XK的镇痛作用及急性毒性的时间药理学研究

目的研究XK对小鼠的急性毒性、药效学及药动学的昼夜节律性。方法小鼠分别在0400、0800、1200、1600、2000和2400灌胃XK后,观察其急性死亡率,用热板法、扭体法了解XK镇痛作用的时间变化,同时用高效液相色谱法测定不同时间点的血药浓度。结果XK对小鼠的急性毒性呈明显的昼夜节律,毒性作用的峰值在明中期;镇痛作用存在昼夜节律性差异,但作用峰值在明中后期,这恰是血药浓度的达峰时间。结论XK有良好的镇痛作用,其急性毒性和镇痛作用均呈现昼夜节律性,急性毒性与血药浓度的昼夜节律性有关。     

庆大霉素在小鼠的时辰毒性及时辰药代动力学

本文研究了庆大霉素对小鼠的毒性及其药代动力学的昼夜节律性变化。雄性ICR小鼠自实验前两周置于标准的明期和暗期下饲养,自由进食进水。毒性实验剂量为庆大霉素290mg/kg,Sc:药代动力学实验剂量为45 mg/kg,Sc。结果表明,庆大霉素毒性及药代动力学因用药时间不同呈明显的昼夜节律性变化。明期中点用药毒性最大,血药浓度最高,AUC值最大:暗期用药毒性小,血药浓度低,AUC值小。提示了庆大霉素毒性的昼夜节律变化与其药代动力学的的昼夜节律变化有密切关系。     

曲马多对小鼠镇痛作用的药物代谢动力学研究

目的　探讨曲马多在小鼠体内的药物代谢动力学。方法　采用药效—药代统一模型 ,以小鼠腹腔注射醋酸后扭体反应次数为镇痛效应指标 ,测定时—效、量—效关系 ,进一步求时间—体存生物相当药量曲线及相应药代动力学参数。结果　曲马多在小鼠的镇痛作用呈显著的时—效、量—效关系 ,其镇痛作用效量半衰期(T1 /2 ,ED)为 4 68min ,消除速率常数K为 0 1 4 8。结论　曲马多母核药物与多种代谢产物均有镇痛作用 ,此法比单纯测定曲马多的血药浓度更能科学地反映药物在作用部位的药效变化规律     

复方曲马多注射剂的镇痛作用和急性毒性研究

目的 :评价复方曲马多注射剂的镇痛作用和急性毒性。方法 :镇痛作用采用小鼠辐射热甩尾法和小鼠醋酸扭体法 ,急性毒性采用一次给药观察 7d的试验方法。结果 :小鼠辐射热甩尾法的半数有效量 (ED50 )为 8.19mg·kg-1,小鼠醋酸扭体法ED50 值为 4 .0 8mg·kg-1,都表现出明显的镇痛作用和量效关系。半数致死量 (LD50 )值小鼠为 (188.0 3± 9.4 2 )mg·kg-1。结论 :复方曲马多注射剂具有较好的镇痛作用和量效关系 ,曲马多和奈福泮在复方中表现出较好的镇痛协同作用 ,但毒性并没有加强。     

麝香祛痛气雾剂的抗炎镇痛作用与毒理学考察

目的:研究麝香祛痛气雾剂局部给药的抗炎镇痛作用及毒性反应。方法:用二甲苯致小鼠耳肿胀和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀,考察麝香祛痛气雾剂的抗炎作用;用小鼠醋酸扭体法和热板法,观察麝香祛痛气雾剂的镇痛作用。观察家兔一次性局部给药的急性毒性和皮肤刺激性,观察豚鼠给药的皮肤致敏性。结果:麝香祛痛气雾剂局部皮肤给药,可明显减轻小鼠耳肿胀度,降低角叉菜胶致大鼠足跖肿胀;对小鼠醋酸扭体和热板反应均呈剂量相关性镇痛作用;对家兔和豚鼠无明显急性毒性反应、刺激性和致敏作用。结论:麝香祛痛气雾剂局部给药,具有明显的抗炎镇痛作用,无明显毒性、刺激性和致敏性。     

