 ,A组Ccr减少量为 (4 .9± 4 . 7)ml/min ,有 2例 (8 7% )患者肾功能不全 ,B组分别为 (13. 6± 9 .3)ml/min和 10例 (38. 5 % ) ,(P <0 . 0 1和P <0 . 0 5 ) ;3年后A ,B两组尿TGF - β1浓度分别为 (314. 7± 4 .4 2 )和 (5 0 6 .3±5 2 . 4 )pg/(mg·Cr) ,A组明显低于B组 (P <0 . 0 1) ;两组血TGF - β1浓度无明显差异 (P >0. 0 5 ) ;A组服用洛沙坦后无不良反应发生 ;A ,B两组中肾功能不全者 ,穿剌活检证实均为慢性移植物肾病。结论　洛沙坦对同种异体肾移植患者移植肾具有保护作用 ,其作用机制可能与降低移植肾内TGF - β1的分泌有关。     

姜黄素对高氧致新生鼠支气管肺发育不良的保护作用

目的 研究姜黄素对高氧暴露致新生鼠支气管肺发育不良的影响,探讨其作用机制.方法 给予出生6 h内的SD大鼠持续60%氧暴露14d建立肺损伤模型.通氧的同时予姜黄索100 ms/(kg·d)灌胃.观察肺组织病理学改变,进行辐射状肺泡计数(RAC),末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口标记技术(TUNEL)检测肺组织细胞凋亡.免疫组化和Western blot法检测肺组织活化半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表达.结果 与空气对照组相比,随着氧暴露时间的延长,高氧组的大鼠出现肺发育停滞的典型病理表现:肺泡增大、结构简化,肺泡隔增厚.RAC明显减少,肺组织细胞凋亡明显增加,免疫组化和Western blot法均显示肺组织活化Caspase-3表达明显升高.姜黄素能改善损伤的肺病理结构,并在干预14d后使RAC显著增多,肺组织凋亡细胞显著减少,干预4d后肺组织活化Caspase-3显著降低.结论 姜黄素可减轻高氧暴露所致的BPD,可能是通过抗凋亡机制实现其保护作用.     

坎地沙坦对糖尿病大鼠肾小管上皮细胞表型转化的影响

目的:探讨坎地沙坦对糖尿病大鼠肾小管上皮细胞α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和波形蛋白(Vi mentin)表达的影响。方法:雄性SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ,60 mg/kg)诱导糖尿病模型后,随机分为糖尿病组和坎地沙坦组。正常对照组仅注射等剂量溶媒。16周后观察各组血糖(BS)、肾重/体重(KW/BW)、24h尿白蛋白排泄率(AER)、肌酐清除率(Ccr)。PAS染色观察肾脏病理形态学变化;免疫组化观察肾组织α-SMA和Vi mentin表达的变化。结果:与对照组相比,糖尿病组大鼠BS、KW/BW、AER、Ccr及间质纤维化损伤均显著上升(P<0.01),坎地沙坦组上述指标除血糖外均明显改善,与对照组相比,α-SMA和Vi mentin在肾小管上皮表达均明显上调(P<0.01),结果表明,坎地沙坦治疗阻止了二者在糖尿病大鼠肾脏的高表达。结论:坎地沙坦能显著下调糖尿病大鼠肾小管α-SMA和Vi mentin表达,阻抑肾小管上皮细胞转分化。     