布洛芬对大鼠体温降低作用的昼夜节律研究

目的:研究布洛芬不同时辰给药对大鼠体温降低作用及血药浓度的昼夜节律变化规律。方法:采用随机区组实验设计,60只大鼠分别在不同时间(2:00、6:00、10:00、14:00、18:00、22:00)单次灌胃给予布洛芬颗粒50mg.kg-1,另取10只为空白对照,观察大鼠体温和血药浓度的昼夜节律变化规律,以时间图和余弦法进行分析。结果:大鼠正常体温及用药后体温均呈现明显的昼夜节律变化,峰值相位及振幅无显著改变,仅均值下降;最佳拟合曲线分别为Yti=38.7+0.52Cos(15°×ti—86.80°)和Yti=37.8+0.55Cos(15°×ti—117°)。大鼠在不同时辰给药血药浓度亦呈现明显的昼夜节律变化,明期血药浓度高于暗期,最佳拟合曲线Yti=41.95+5.30Cos(15°×ti—272.83°)。结论:大鼠在不同时辰给予布洛芬,体温和血药浓度均存在昼夜节律的差异。     

氟伏沙明在小鼠体内抗抑郁作用的时辰药理学及其机制研究

目的:研究氟伏沙明在小鼠体内抗抑郁作用的时辰药理学及其可能机制。方法:以生理盐水为对照组,考察相邻2天的9:00、13:00、17:00、21:00、1:00、5:00共6个时间点注射氟伏沙明(30mg.kg-1)对小鼠在水中5min内的不动累积时间的影响,和同日内明、暗期(9:00、21:00)注射氟伏沙明对小鼠在暗箱中10min自发性活动(运动距离、运动时间、静止时间)的影响;另外还检测正常小鼠同日内明、暗期(9:00、21:00)脑组织中5羟色胺(5-HT)转运体(SERT)mRNA表达、5-HT再摄取浓度、sigma-1受体的变化。结果:与对照组比较,氟伏沙明能显著缩短小鼠的不动累积时间(P<0.01),其中21:00组不动累积时间最低,但不影响小鼠自发性活动;与明期(9:00)组比较,正常小鼠暗期(21:00)组脑组织中SERTmRNA表达和5-HT再摄取浓度及sigma-1受体的表达均明显升高(P<0.05)。结论:氟伏沙明在小鼠体内的抑郁作用具有昼夜节律性,该作用可能与中脑SERTmRNA的表达、sigma-1受体表达的昼夜节律变化相关。     

人参皂甙对中枢儿茶酚胺昼夜节律影响的余弦法分析

用荧光分光计法测定小鼠脑内去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)含量的正常昼夜节律变化以及人参总皂甙和利血平等药物对中枢儿茶酚胺昼夜节律的影响。小鼠脑内NE和DA呈现明显的生理节律,峰值期均在暗期出现,而光期含量均较低。人参皂甙(GS)对中枢儿茶酚胺的作用强弱或有无依给药昼夜时辰而异。在暗期ip GS使NE明显降低,而在光期投药则否。对于DA,只有12:00时投药有升高作用,而在其余时间投药则无明显影响。为验证上述结果,ip利血平耗竭脑内单胺类递质,则NE和DA的水平在昼夜不同时辰均展示明显降低,但仍然呈现出有意义的昼夜节律变化。此外,乙醇对中枢儿茶酚胺亦有降低作用。     

阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性的定量分析

目的 :应用配方均匀设计法 ,定量分析阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性 ,并探讨该法在多药物联用分析中的应用。方法 :设置 7个水平联用比例和剂量 ,用小鼠甩尾法作镇痛试验 ,综合数理分析结果和专业知识 ,由验证性试验确定理论预期结果 ,并参考配伍对小鼠行为的影响 ,确定最优配方 ;用参数法定量分析 3药联用的急性毒性作用。结果 :阿司匹林 4 1mg/kg ,布他比妥 6.4mg/kg和咖啡因 5mg/kg联用对小鼠的镇痛有协同作用 ,对小鼠的行为影响较小 ;其联用的合适比例为 8.1∶1 .2 5∶1 ;联用时其急性毒性的相互作用表现为相加 (无协同作用 )。结论 :阿司匹林、布他比妥和咖啡因 3药联用效果增强 ,但急性毒性未增 ;配方均匀设计法可用于多药物联用的定量分析 ,但有一定的局限 ,其结果需经实验确证     

阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性的定量分析

目的:应用配方均匀设计法,定量分析阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性,并探讨该法在多药物联用分析中的应用。方法:设置7个水平联用比例和剂量,用小鼠甩尾法作镇痛试验,综合数理分析结果和专业知识,由验证性试验确定理论预期结果,并参考配伍对小鼠行为的影响,确定最优配方;用参数法定量分析3药联用的急性毒性作用。结果:阿司匹林4 1mg/kg ,布他比妥6.4mg/kg和咖啡因5mg/kg联用对小鼠的镇痛有协同作用,对小鼠的行为影响较小;其联用的合适比例为8.1∶1 .2 5∶1 ;联用时其急性毒性的相互作用表现为相加(无协同作用)。结论:阿司匹林、布他比妥和咖啡因3药联用效果增强,但急性毒性未增;配方均匀设计法可用于多药物联用的定量分析,但有一定的局限,其结果需经实验确证     

小诺霉素在小鼠的时辰毒性及时辰药代动力学

小鼠自实验前２Ｗｋ置于标准的明期和暗期下饲养，自由进食饮水。急性毒性昼夜节律实验剂量为小诺霉素７５０ｍｇ．ｋｇ－１，ｉｐ，于１ｄ中６个不同时间给药；选择９：００和２１：００做昼夜ＬＤ５０实验和昼夜药动学实验（剂量为１００ｍｇ．ｋｇ－１，ｉＰ）。结果：小诺霉素的急性毒性呈昼夜节律性变化，明期毒性大于暗期，９：００死亡率（０．７）最高，１７：００死亡率（０．２５）最低。９：００组和２１：００组ＬＤ５０±Ｌ９５分别为５６２．２±４８．４ｍｇ·ｋｇ－１和６７８．１±５３．８ｍｇ·ｋｇ－１。与２１：００组比较，９：００组在用药后０．５和１ｈ血药浓度较高，ＡＵＣ较大，提示小诺霉素毒性的昼夜节律性变化与其药动学昼夜节律变化有关。     

Chronopharmacological study of sodium valproate in mice: dose-concentration-response relationship

Effects of the time-of-day of drug administration on the pharmacokinetics electroshock seizure (ES) threshold and acute toxicity were investigated in mice with sodium valproate (VPA). ICR male mice, housed under a light-dark (12:12) cycle, were orally administered 600 mg/kg VPA for anticonvulsant effect studies and administered 1500 mg/kg VPA for acute toxicity studies. A significant circadian rhythm was demonstrated for the ES threshold at 30 min after VPA administration, with the highest value in the light phase and the lowest in the dark phase, although no rhythm was shown in the nondrugged state. A significant circadian rhythm was also shown for plasma and brain VPA concentrations. This finding nicely corresponded to the circadian rhythm in the ES threshold. The positive relationship between the brain VPA concentration and the ES threshold was not different between the light phase and the dark phase. There was also a significant circadian rhythm in the acute toxicity induced by VPA, with the highest mortality in the light phase and the lowest in the dark phase. The results suggest the importance of time in the circadian stage at which VPA is administered in the experimental studies in mice and the significance of circadian rhythm in VPA kinetics in relation to the rhythm of ES threshold.     

苯巴比妥对小鼠的敏感性及药物代谢动力学的昼夜差异

苯巴比妥对ICR小白鼠的急性毒性及药效均呈明显的昼夜节律性差异,夜间用药的毒性高于白昼用药,死亡峰值时在21:29,反之,白昼用药催眠作用起效快,维持时间久,血药浓度高,半衰期短,在较低的血药浓度下仍能维持有效的催眠作用,结果表明苯巴比妥的毒性及药效的昼夜节律性差异并非完全取决于其药物动力学的昼夜差异,而可能是主要依赖于动物的敏感性的昼夜差异。     

渗透压微泵恒速给药丙戊酸在小鼠体内的时间药物动力学

以渗透压微泵植入小鼠皮下恒速给予丙戊酸钠，在达到理论稳态浓度时间后，血浆药浓呈昼夜变化，白昼高于夜间，峰值位于明期末。药动学研究揭示丙戊酸血药浓度的昼夜差异可能与其清除率及分布容积的昼夜变化有关。     

Chronopharmacokinetics of amitriptyline in rats

The circadian changes in absorption, tissue distribution and elimination of amitriptyline after single intravenous (i.v.) and intragastric (i.g.) administration, as well as the differences in pharmacokinetic profile after multiple i.g. administration (at 10:00 and 22:00 h) during a 12 h dosing interval, were investigated. The circadian changes of pharmacokinetic parameters of amitriptyline such as AUC (serum and tissues), clearance (i.v. and i.g.), volume of distribution, biological half-life and bioavailability were estimated. Acrophases for clearance appeared between 19:00 and 21:00 h; the bioavailability was highest during the dark phase at around 04:00 h. Higher values of AUC in serum were observed at the beginning of the light phase. A circadian rhythm of tissue distribution (AUC, K(D)) of amitriptyline with acrophase in the dark phase was observed for brain (12 h period), lung and liver (24 h), but not for heart or kidney. After single (i.v. and i.g.) amitriptyline administration, concentrations of its major metabolite, nortriptyline, were negligible; however, after ten doses, nortriptyline serum and tissue levels were similar to the concentrations of the parent drug with higher values during the day (light phase).     

顺铂药效和毒性作用的依时特征

目的:探索顺铂药效和毒性依时特征.方法:通过监测S180实体瘤小鼠的瘤重、外周血尿素氮和LD50评价昼夜不同时间顺铂给药的反应.结果:顺铂凌晨2:00给药作用强、毒性大,晚上18:00给药毒性小,作用弱.结论:顺铂的药效和毒性反应同步运行,对于小鼠晚上给药不良反应小,提示顺铂临床用药应避开毒性反应最大的时间.     

Circadian variation in susceptibility to the ambulation-increasing effect of scopolamine in mice

Circadian variation in susceptibility to the ambulation-increasing effect of scopolamine in mice was investigated. The mice housed under a 12-hr light-dark situation (light period: 6:00-18:00 and dark period: 18:00-6:00) for 5 weeks were administered scopolamine HBr at 0.5 or 2 mg/kg s.c. at one of six times of the day (3:00, 7:00, 11:00, 15:00, 19:00 and 23:00), and the ambulatory activity was measured for 2 hr. Scopolamine induced a dose-dependent increase in the ambulatory activity. In addition, there was a clear circadian variation in the susceptibility to the ambulation-increasing effect of scopolamine. The highest and the lowest overall activity counts during the 2 hr observation period were found when the drug was administered at 3:00 and 15:00, respectively. The present results suggest that the susceptibility to scopolamine in mice is dependent on the time-of-day at which the drug is administered. The reasons which may induce this circadian variation in susceptibility to scopolamine are discussed.     

四种药物毒性的昼夜节律变化

本文依据时间药理学的原理和方法,对抗肿瘤药苦参总碱、皮质激素类药氢化可的松、强心药洋地黄毒甙和镇静催眠药戊巴比妥钠对小白鼠的急性毒性进行测定。结果表明,四种药物 LD_(50)值具有明显的昼夜节律变化,均依照一天中的时辰呈现一定的数学函数曲线。每种药物毒性最强和最低出现的时刻不尽相同,但将其 LD_(50)值进行比较皆有显著性差异。文末对药物毒性昼夜节律变化的原因作了分析,强调时间毒性(chronotoxicity)在药学研究和临床用药中的意义和作用。