阿奇霉素对高氧暴露新生大鼠肺损伤保护作用的研究

目的：探讨阿奇霉素（azithromycin,AZM）对治疗新生大鼠支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）的有效性。方法：将新生大鼠随机分成空气-生理盐水（RA-Saline）组、空气-阿奇霉素（RA-AZM）组、氧气-生理盐水（O₂-Saline）组、氧气-阿奇霉素（O₂-AZM）组,O₂-Saline组和O₂-AZM组大鼠组在出生12 h内暴露于浓度为95%~100%的高氧中以建立BPD新生大鼠模型,RA-AZM组、O₂-AZM组在生后第1~10天每天腹腔注射AZM（40 mg/kg）,RA-Saline组和O₂-Saline组给予等剂量的生理盐水,观察大鼠的生存率;qPCR检测炎症因子和趋化因子的表达;测量肺泡平均线性截距（mean linear intercept,MLI）及次级肺泡隔的生成、肺血管密度来评估AZM对BPD新生大鼠肺发育的影响,并通过免疫组化检测肺组织中性粒细胞及巨噬细胞来评估AZM对炎症细胞的影响。结果：与O₂-Saline组比较,O₂-AZM组大鼠10 d存活率差异无统计学意义（P > 0.05）;qPCR结果显示,与O₂-Saline组比较,O₂-AZM组大鼠白介素-6（interleukin-6,IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1）表达显著下降（P < 0.05）,中性粒细胞趋化因子-1 （cytokine induced neutrophil chemoattractant-1,CINC-1）表达差异无统计学意义（P > 0.05）;ELISA 结果表明,与 O₂-Saline 组比较,O₂-AZM组大鼠IL-6水平显著下降（P < 0.05）;免疫组化结果显示,O₂-AZM组大鼠肺组织巨噬细胞及中性粒细胞聚集显著减少,肺血管密度及次级肺泡隔计数增加,差异均有统计学意义;HE病理分析结果显示,与O₂-Saline组比较,O₂-AZM组大鼠 MLI显著缩短,差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：AZM可降低高氧暴露新生大鼠肺组织炎症因子和趋化因子的释放,抑制炎症细胞的趋化或募集,改善高氧暴露新生大鼠BPD样肺损伤。     

慢性高氧肺损伤新生鼠肺微血管超微结构的动态变化

目的观察高氧对新生鼠肺微血管发育的影响。方法以新生鼠慢性高氧肺损伤28例和对照24例为研究对象,在实验3、7和14d观察肺组织病理、微血管超微结构变化,放射性肺泡计数(RAC)。结果高氧组3d微血管发生炎症反应,血管基底膜增厚、断裂;7d炎症反应明显,血管腔被炎细胞和坏死的内皮细胞堵塞,血管减少;14d毛细血管稀少,间质有胶原纤维沉积,气血屏障增厚。高氧组RAC值7天降低(6.87±1.11)vs(7.53±0.86),P<0.05,14d差异更显著(P<0.001)。结论炎症是高氧肺微血管损伤的一个始动环节,由此导致的毛细血管闭塞可能是微血管减少的一个重要原因。提示控制炎症反应可能是治疗和预防高氧肺损伤的有效手段。     

Relationship between Notch Receptors and Hyperoxia-induced Lung Injury in Newborn Rats

Alveolar epithelia are the target cells of thehyperoxia lung injury. The repair of lung injuryentirely depends on the proliferation/differentia tion of Type Ⅱ alveolar epithelial cells (AECⅡ),which are stem cells of lung tissues and are in volved in the alveolization so as to form the alveo lar blood barrier. Currently, the regulating mecha nisms of the proliferation/differentiation of AECⅡhave become a hotpot. The Notch signaling, as anevolutionary cell i…     

FN及HA在高氧致新生鼠肺损伤中动态变化及其意义

目的:探讨纤维连接蛋白(FN)及透明质酸(HA)在高氧诱导新生鼠肺损伤发生中动态变化及意义。方法:将160只新生鼠随机分为实验组和对照组,每组80只,采用高浓度氧诱导的肺损伤模型,于实验后1,3,7,14,21d,观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性粒细胞及肺组织含水量的变化,并应用酶联免疫吸附法测定肺组织FN及HA的含量。结果:与对照组比较,在实验组肺组织含水量1d增加(P<0.05),3d达高峰(P<0.01),7d仍高于正常(P<0.05);BALF中嗜中性粒细胞的水平7,14,21d均明显升高(P<0.01);而FN含量3d开始升高(P<0.05),7d达高峰(P<0.01),14d仍高于正常(P<0.05);HA含量1d开始升高(P<0.05),3d达高峰(P<0.01),7d仍高于正常(P<0.05)。结论:暴露高氧环境中新生鼠的肺组织FN及HA水平增加可能与早期肺泡炎性反应和肺间质水肿密切相关。     

E2F1蛋白在高氧致慢性肺疾病早产鼠肺组织的动态表达及意义

目的:通过检测E2F1 蛋白在高氧致慢性肺疾病早产鼠肺组织中的动态表达, 初步探讨E2F1 蛋白与慢性肺疾病肺间质纤维化发生发展的关系。方法:剖宫术取出孕21 d Wistar 大鼠作为早产鼠, 生后12 h 随机分为高氧组和对照组, 高氧组持续暴露于90% 氧气中, 空气组置于同一室内常压空气中。分别于暴露3, 7, 14 d 时, 每组取动物10 只, 留取其肺组织标本。应用HE 染色观察不同时间点其肺组织病理改变, 在光镜下进行肺组织纤维化评分, 并采用免疫组织化学法及Western 印迹检测不同时间点肺组织E2F1 蛋白的表达。结果:早产鼠高氧暴露3 d 后未出现纤维化改变, 7 d 后出现少许纤维化改变, 14 d 后纤维化改变明显;E2F1 在高氧暴露3 d 在肺组织中E1F1 蛋白表达虽较同时间点空气组有所升高, 但差异无统计学意义(P>0.05), 高氧暴露7 d 及14 d E2F1 蛋白表达明显高于同时间点空气组(P<0.05, P<0.01)。结论:高氧导致早产鼠肺组织E2F1 表达持续性增高, 其异常表达可能是导致肺成纤维细胞过度增殖, 最终发生肺间质纤维化的重要原因。     

高氧致慢性肺疾病新生鼠肺组织水通道蛋白1、5的表达及其调控作用的研究

目的水通道蛋白(AQP)是新近发现的一组与水通透性有关的细胞膜转运蛋白,该文旨在探讨高氧损伤状态下,肺组织内AQP1、AQP5的动态变化规律及其调控作用。方法新生鼠160只,依据吸氧浓度(FiO2)分为实验组1(FiO2800 mL/L)、实验组2(FiO2600 mL/L)、实验组3 FiO2400 mL/L)和空气对照组(FiO2210 mL/L)。每组分别于实验后1、3、5、7和14 d行AQP1、AQP5、细胞外信号调节激酶(ER K)的免疫组织化学检测,同时行AQP1、AQP5 Western blotting印迹检测。结果随吸氧浓度及暴露时间的增加,实验组AQP1第3天表达开始降低,第5天和第7天明显降低(P<0.05),第14天有所恢复。实验组AQP5表达低于对照组,第1天和第3天呈稍高表达,以后随日龄增加逐渐降低(P<0.05)。总趋势上AQP1、AQP5的表达在实验组3、实验组2、实验组1依次降低;肺组织ERK1/2表达对照组维持在较低的水平,实验组ERK1/2表达于第7天和第14天均明显高于对照组。ER K1/2变化与AQP1表达呈正相关(r=0.625,P<0.001;r=0.572,P<0.001;r=0.798,P<0.001;r=0.645,P<0.001)。结论 AQP1、AQP5在高氧肺损伤时表达降低,高氧肺损伤中AQP合成、分泌信号可能是ERK途径转导的。     

盐酸氨溴索对成年大鼠高氧肺损伤的影响

目的研究盐酸氨溴索对成年大鼠高氧肺损伤的影响。方法成年雄性SD大鼠48只,随机分为6组每组8只。对照组（0h组）吸入空气,其余5组氧舱内吸入100%浓度O2,根据吸氧时间不同分为24h组、48h组、72h组、96h组、盐酸氨溴索（ABX）组（吸氧96h）;ABX组予ABX 30mg/kg腹腔内注射1次/d。到达实验终点后颈动脉采血行动脉血气分析,测定血清及支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症因子水平,肺组织酶活性和Bax、Bcl-2蛋白表达。结果随高氧暴露时间延长,大鼠氧合指数呈逐渐下降趋势,96h达到最低值。血清及BALF中TNF-α、IL-1β水平逐渐增高,48h达到高峰,此后开始下降,IL-6在72h达高峰。肺组织Bax蛋白表达逐渐增多,Bcl-2表达逐渐下降。ABX干预组同96h组相比氧合指数增加（P〈0.01）,血清及BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6水平下降（P〈0.01）,肺组织中Bax蛋白表达显著下降（P〈0.01）,Bcl-2蛋白表达显著增高（P〈0.01）。结论盐酸氨溴索通过抗炎、抗氧化及抗凋亡作用能够减轻成年大鼠高氧肺损伤。     

雌激素对新生大鼠高氧肺损伤的影响

[目的]探讨雌激素对高氧所诱发新生大鼠肺损伤的影响.[方法]选用生后2d、体重为5～10g的新生Wistar大鼠,雌雄不拘,随机分为空气对照组、高氧模型组及雌激素治疗组.将空气对照组新生大鼠暴露在室内空气中,其他各组新生大鼠暴露在90%(体积分数)氧中共14d,雌激素治疗组新生大鼠每日分别腹腔内注射给予雌激素2mg/kg,空气对照组和高氧模型组腹腔内注射给予生理盐水.实验开始第3,7,14天时间点记录各组新生大鼠自然死亡数目,计算死亡率;每组处死10只,取肺组织,在光学显微镜下观察肺组织的病理变化,采用免疫组织化学染色方法观察肺组织中γ干扰素(IFN-γ)的表达.[结果]随着高氧暴露时间的延长,高氧模型组及雌激素治疗组死亡率均呈增高趋势,高氧模型组暴露7 d后开始死亡率迅速升高,而雌激素治疗组死亡率明显降低,相比较差异具有统计学意义(P<0.05).空气对照组IFN-γ无阳性表达,而高氧模型组中的阳性表达在第7天时达到高峰,第14天时明显下降,但仍高于空气对照组;雌激素治疗组中的IFN-γ表达强度在各时间段均明显低于高氧模型组(P<0.01).[结论]雌激素对新生大鼠高氧肺损伤有保护作用.     

高氧致CLD早产鼠肺上皮细胞凋亡及相关基因表达的动态研究

目的:探讨高氧致早产鼠慢性肺疾病(CLD)发生中肺泡上皮细胞(AEC)凋亡的动态变化规律及Bax和Bcl-2基因的调控作用.方法:将60例早产鼠随机分为实验组和对照组,制备高氧致早产鼠CLD模型,应用TUNEL及免疫组织化学技术,观察生后1,3,7,14,21 d AEC的凋亡指数(AI)和肺组织Bax及Bcl-2基因蛋白的表达强度.结果:实验组3 d AEC的AI明显升高(P＜0.01),7～21 d持续于高水平(P＜0.001);Bax基因蛋白表达3 d开始增加(P＜0.05),7～21 d明显增加(P＜0.01),Bcl-2基因表达7 d开始降低(P＜0.05),14～21 d明显降低(P＜0.01);实验组AI与Bax表达呈正相关(r=0.571,P＜0.05)、与Bcl-2表达呈负相关(r=-0.543,P＜0.05).结论:暴露高氧环境中早产鼠,由肺组织Bax及Bcl-2基因表达异常而介导的AEC程序性死亡机制参与了CLD的发生过程.     

高氧致慢性肺疾病新生大鼠肺组织中Ⅲ型和Ⅳ型胶原动态变化的研究

目的:探讨Ⅲ型和Ⅳ型胶原在高氧致慢性肺疾病发生、发展过程中的变化及意义。方法:足月新生大鼠生后分别于90%￣95%氧和空气中持续暴露,于1,3,7,14,21 d取肺组织进行HE、Masson和Gomori银染色,图像定量分析,计算胶原及网状纤维阳性面积百分比;采用ELISA法动态检测肺组织中Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白含量。结果:病理观察高氧组早期出现炎性反应,7 d出现肺泡发育阻滞,最终纤维化;7 d后高氧组的胶原纤维和网状纤维在肺间隔和间质中沉积,阳性面积百分比随着时间延长差异更加显著(P<0.01)。高氧组和空气组Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白含量在14 d分别为(52.52±5.73)和(29.71±2.62)ng/m(g P<0.01),(24.78±5.42)和(14.90±2.44)ng/m(g P<0.05);21 d分别为(81.90±6.33)和(53.31±1.34)ng/m(g P<0.01),(40.27±1.94)和(26.13±1.94)ng/mg(P<0.01)。结论:持续吸入高浓度氧,肺组织最终可出现伴有Ⅲ型和Ⅳ型胶原含量增加的纤维沉积。